Introduction :

L’hyperparathyroïdie (HP) primitive (HPP) est la conséquence d’une production excessive, inappropriée, d’hormone parathyroïdienne ayant pour conséquence une hypercalcémie.

Épidémiologie :

Le profil clinique a changé depuis 30 ans.

Avant l’introduction du dosage en routine de la calcémie, l’HPP était diagnostiquée à un stade tardif devant des lithiases rénales, des atteintes osseuses majeures.

Depuis le développement de la mesure automatisée de la calcémie, l’HPP est dépistée à un stade asymptomatique.

L’incidence annuelle est de 27,7 cas/100 000 personnes.

Elle est plus fréquente après 60 ans, 154 cas/an /100 000, alors qu’entre 40 et 59 ans, on décrit 67,7 cas/an/100 000 et seulement 6,4 cas/an/100 000 avant 40 ans.

D’autres travaux permettent de montrer, outre l’augmentation de l’incidence après 1974, 112 cas/an/100 000, par rapport à seulement 15 cas/an/100 000 de 1965 à 1974, l’existence d’une diminution progressive de l’incidence annuelle passant à 4 cas/an/100 000 en 1992, d’explication non claire (diminution du dosage systématique de la calcémie ?).

Les femmes sont touchées deux à trois fois plus souvent que les hommes.

La femme ménopausée paraît particulièrement touchée puisque la prévalence serait de 21 cas/1 000 femmes entre 55 et 75 ans, alors que la prévalence globale est de 1 cas/1 000 sujets normaux.

Anatomopathologie et étiologie :

A - ANATOMOPATHOLOGIE :

Dans environ 80 % des cas, l’HPP est en rapport avec un adénome parathyroïdien isolé et, dans 15 à 25 % des cas, avec une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes. Les adénomes multiples et les cancers sont rares (moins de 1 %).

L’adénome est une prolifération des cellules principales entourées d’une capsule permettant de bien individualiser le tissu adénomateux et la glande parathyroïdienne normale.

La localisation des adénomes est connue. Ils sont rarement (environ 6 %) en position ectopique : rétrotrachéale, rétrooesophagienne, intrathyroïdienne ou médiastinale.

Les hyperplasies sont de deux types : à cellules claires touchant les quatre glandes de façon homogène et à cellules principales touchant les quatre glandes de façon inhomogène, expliquant le terme de « forme pseudoadénomateuse ».

Le carcinome parathyroïdien est de diagnostic difficile, associant des anomalies cellulaires et un envahissement local.

B - ÉTIOLOGIE DES HYPERPARATHYROÏDIES PRIMITIVES FAMILIALES :

Les néoplasies endocriniennes multiples (MEN) sont de deux types : MEN1 et MEN2.

Les MEN1 sont des maladies héréditaires autosomiques dominantes, avec développement de tumeurs parathyroïdiennes (90 à 97 % des patients), du pancréas endocrine (30 à 80 %) et de la glande antéhypophysaire (15 à 50 %).

Le gène des MEN1 a été identifié sur le chromosome 11 et récemment cloné.

Il n’a pas d’homologie avec des protéines connues et sa fonction reste inconnue.

Des mutations sont détectées dans 55 à 90 % des cas, selon les séries de familles de MEN1.

Aucune mutation ne semble être retrouvée dans les sous-groupes particuliers que sont les HP isolées familiales.

Les MEN2, maladies héréditaires autosomiques dominantes, comprennent deux sous-groupes :

– MEN2 A, qui a une prédisposition au carcinome médullaire de la thyroïde, au phéochromocytome et aux adénomes et/ou hyperplasie de la parathyroïde ;

– MEN2 B, qui associe aux carcinomes médullaires de la thyroïde, des phéochromocytomes et des anomalies du développement (en particulier des tissus neuronaux).

Dans les familles de MEN2 A, des mutations du gène suppresseur du rétinoblastome tumoral (RET) proto-oncogène ont été identifiées.

Des mutations activantes du codon 634 prédisposent à l’hyperplasie du tissu parathyroïdien.

Dans cette pathologie où l’HPP est un composant révélateur, la recherche de cette mutation est d’un grand intérêt diagnostique pour prévenir les carcinomes de la thyroïde par une thyroïdectomie précoce.

C - ÉTIOLOGIE DES HYPERPARATHYROÏDIES PRIMITIVES NON FAMILIALES :

L’étiologie est inconnue.

L’origine génétique est suggérée par l’augmentation de la fréquence des adénomes parathyroïdiens après radiothérapie cervicale.

Une irradiation supérieure à 300 rad pendant l’enfance a été impliquée.

Un temps de latence de 30 à 40 ans et une prévalence de 0,4 à 1,1/1 000 sont habituellement retrouvés dans cette situation.

Des tumeurs monoclonales ont été identifiées dans des hyperplasies des MEN1, dans des hyperplasies polyglandulaires, en particulier de l’insuffisance rénale (IR).

Dans quelques cas d’adénome parathyroïdien, des réarrangements chromosomiques ont été individualisés (5 % des adénomes).

De plus, des études d’immunohistochimie montrent, dans 18 % des adénomes, une augmentation de l’expression de la protéine codée par PRAD1, oncogène connu pour contrôler les mitoses.

Il s’agit d’HPP symptomatique avec des taux élevés de calcium et de parathormone (PTH).

L’inactivation des gènes suppresseurs des tumeurs est également évoquée.

Une perte de l’hétérozygotisme (LOH) du locus de MEN1 est retrouvée dans 25 à 40 % des tumeurs parathyroïdiennes sporadiques.

En comparant une population d’HPP découvertes lors d’un dosage systématique de la calcémie, donc de découverte fortuite (avec hypercalcémie modérée et PTH modérément augmentée ou normale), et des HPP symptomatiques, on observe que la perte de LOH et des mutations de MEN1 est particulièrement fréquente dans le groupe d’HPP de découverte fortuite.

Ceci suggère qu’une perte de la fonction des gènes suppresseurs des tumeurs n’est pas nécessairement associée à une prolifération parathyroïdienne importante.

En revanche, aucune mutation du proto-oncogène RET n’est retrouvée dans les HPP sporadiques. Aucune mutation du gène codant pour le récepteur sensible au calcium n’a été identifiée dans les cas sporadiques de tumeurs parathyroïdiennes.

L’expression du récepteur au calcium est diminuée dans certains adénomes parathyroïdiens, mais aussi dans les hyperplasies de l’IR et dans les HPP des MEN1.

Cette anomalie pourrait expliquer le défaut de contrôle de la PTH par l’hypercalcémie.

Enfin, le génotype bb du gène codant pour le récepteur de la vitamine D est plus fréquent en postménopause dans l’HPP que chez des femmes normales, suggérant qu’une modification du rétrocontrôle de la vitamine D sur la synthèse parathyroïdienne puisse être en cause.

Manifestations cliniques :

A - MANIFESTATIONS RÉNALES :

L’atteinte rénale avec lithiase n’est actuellement observée que dans 15 à 20 % des HPP, alors qu’avant 1965 on la retrouvait dans plus de 50 % des cas.

L’HP représente 5 à 10%des étiologies des lithiases rénales.

Le syndrome polyuropolydypsique par diabète insipide néphrogénique lié à l’hypercalcémie est exceptionnel, de même que la néphrocalcinose.

Deux circonstances imposent la mesure systématique de la calcémie : la découverte d’une lithiase rénale et celle d’une IR débutante.

En présence d’une atteinte rénale, le risque de nouvelles lithiases ou d’évolution vers l’IR est proportionnel au degré d’hypercalcémie et d’hypercalciurie.

La diminution du risque de lithiase après parathyroïdectomie est remise en question par Mollerup qui montre un risque semblable à celui d’une maladie lithiasique sans HP.

La fréquence d’évolution défavorable rénale est la même dans les HPP classiques et les HPP modérées.

B - SYMPTÔMES DUS À L’HYPERCALCÉMIE :

1- Signes d’hypercalcémie :

Ils sont rarement révélateurs de l’HP. Ils sont plutôt des symptômes recherchés après le diagnostic d’HP.

Cela est vrai pour les symptômes neuromusculaires, psychiques (asthénie, dépression, confusion), les manifestations gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements, amaigrissement, constipation).

Les manifestations cardiovasculaires sont détaillées du fait de leur implication dans la survie et donc dans la discussion de l’indication de la chirurgie pour les formes asymptomatiques.

La pancréatite aiguë ou chronique est très rare.

Ces symptômes peu spécifiques sont retrouvés fréquemment (90 %) et s’améliorent après chirurgie parathyroïdienne.

* Atteinte musculaire :

L’atteinte musculaire subjective est difficile à mettre en évidence quantitativement.

Elle semble s’améliorer après parathyroïdectomie.

Le rôle de l’hypophosphatémie dans cette atteinte musculaire a été suggéré.

* Atteinte psychique :

Les troubles psychiques sont significativement plus fréquents sous la forme d’obsession-compulsion, d’hypersensitivité, de dépression, d’anxiété, d’agressivité et d’idéation paranoïaque.

Ils évoluent favorablement rapidement après la chirurgie parathyroïdienne.

La non-spécificité de ces symptômes rend difficile le fait de les rapporter de manière certaine à l’HP.

* Atteinte pancréatique :

Elle est présente dans 1,5 à 7 % des cas.

L’hypercalcémie serait la cause, puisque les calcémies sont plus hautes dans les HPP avec pancréatite que dans celles sans atteinte pancréatique.

* Atteinte hématopoïétique :

Il s’agit d’une anémie en rapport avec une inhibition de l’hématopoïèse par l’hypersécrétion de PTH, réversible après parathyroïdectomie.

2- Manifestations cardiovasculaires de l’hyperparathyroïdie :

* Constatations anatomiques :

Les études anatomiques montrent la fréquence des dépôts calcaires intracardiaques au cours de l’HPP. Roberts a effectué une étude autopsique chez 18 patients de 33 à 58 ans (âge moyen 45 ans) ayant une histoire pre mortem d’hypercalcémie, ayant duré en moyenne 5 ans sans groupe contrôle de mêmes âge et sexe.

Le diagnostic d’HPP avait été porté dans la moitié des cas.

Dix patients ont des calcifications valvulaires et des calcifications coronaires.

Ces lésions sont susceptibles d’avoir des conséquences fonctionnelles : ischémie myocardique en cas de calcification coronaire et dysfonctions, à type de fuites essentiellement, en cas de calcification mitrale, et de sténoses en cas de calcification aortique.

Enfin, des troubles conductifs à type de bloc auriculoventriculaire peuvent être observés en cas de calcification myocardique proche du septum interventriculaire.

Ce rôle délétère du calcium est confirmé, par analogie d’une part avec les observations effectuées dans l’hypervitaminose D où des lésions de médiacalcose coronaire et de calcification myocardique ont été décrites et, d’autre part, chez les patients dialysés pour une IR chronique où l’on observe une plus grande fréquence des calcifications métastatiques cardiaques.

* Constatations épidémiologiques :

Deux types d’études épidémiologiques sont accessibles : des études de survie après parathyroïdectomie et des études de survie d’HPP modérée non opérée.

L’histoire naturelle de l’HPP asymptomatique non opérée a été étudiée par Palmer en Suède, qui a dosé la calcémie chez 18 543 sujets en 1969 et chez 16 401 en 1971, permettant de dépister 172 calcémies supérieures à 2,60 mmol/L à deux reprises (HPP asymptomatiques le plus probablement, car aucune autre pathologie n’est apparue).

Chaque sujet hypercalcémique a été comparé à deux témoins appariés pour l’âge, le sexe et la date de l’étude.

Après 14 ans de suivi sans chirurgie, on note une réduction de 10 % de la survie chez les sujets hypercalcémiques.

Le nombre de décès est significativement plus élevé chez les sujets de moins de 70 ans.

Les calcémies les plus hautes exposent à une plus forte mortalité, surtout avant 79 ans.

Les décès de causes cardiovasculaires sont plus nombreux que ceux attendus.

L’auteur conclut à une indication large de la chirurgie, sauf chez le sujet très âgé.

La survie après HPP opérée a été étudiée dans des séries européennes et américaines, mettant en évidence une augmentation de la mortalité dans les premières années après la chirurgie pour des hypercalcémies préopératoires modérées.

Palmer, sur 441 HPP opérées entre 1956 et 1979, montre une diminution de la survie de 5 %.

La mortalité est augmentée et particulièrement la mortalité cardiovasculaire en cas d’hypertension artérielle (HTA) et de diabète.

Un suivi de 14 ans montre un taux de survie de 69 % pour 73 % attendus.

Ceci inciterait à une chirurgie précoce et facile. Hedback réactualise son travail sur les HPP opérées en Suède entre 1987 et 1994 (915 hommes, 3 546 femmes), correspondant à des indications opératoires très larges, et montre une augmentation de la mortalité (risque relatif [RR] = 1,53), avec une augmentation de la mortalité cardiovasculaire (RR =1,71 chez l’homme et 1,85 chez la femme).

Le risque de décès augmente avec la taille de l’adénome, la calcémie préopératoire et le taux de PTH.

Pour Söreide, les 1 052 patients opérés d’une HPP de 1980 à 1984 (calcémie moyenne : 112 mg/L) ont, à 12 ans, une survie identique à celle de la population générale.

Ce bon résultat est attribué à l’efficacité d’une chirurgie précoce.

L’âge et le taux de PTH (supérieur à 100 pg/mL) influencent cependant négativement la survie.

La survie cardiovasculaire est meilleure quand il existe des lithiases rénales, moins bonne quand il existe une ostéoporose ou une faible masse musculaire.

Cette meilleure survie cardiovasculaire en cas de lithiase rénale peut s’expliquer par un diagnostic et une chirurgie plus précoces.

Les autres symptômes, comme par exemple les signes psychiatriques et les douleurs articulaires, ne sont pas prédictifs de décès.

Plus récemment, Wermer a identifié sur une période de 28 ans, de 1965 à 1992, à Rochester, 435 HPP dont 126 ont été opérées (29 %).

La survie des HPP opérées, comparée à la survie des résidents du Minnesota appariés sur l’âge et le sexe, est meilleure : RR = 0,69 (95 % ; intervalle de confiance : 0,57-0,83).

Ce RR n’est en fait significatif que pour les patients opérés après 1974, suggérant que les patients étaient moins graves et mieux suivis après 1974.

La mortalité attendue est plus basse que celle attendue pour les pathologies malignes et cardiovasculaires.

Le quartile supérieur de la calcémie (> 2,80 mmol/L) est cependant associé à une mortalité plus haute.

Au total, la discordance des études rend difficile une conclusion définitive sur la survie des HPP très modérées et non compliquées (probablement prises en charge de manière plus fine par les traitement médicaux).

Certains paramètres seraient péjoratifs (l’âge, l’ostéoporose, la taille de l’adénome, le taux de PTH) et pourraient apporter une justification pour la chirurgie.

Enfin, en dehors de la survie, la morbidité est à examiner.

La morbidité (jugée sur les arrêts de travail dans les 5 ans précédant le diagnostic d’HPP) est en effet plus importante dans un groupe de femmes en postménopause (âge moyen 66 ans) présentant une HPP, en particulier pour motif cardiovasculaire, suggérant une attitude plus interventionniste dans cette catégorie de patients.

* Facteurs influençant le pronostic cardiovasculaire dans l’HP :

Un certain nombre de facteurs ont été incriminés dans la surmortalité cardiovasculaire observée dans l’HPP, incluant l’HTA, l’hypertrophie myocardique, les troubles de la coagulation, les lésions dégénératives vasculaires.

Un certain nombre d’études ont montré la fréquence de l’HTA dans l’HPP, malgré l’action vasodilatatrice de la PTH. L’HTA pourrait être liée à une augmentation de la concentration extracellulaire de calcium, avec potentialisation de l’action des substances vasopressives comme la rénine et les catécholamines.

Des études animales et humaines suggèrent l’existence d’une relation entre le calcium intraplaquettaire, le taux de PTH et la tension artérielle (TA).

Comme il existe une corrélation entre le taux de PTH et le taux de calcium intracellulaire, il est possible que ce soit la PTH qui favorise l’entrée du calcium dans la cellule.

Pour d’autres, il s’agirait plutôt d’un facteur hypertensif ayant la propriété de faire rentrer le calcium dans les cellules musculaires lisses.

Il serait présent chez les patients atteints d’HPP, hypertendus, mais pas chez les normotendus.

Une hypertrophie ventriculaire gauche est fréquente : Längle a étudié par échographie 132 patients avec une HPP, d’âge moyen 57 ans, et observé 48 % d’hypertrophie ventriculaire gauche en échographie, l’hypertrophie ventriculaire gauche étant d’autant plus fréquente qu’il existait des manifestations cliniques, elles-mêmes corrélées au taux de PTH.

Stefenelli a étudié 123 patients de manière prospective et observé une hypertrophie pariétale ventriculaire gauche en échographie chez 82 % d’entre eux.

Après chirurgie, une diminution de l’épaisseur pariétale a été observée chez les patients non hypertendus.

Enfin, Dalberg a étudié 44 patients avec HPP comparés à 23 patients avec goitre nodulaire toxique, appariés pour les principales constantes cliniques, et a montré que la pression artérielle était significativement supérieure dans le premier groupe, de même que le diamètre de l’oreillette gauche.

Dans une petite série d’HPP, aucun paramètre échocardiographique n’est anormal, ni modifié par la parathyroïdectomie, à la différence des cas d’HP secondaire (HPS).

Enfin, dans une population comportant 51 % d’HPP asymptomatique, une hypertrophie ventriculaire gauche est observée, non corrélée à l’HTA, mais corrélée au taux de PTH.

Des études échographiques ont également rapporté la fréquence des calcifications valvulaires et myocardiques dans l’HPP.

Il existe cependant une disparité importante dans les résultats, tenant à l’hétérogénéité des populations étudiées et des méthodologies employées.

Niederle, dans une étude prospective concernant 21 patients avec HPP, a mis en évidence par échographie une sténose aortique dans 57 % des cas, des calcifications de l’anneau mitral dans 33 % et des calcifications myocardiques dans 62 %.

Dans l’expérience de Längle concernant 132 HPP opérées dont seulement 5 % étaient symptomatiques, des calcifications cardiaques ont été notées dans 78 % des cas (myocarde isolé : 17 % ; valves isolées : 17 % ; calcifications valvulaires et myocardiques associées : 44 %).

Dans cette étude, les calcifications cardiaques n’étaient pas corrélées avec les signes cliniques ou biologiques.

Stefenelli a montré que les calcifications aortiques étaient plus fréquentes que les calcifications mitrales (46 % et 29 %).

L’aspect de ces remaniements valvulaires n’a pas été modifié par la chirurgie de la parathyroïde.

Enfin, 74 % des patients avaient des calcifications myocardiques, le plus souvent discrètes.

Dans l’expérience de Dalberg, des calcifications cardiaques étaient trouvées chez 43 % des patients.

Il s’agissait essentiellement de calcifications valvulaires habituellement discrètes et sans traduction fonctionnelle.

Il est difficile, à partir de ces études concernant des effectifs limités de patients, sans groupe contrôle, avec des méthodologies variables, de préciser quelle est la pathogénie de ces calcifications.

Des études effectuées chez les patients ayant une HPS suggèrent une participation multifactorielle incluant l’HTA, mais également les perturbations du métabolisme phosphocalcique.

Ce dernier paramètre semble prédominant chez les patients insuffisants rénaux développant des valvulopathies calcifiantes sévères et présentant une augmentation du produit calcium-phosphore, des phosphatases alcalines et de la PTH.

D’autres facteurs de risque cardiovasculaire sont possiblement impliqués dans la survie.

Ainsi, après chirurgie, des glycémies anormales chez des sujets présentant une HPP diminuent significativement, de même que l’acide urique qui diminue après parathyroïdectomie.

Grey montre une augmentation de la masse corporelle, avec une augmentation de la masse grasse et répartition androïde des graisses chez des femmes en postménopause présentant une HPP, par rapport à un groupe contrôle.

C - ATTEINTES OSSEUSES :

Elles reflètent l’action de la PTH sur les os.

1- Atteintes osseuses classiques :

Les atteintes osseuses de l’HPP, antérieurement mises en évidence par des radiographies, ont pratiquement disparu.

Il s’agit de formes très rares associant une ostéite fibrokystique, une résorption osseuse sous-périostée et des tumeurs brunes.

Avant 1965, ces formes représentaient 23 % des manifestations cliniques de l’HPP et, après 1986, seulement 2 %.

Il s’agit de formes ayant évolué depuis longtemps chez des sujets âgés, avec des adénomes volumineux et/ou associés à une IR chronique.

Actuellement, la présentation osseuse de l’HPP est une ostéoporose, compliquée ou non de fractures, dont le diagnostic repose essentiellement sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par ostéodensitométrie à rayons X (Dexa).

2- Particularités de l’ostéopénie de l’hyperparathyroïdie primitive :

* Caractéristique densitométrique :

Il s’agit d’une atteinte prédominant sur l’os cortical. Les explorations de DMO ont en effet permis de mettre en évidence que l’atteinte prédomine au tiers proximal du radius, à une moindre fréquence à l’extrémité supérieure du fémur, et que le rachis lombaire était plus rarement atteint.

La DMO d’un individu peut être exprimée par le Z score, qui représente la différence entre la valeur mesurée et la valeur théorique ajustée par l’âge et le sexe, exprimée en fraction d’écart type, et par le T score, qui est la différence entre la valeur mesurée et la moyenne de densité osseuse de sujets jeunes considérés comme normaux, également exprimée en écart type.

Le pourcentage de patients porteurs d’une HPP ayant une DMO inférieure à - 0,8 déviation standard (DS) en Z score (correspondant à 20 % des patients ayant une DMO la plus basse pour leur tranche d’âge et leur sexe) est seulement de 13 % pour le rachis lombaire, de 23 % pour le fémur, mais de 58 % pour le tiers distal du radius.

Cette prédominance d’ostéoporose corticale est également reflétée par les Z scores moyens dans la population d’HPP : Z score lombaire - 0,24 + 0,20 ; Z score fémoral - 0,76 + 0,13, Z score radial - 1,34 + 0,15.

Des Z scores moyens moins bas sont retrouvés dans une étude danoise (lombaire - 0,29 ; fémur - 0,30 ; radius - 0,71) reflétant les variations entre populations.

Il s’agit donc d’une réduction significative par rapport à la moyenne de DMO attendue pour l’âge d’environ 10 % (13 % au tiers distal du radius, 10 % au fémur et 12 % au rachis, seulement pour les femmes préménopausées).

Une autre étude retrouve également une prédominance de l’atteinte corticale sur l’atteinte trabéculaire.

En revanche, d’autres études montrent une perte osseuse équivalente en os cortical et trabéculaire.

Cependant, il a été récemment mis en évidence un sous-groupe d’HPP avec atteinte rachidienne, qui regroupe environ 15 à 20 % des HPP.

Il s’agit de patients qui ont été classés en fonction d’un Z score lombaire inférieur ou supérieur à - 1,5 DS.

Vingt-deux patients avaient un Z score lombaire inférieur à - 1,5 DS, 121 avaient un Z score supérieur à - 1,5 DS. Ces 22 patients avaient en moyenne un Z score lombaire à - 2,3, fémoral à - 1,7 et radial à - 1,5, alors que les 121 avaient un profil opposé : lombaire - 0,06 ; fémur - 0,9 ; radius - 1,2.

Ces patients à une DMO rachidienne basse sont, pour plus de 50 % (n = 12), des femmes ménopausées, le reste étant composé d’hommes et de femmes préménopausiques (n = 10).

Le tableau biologique de ces HPP avec ostéopénie à prédominance rachidienne n’a pas de particularité par rapport à la population d’HPP présentant une ostéoporose à prédominance corticale.

Au total, on retient qu’il existe une diminution de la DMO de l’ordre de 10 % par rapport à une population indemne de pathologie, c’est-à-dire d’environ une DS, en général prédominant sur le secteur cortical du radius.

La fréquence d’une ostéoporose semble également varier selon le type d’HP.

Une étude récente confirme la prédominance de l’ostéoporose corticale, particulièrement sur le tiers proximal du radius, quel que soit le type d’HP.

Elle montre que l’ostéoporose est beaucoup plus fréquente dans les HPS de l’IR et post-transplantation que dans l’HPP.

L’intérêt de cette étude est également de séparer les HPP symptomatiques des HPP asymptomatiques, définies par la conférence de consensus de 1991.

Il est tout à fait remarquable de voir que dans ces formes asymptomatiques, l’ostéoporose est fréquente puisqu’une ostéoporose significative, avec un Z score inférieur à - 1,5 DS (correspondant aux 7 % de patients présentant la DMO la plus basse de leur tranche d’âge), est présente dans 52 % des cas au radius et dans 12 % des cas au rachis lombaire et au fémur.

Enfin, par des techniques récentes de mesure quantitative au calcanéus par ultrasons, une réduction est également constatée, reflétant une atteinte trabéculaire.

* Évaluation du remodelage osseux :

Le retentissement biologique de l’atteinte osseuse est au mieux apprécié par les marqueurs du remodelage osseux, avec augmentation des marqueurs de formation et de résorption mesurés dans le sang et les urines.

Les explorations histologiques montrent une augmentation de la résorption osseuse avec une augmentation des surfaces érodées et un plus grand nombre d’ostéoclastes.

Les signes d’augmentation de la formation sont un accroissement des surfaces ostéoïdes avec un degré normal de minéralisation, un plus grand nombre d’ostéoblastes et une accélération de la vitesse d’apposition minérale.

L’atteinte à prédominance corticale est corroborée par les études histologiques qui montrent une diminution de l’os cortical, alors que l’os trabéculaire est conservé.

La relative préservation de l’os trabéculaire s’expliquerait, notamment chez la femme en postménopause, par une augmentation du taux de formation osseuse.

L’augmentation de la surface de minéralisation est également mise en évidence, résultant d’une augmentation de la fréquence d’activation et de la durée de la phase de formation active.

3- Fractures et hyperparathyroïdie :

Il existe une controverse, qui ne peut être levée du fait de données insuffisantes, quant à la plus grande fréquence de fractures dans l’HPP.

En effet, dans les HPP asymptomatiques, la plupart des auteurs n’ont pas montré d’augmentation du risque fracturaire vertébral et/ou périphérique à partir du diagnostic, et en particulier pas d’augmentation du nombre de fractures du col du fémur.

Ainsi, une étude portant sur 174 sujets pour lesquels le diagnostic d’HPP a été porté de 1976 à 1985, et qui sont asymptomatiques (calcémie inférieure à 3 mmol/L, créatinine inférieure à 133 µmol/L, absence d’atteinte osseuse et DMO radiale supérieure à - 2,5 DS en Z score), ne montre pas d’augmentation de la prévalence des fractures vertébrales (1,7 % comparé à 2,8 %).

Une étude rétrospective sur 90 patients opérés, pour lesquels le diagnostic d’HPP a été posé entre 1965 et 1976, n’a pas montré d’augmentation du nombre de fractures après le diagnostic, mais une augmentation du taux de fractures (toutes fractures confondues) avant le diagnostic (30 % versus 18 % dans le groupe contrôle).

Ceci est en faveur de l’hypothèse d’une période métabolique initiale particulièrement défavorable pour l’os, qu’il s’agisse d’une perte osseuse accélérée ou d’un risque fracturaire augmenté.

Après cette phase initiale et pendant un suivi de 1 072 patients-années, le taux de fractures (vertébrales et périphériques) n’est pas plus important dans le groupe de patients avec HPP, que dans les groupes témoins.

L’âge ressort cependant comme facteur de risque, avec augmentation de 36 % du risque de fracture par 10 ans d’augmentation d’âge.

Enfin, une étude prospective, sur une période de suivi de 23 341 patients-années regroupant 1 924 patients admis dans un hôpital suédois pour un diagnostic d’HPP entre 1965 et 1983, n’a pas montré d’augmentation du risque de fracture du col du fémur, que les patients aient eu ou non une parathyroïdectomie.

D’autres travaux montrent à l’inverse une augmentation des fractures dans l’HPP.

L’une d’entre elles montre à la fois une augmentation de l’incidence des fractures vertébrales et corticales, chez des patients qui ont cependant la particularité de présenter une DMO basse en secteur trabéculaire et cortical.

Une autre étude portant sur 39 patients atteints d’une HPP montre une augmentation du nombre de fractures du poignet par rapport aux groupes contrôles, et une autre étude montre une augmentation des fractures vertébrales.

Enfin, Kenny montre une augmentation du nombre de fractures rapportées par les femmes postménopausées présentant une HPP.

Plus récemment, des travaux de la Mayo Clinic, publiés fin 1999, mettent en évidence une augmentation du risque de fracture du poignet (2,2 fois plus que dans la population de référence) et de vertèbres (3,2 fois plus) dans une population d’HPP, alors que les fractures de type cortical, en particulier du col du fémur, ne sont pas augmentées.

Il y aurait donc un paradoxe entre les constatations de l’ostéopénie à prédominance corticale sur la DMO et l’histologie, et les constatations fracturaires.

D’autres paramètres sont probablement à analyser pour l’interprétation du risque fracturaire, en particulier le remodelage osseux dont les marqueurs osseux sont l’expression le plus facilement accessible, et les constatations anatomiques.

En effet, dans l’HPP, la constatation d’un élargissement des os longs, en particulier des métacarpes, par augmentation de la résorption endostéale et augmentation de l’apposition périostique, devrait augmenter la résistance mécanique des os longs.

Cependant, cette situation favorable est contrebalancée par l’augmentation de la porosité et par la diminution de l’épaisseur corticale.

Au total, la controverse sur le risque fracturaire reste ouverte mais ces études suggèrent une augmentation du risque fracturaire et l’existence de sous-groupes à risque, sujets âgés et femmes en postménopause.

Seules des études longitudinales prospectives permettraient de conclure définitivement, mais elles nécessiteraient, d’après Khosla, plus de 900 HPP et un nombre équivalent de sujets contrôles suivis pendant 5 ans pour répondre à la réalité du risque fracturaire.

4- Évolution de l’os lors du traitement de l’hyperparathyroïdie :

* HPP non opérée :

Lorsque l’HPP asymptomatique n’est pas opérée, certaines études ne constatent aucune dégradation de la DMO et à aucun des sites.

Compte tenu de l’ostéopénie des HPP, ceci peut suggérer l’existence d’une perte osseuse précoce, suivie de stabilisation.

Il s’agit d’une stabilisation constatée à l’échelon d’une population et dont l’expression par la moyenne ne présage pas de l’évolution individuelle de chaque patient.

Il existerait un sous-groupe de patients ayant, à l’échelon individuel, une perte significative rapide, échantillon évalué par Silverberg à 6 % de la population, et qui ne sont pas particulièrement des femmes postménopausiques.

Pour Guo, c’est en revanche chez la femme postménopausique que la perte osseuse est la plus importante.

De même, pour Grey, il existerait, chez des femmes en postménopause, une perte significative de la DMO évaluée sur 2 ans, au niveau du corps entier (constitué à 80 % d’os cortical), même après ajustement aux variations de poids, perte indépendante de l’ancienneté du diagnostic d’HPP.

Pour Adami enfin, une perte osseuse est constatée également sur les os longs.

Elle pourrait en fait être artéfactuelle, en rapport avec une augmentation de l’aire projetée de l’os mesuré.

La DMO peut en effet baisser du fait d’une augmentation de l’aire projetée des os longs, due à une augmentation de la résorption endostéale avec augmentation de l’apposition périostique.

Une étude publiée fin 1999, sur un suivi de 10 ans, a confirmé la stabilité de la DMO chez 54 patients asymptomatiques non opérés.

Cependant, 27 % ont une perte osseuse significative justifiant une parathyroïdectomie, chiffre sous-évalué du fait d’un grand nombre de perdus de vue.

Au total, la controverse persiste quant à la perte osseuse de l’HPP, mais la femme en postménopause paraît constituer un sous-groupe à risque, et le suivi individuel permet d’identifier les sujets qui perdent significativement de la DMO.

* Évolution après parathyroïdectomie :

L’évolution après parathyroïdectomie a été évaluée par plusieurs auteurs.

Pour Silverberg, il existe un gain significatif au rachis et au col du fémur, de l’ordre de 12 % sur 4 ans, alors que paradoxalement le gain pour l’os le plus atteint, le radius, est de l’ordre de 4 %.

Au rachis lombaire, l’augmentation est équivalente pour les femmes postménopausées à celle de l’ensemble du groupe.

Pour les patients présentant avant chirurgie une DMO basse au poignet, le gain est de l’ordre de 12 %.

De même, le sous-groupe d’HPP, chez qui il y a prédominance d’une ostéoporose rachidienne, présente un gain de DMO tout à fait significatif : en moyenne 21 % en 4 ans, avec une augmentation plus importante si la DMO de base était plus basse.

Pour Kaplan, un gain modéré serait constaté chez tous les patients qui ont été sélectionnés sur le caractère asymptomatique de l’HPP. Enfin, le gain semble prolongé puisqu’il existe une persistance d’un gain au bout de 4 ans.

Ceci suggère une explication physiopathologique à cette récupération osseuse, qui serait une diminution du remodelage osseux favorisant la minéralisation osseuse, associée à une disparition de la déplétion ostéoblastique probablement induite par la sécrétion de PTH continue.

Ce gain prolongé est à opposer à un gain plus transitoire sous traitement hormonal substitutif de la ménopause, des HPP asymptomatiques non opérées, expliqué par une correction de l’hyperrésorption sans amélioration de la déplétion de l’activité ostéoblastique, du fait de la persistance de la synthèse excessive de PTH.

L’activité ostéoblastique est en effet influencée favorablement par des pulses de PTH, alors que dans l’HPP il y aurait une sécrétion continue de PTH masquant l’action bénéfique sur l’ostéoblaste de ces pulses de PTH.

Au total, il paraît utile de mesurer au moins trois sites dans l’HPP : le rachis lombaire, le fémur et le radius proximal avant chirurgie, éventuellement le corps entier, et de suivre la DMO avec ou sans parathyroïdectomie.

5- Indications opératoires sur la notion d’ostéoporose :

Le consensus de 1991 établissait une indication de parathyroïdectomie lorsque le Z score est inférieur à - 2 DS, en insistant sur la fréquence de l’ostéopénie en site cortical, et lorsqu’il existe une dégradation de l’état osseux.

Les données récentes permettent d’étendre l’indication à une ostéoporose trabéculaire, en particulier rachidienne, et de discuter ce seuil.

En effet, un Z score à - 2 DS chez une femme entre 50 et 60 ans correspond à un T score entre - 3 et - 3,5 DS.

Le consensus de 1994 sur l’ostéoporose postménopausique a, rappelons-le, considéré qu’il existait une ostéoporose lorsque le seuil de - 2,5 DS, en T score est atteint, seuil considéré comme exposant à un risque fracturaire inacceptable.

Ce seuil correspondant à cet âge à un Z score entre - 1 et - 1,5 DS.

Chez le sujet plus jeune (moins de 40 ans), un Z score à - 2 DS correspond à un risque fracturaire très élevé à court terme (T score à - 2,5).

Là encore, on pourrait retenir un Z score entre - 1 et - 1,5 pour décider d’une chirurgie qui d’ailleurs paraît licite, quel que soit le niveau de DMO, du fait de l’âge jeune.

Chez le sujet de plus de 70 ans, on peut également proposer de retenir comme décisionnel un Z score entre - 1 et - 1,5.

En effet, si on retient un T score inférieur à - 2,5 (Z score entre 0 et 0,5) mais envisageable si on adhère à la notion de plus grand risque de fracture dans l’HPP, ceci amènerait à retenir 30 à 50 % de la population de cet âge, ce qui peut être excessif.

On pourrait donc proposer d’abaisser le seuil décisionnel vis-à-vis d’une chirurgie à un seuil en dessous de - 1,5 Z score (7 % des patients les plus bas de leur tranche d’âge), voire de - 1 Z score (16 % les plus bas de leur tranche d’âge).

On remarque en effet que le seuil de - 1,5 Z score ou celui de - 0,8 Z score sont retenus pour évaluer la fréquence de l’ostéoporose dans les travaux sur l’HPP.

Une étude récente aborde cette discussion et montre que le seuil décisionnel, qu’il soit inférieur ou supérieur à - 2 Z score, n’influence pas la récupération osseuse après parathyroïdectomie.

La surveillance densitométrique annuelle permet de dépister les sujets passant sous ce seuil et donc exposés à un risque pouvant être jugé comme inacceptable.

Ces seuils sont bien sûr arbitraires et extrapolés à partir de l’ostéoporose postménopausique, car il manque un seuil validé par des études prospectives sur le risque fracturaire dans l’HPP.

D - ATTEINTES ARTICULAIRES :

La chondrocalcinose doit faire évoquer le diagnostic.

Elle est rapportée chez 18 à 25 % des HPP.

À l’inverse, en présence d’une chondrocalcinose, une HPP est découverte dans 5 à 6% des cas.

La chondrocalcinose évolue pour son propre compte, même après guérison de l’HP.

Ceci a pour conséquence le fait que la chondrocalcinose n’est pas, en tant que telle, une indication de parathyroïdectomie.

Le taux d’acide urique est élevé dans l’HPP, corrélé à la calcémie ionisée, au taux de PTH et à la créatinine, avec une diminution après parathyroïdectomie.

L’influence des variations de la fonction rénale semble pouvoir expliquer les variations du taux d’urate.

Diagnostic positif et différentiel :

A - DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE D’UNE HYPERCALCÉMIE :

Quatre-vingt dix pour cent des hypercalcémies sont dues à un dysfonctionnement parathyroïdien ou à un cancer.

C’est le dosage de la PTH 1-84 qui est le plus utile au diagnostic étiologique.

En effet, le dosage de la PTH 1-84 permet une meilleure discrimination des différentes causes d’hypercalcémie que les dosages des fragments carboxyterminaux utilisés auparavant pour le diagnostic.

Dans les étiologies autres que parathyroïdiennes, le taux de PTH 1-84 est bas ou normal bas.

B - CARACTÉRISTIQUES DE LA CALCÉMIE DE L’HYPERPARATHYROÏDIE :

L’hypercalcémie est variable en rapport avec l’importance de l’hypersécrétion de PTH.

La calcémie totale peut être normale dans 5 à 22 % des cas selon les séries de la littérature : 22 % pour Glendenning, 8 % pour Duh, 5,6 % pour Ljunghall, 4,5 % pour Carnaille, mais le calcium ionisé (Ca I) est pratiquement constamment augmenté (98 %).

Une normocalcémie totale peut s’expliquer par une hypoalbuminémie, une acidose, une carence profonde en vitamine D.

Devant une normocalcémie, on élimine également une association d’HPP et d’hypothyroïdie, le traitement de l’hypothyroïdie démasquant l’hypercalcémie.

En dehors de ces étiologies, cette forme d’HPP normocalcémique peut s’expliquer par des hypersécrétions borderline de PTH.

Dans ce cas, certains auteurs observent une corrélation entre le Ca I et la PTH.

En revanche, dans une autre série d’HPP confirmées chirurgicalement avec Ca I normal, et en l’absence de corrélation entre la calcémie et la sécrétion parathyroïdienne, les auteurs suggèrent l’existence d’une altération des déterminants de la calcémie : soit de la résorption osseuse, soit de l’absorption intestinale, soit de la réabsorption tubulaire de calcium.

C’est la réabsorption tubulaire qui paraît normale ou modérément diminuée dans le groupe d’HPP normocalcémiques, alors qu’elle est augmentée dans le sous-groupe hypercalcémiques, avec un degré d’hypersécrétion de PTH comparable dans les deux groupes.

La cause de cette résistance à la PTH sur la réabsorption tubulaire du calcium reste non élucidée.

C - PHOSPHATÉMIE :

L’hypophosphatémie classiquement rapportée dans l’HPP est loin d’être constante.

La phosphatémie (Ph) est inférieure à 0,80 mmol/L dans 50 à 70 % des cas, rarement supérieure à 1 mmol/L.

Un chiffre de phosphore dans la norme est surtout le fait des femmes en postménopause, la carence oestrogénique augmentant la Ph de 0,1 mmol/L.

La Ph est d’interprétation difficile en cas d’IR. DOSAGE DE LA PTH 1-84 Le diagnostic est facile quand l’hypercalcémie est associée à une élévation du taux de PTH 1-84.

Cependant, dans 10 % à 20 % selon les séries d’HPP, le taux de PTH 1-84 est dans la norme : Ljunghall 9 %, Duh 12 %, Glendenning 18 %.

La prise en compte du couple calcium, en particulier Ca I-PTH 1-84, permet d’évoquer le diagnostic : un Ca I élevé associé à une PTH 1-84 normale-haute est très évocateur du diagnostic, il s’agit d’une sécrétion inappropriée de PTH.

Cependant, 8 % des patients d’une étude australienne ont à la fois une calcémie corrigée normale et un taux de PTH intacte normale, ce qui rend alors le diagnostic particulièrement délicat.

En dehors d’une sécrétion modérée de PTH, certaines situations peuvent expliquer une PTH normale-haute : l’association d’une hyperthyroïdie ou d’une sarcoïdose à une HPP.

La guérison de ces pathologies qui freinent la PTH démasque l’HPP.

D - EXCRÉTION URINAIRE DE CALCIUM :

L’excrétion urinaire de calcium n’est élevée que chez 30 % à 40 % des patients.

L’action rénale de la PTH entraîne en effet une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium, ce qui explique que, à calcémie filtrée équivalente, l’élimination urinaire du calcium soit plus importante dans les hypercalcémies d’origine autre que parathyroïdienne.

En l’absence d’hypercalciurie, peut se poser le diagnostic d’hypercalcémie hypocalciurie familiale ; l’excrétion fractionnelle de calcium mesurée par le rapport clairance du calcium/clairance créatinine (Cl Ca/Cl Cr = [Cau X V/Cas]/[Cru X V/Crs] = [Cau X Crs] [Cru X Cas] avec Ca = calcium total, Cr = créatinine, Cl = clairance, u = urine, V = volume, s = sérum) inférieur à 0,01, oriente alors vers l’hypercalcémie-hypocalciurie familiale.

E - MARQUEURS DU REMODELAGE :

Le taux de phosphatases alcalines est le plus souvent normal dans l’HPP, mais une augmentation considérable est constatée en présence d’une ostéite fibrokystique.

Les marqueurs spécifiques de la formation (ostéocalcine) et de la résorption (désoxypyridinoline) sont augmentés dans 75 % des cas, témoignant d’un remodelage osseux élevé avec un couplage persistant entre formation et résorption.

À l’inverse, il existe un découplage avec diminution de la formation et augmentation de la résorption dans les hypercalcémies tumorales.

F - DOSAGE DE VITAMINE D :

Le dosage de 1,25 (OH)2D n’a aucun intérêt dans la démarche diagnostique (un taux supérieur à la norme n’est présent que dans 30 % des HPP).

En revanche, ce dosage a permis de proposer des hypothèses pathogéniques pour expliquer les différentes présentations cliniques des HPP.

Les formes lithiasiques ont des concentrations élevées de 1,25 (OH)2D.

Il s’agit de sujets jeunes ayant une fonction rénale normale et un stock vitaminique D (25 OHD) très satisfaisant, ce qui explique que, sous la stimulation de la PTH, il y ait une production importante de 1,25 (OH)2D.

On observe alors une augmentation de l’absorption digestive du calcium avec hypercalciurie et un taux peu élevé de PTH par rétrocontrôle de la synthèse de PTH par la 1,25 (OH)2D.

Les formes osseuses avec ostéite fibrokystique, plus fréquentes chez le sujet âgé, ont, à l’inverse, une concentration diminuée de 1,25 (OH)2D du fait d’une carence vitaminique D et d’une fonction rénale médiocre.

Il en résulte une diminution de l’absorption digestive du calcium et une sécrétion de PTH massive non freinée par la 1,25 (OH)2D.

L’atteinte osseuse s’explique alors par l’association d’une hypersécrétion massive de PTH et par la carence vitaminique D.

L’insuffisance vitaminique D, quand elle est confirmée par un dosage de 25 (OH)2D, est à corriger prudemment avant parathyroïdectomie et efficacement après, pour éviter les hypocalcémies postopératoires, en rapport avec une hypoparathyroïdie fonctionnelle et/ou un hungry bone syndrome (os avide de calcium).

La difficulté de corriger un déficit vitaminique D du fait de la présence d’une hypercalcémie et/ou d’une hypercalciurie peut être un argument en faveur d’une parathyroïdectomie.

G - TESTS DYNAMIQUES :

1- Test de charge orale en calcium :

Lors d’un test de charge orale en calcium, même si à l’échelon du groupe on peut observer une augmentation plus importante du Ca I et une freination moins importante de la PTH, avec un rebond plus précoce chez les HPP par rapport aux normaux à l’échelon individuel, en dehors de disposer de plusieurs couples Ca I-PTH 1-84, on ne peut pas discriminer tous les HPP des sujets normaux.

Ces tests dynamiques restent utiles dans les tableaux biologiques limites.

Certains auteurs, avant l’utilisation du dosage de PTH 1-84, retrouvaient, après charge intraveineuse de calcium, une discrimination nette de la réponse parathyroïdienne entre un groupe d’HPP et un groupe contrôle grâce au dosage d’acide adénosine monophosphorique cyclique néphrogénique (AMPcN).

Cependant, le dosage d’AMPcN, requérant une extrême précision des dosages sanguins et urinaires, est difficile en pratique clinique.

De ce fait, Tohme préfère utiliser le dosage du fragment N terminal de la PTH qui serait plus sensible à discriminer les HPP chez qui le taux de N-PTH ne descend pas en dessous de 20 pg/mL (taux normaux N-PTH 3-33 pg/mL).

Enfin, le test de charge calcique peut être utile en pratique en cas de persistance d’une augmentation de la PTH en postopératoire, malgré une calcémie normale.

La diminution de la PTH, après test de charge, est en faveur d’une HP réactionnelle et non d’une persistance d’une HPP.

2- Test à l’éthylène-diamine-tétra-acétique (EDTA) :

Les tests à l’EDTA induisant une hypocalcémie montrent une augmentation plus importante de la PTH dans l’HPP par rapport aux tests normaux.

Ceci n’aide pas au diagnostic, son intérêt est d’avoir mieux compris la physiologie en mettant en évidence que, dans l’HPP, il existe une capacité sécrétoire augmentée, et en confirmant l’existence d’un déplacement vers la droite du set point du calcium (taux de calcium correspondant à 50 % de la suppression de la sécrétion de PTH) dans l’HPP.

Les sujets testés ont cependant des HPP sévères qui ne posent pas de problème diagnostique.

Ces résultats demandent à être confirmés dans des HPP asymptomatiques.

H - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DIFFICILE :

Certaines formes asymptomatiques peuvent être de « faux diagnostics ».

Ainsi Scholz montre la disparition d’anomalies biologiques sur un suivi de 10 ans chez 13 patients sur 147, ce qui lui fait suggérer de suivre ces tableaux biologiques atypiques au moins 1 année avant de décider d’une chirurgie.

La difficulté vient de cas limites au plan biologique, en particulier quand la PTH, bien qu’inadaptée à la calcémie ionisée, est normale.

Il convient d’être particulièrement vigilant pour ne pas faire d’erreur de diagnostic.

Dans ces formes à PTH normale mais inadaptée et avec calciurie normale basse quand l’excrétion fractionnelle du calcium est proche de 0,01, une étude de la calcémie et de la PTH dans la famille et une recherche de mutation du récepteur sensible au calcium permettent d’éviter d’opérer une hypercalcémiehypocalciurie familiale.

Techniques de localisation :

A - ÉCHOGRAPHIE PARATHYROÏDIENNE :

Les adénomes parathyroïdiens sont hypoéchogènes, allongés à grand axe vertical.

La sensibilité de l’échographie dépend de l’opérateur, allant de 20 à 75 %.

Du fait de la faible valeur prédictive (adénomes médiastinaux rétrotrachéaux et oesophagiens inaccessibles) pour dépister les patients réopérés (75 %), deux indications semblent être retenues : d’une part identifier les sujets pouvant justifier d’une intervention unilatérale et d’autre part dépister une pathologie thyroïdienne surajoutée.

En effet, la fréquence des maladies thyroïdiennes est importante : 52 % des patients opérés pour HPP présentent une anomalie thyroïdienne dépistée dans 71 % des cas par une échographie, et ayant justifié d’une thyroïdectomie pour 82 % d’entre eux.

Cette fréquence pourrait donc à elle seule justifier la pratique d’une échographie thyroïdienne et parathyroïdienne pour toute HPP pour laquelle une chirurgie est envisagée.

B - SCINTIGRAPHIE AU SESTAMIBI :

La scintigraphie de soustraction au thallium-technétium a une sensibilité de 40 à 80 %.

L’utilisation du technétium 99m (99mTc)-SestaMIBI permet un diagnostic de localisation avec une sensibilité de 80 à 90 %, mais seulement de 60 % pour reconnaître une hyperplasie.

La prédictivité est médiocre pour dépister les patients réopérés (80 %).

Certains utilisent la scintigraphie au sestamibi pour orienter un geste localisé.

C - SCANNER :

La sensibilité du scanner n’est pas supérieure à celle de l’échographie (environ 60 à 75 %) et est moindre après une chirurgie cervicale antérieure.

D - IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE (IRM) :

La sensibilité est de 75 %. Elle semble surtout utile en cas d’HPP persistante ou récidivante.

E - MÉTHODES INVASIVES :

– Ponction-aspiration avec dosage de la PTH.

L’intérêt de cette technique est, en présence de résultats discordants entre échographie et scintigraphie, de confirmer la nature parathyroïdienne de la masse.

Ceci est obtenu, dans 76 % des cas de ponction-aspiration avec dosage de la PTH.

Cette technique pourrait être utile en cas de réintervention.

– Artériographie. L’artériographie a une faible sensibilité de l’ordre de 60 à 75 % et est peu pratiquée du fait de son caractère invasif.

F - PRÉLÈVEMENTS VEINEUX :

C’est une technique peu invasive d’une sensibilité de 70 à 90 %.

Il s’agit de prélèvements veineux étagés par cathétérisme sélectif des gros troncs veineux cervicomédiastinaux supérieurs.

Elle permet, à la différence des techniques non invasives, une bonne prédictivité des HPP qui ont dû être réopérées.

Cette méthode peut être utilisée en cas de négativité des autres techniques, si l’on veut s’entourer du maximum de précautions pour dépister une glande ectopique, en cas de réintervention.

Formes cliniques :

A - FORME DE L’ENFANT ET DU SUJET JEUNE :

1- Néonatale :

Il s’agit d’un tableau grave, souvent fatal, avec hypotonie musculaire, déformation squelettique.

La calcémie est très élevée, de 3,25 à 5 mmol/L, avec une PTH élevée. Il s’agit d’hyperplasie parathyroïdienne.

Il est nécessaire de doser la calcémie, la calciurie et la PTH des parents et de la fratrie.

Il peut s’agir d’une HPS à une hypoparathyroïdie ou pseudohypoparathyroïdie de la mère, d’un syndrome d’hypercalcémie-hypocalciurie familiale ou d’une HPP familiale à transmission autosomique dominante ou récessive très rare.

Dans l’HPS, la guérison osseuse se fait en 4 à 8 mois.

Dans les deux autres situations, c’est l’évolution après parathyroïdectomie totale avec autotransplantation qui permet de classer la pathologie.

On observe une persistance d’une hypercalcémie modérée dans l’hypercalcémie hypocalciurique.

2- Enfant :

L’adénome parathyroïdien sporadique est rare.

Il faut rechercher une atteinte polyadénomateuse MEN1 ou MEN2.

3- Adolescent et adulte jeune :

L’expression clinique fruste et hétérogène au stade de début, et l’absence de dosage de calcium expliquent une progression lente aboutissant à des atteintes rénales (30 à 85 % selon les séries) et osseuse (10 à 70 %) fréquentes, corrélées à des manifestations biologiques importantes et des tumeurs de grande taille.

L’incidence de l’HPP asymptomatique reste inconnue dans cette classe d’âge car la mesure de la calcémie est rarement faite en routine chez le sujet jeune ; dans les centres opérant beaucoup d’HPP, on retrouve 2 à 3 % d’enfants ou d’adolescents parmi la totalité des HP.

B - GROSSESSE :

La cause la plus fréquente de l’HPP pendant la grossesse est un adénome parathyroïdien sporadique.

Les complications graves sont les pancréatites, les crises hypercalcémiques et la toxémie gravidique pour la mère.

La mortalité foetale est autour de 20 %.

La fréquence est de l’ordre de moins de 1 % des HPP opérées.

Le traitement chirurgical est le traitement de choix à faire pendant le deuxième trimestre de la grossesse.

L’HPP peut être découverte après l’accouchement devant une hypocalcémie du nouveau-né, l’hypoalbuminémie de la grossesse masquant l’hypercalcémie chez la mère.

C - FORMES AIGUËS :

Elles sont rares mais graves, souvent grevées de décès, bien qu’il semble que la diminution des taux de calcium en préopératoire améliore la survie.

La calcémie et la PTH sont particulièrement élevées et on retrouve chez 25 % des patients une histoire d’hypercalcémie modérée dans les années précédentes.

L’immobilisation est souvent la cause déclenchante.

La chirurgie permet d’obtenir la guérison.

D - CANCER PARATHYROÏDIEN :

Il est très rare (moins de 1 % des HPP).

La palpation d’une tumeur et une calcémie très élevée font suspecter le diagnostic qui est confirmé par l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire.

E - HYPERPARATHYROÏDIE SOUS LITHIUM :

Moins de 50 cas de cette entité ont été rapportés dans la littérature.

Un traitement chronique par le lithium induit une élévation de la PTH, sans qu’il y ait obligatoirement de modification de la calcémie.

L’hypercalcémie, constatée chez 3,6 % des patients sous lithium, est réversible à l’arrêt du lithium ; la prévalence d’HPP confirmée chirurgicalement est de 2,7 %.

Le mécanisme n’est pas connu avec certitude : diminution de la sensibilité des cellules parathyroïdiennes au calcium, stimulation directe de la sécrétion de PTH par le lithium, effet rénal, effet de stimulation sur une HPP préexistante.

La persistance d’une exposition prolongée au lithium expose plus au développement d’adénome que d’hyperplasie (70 % d’adénomes, ceci indépendamment de la posologie et de la durée du traitement).

La chirurgie est indiquée quand le lithium ne peut être arrêté.

Une exploration cervicale bilatérale pour examiner les quatre glandes est nécessaire, mais un geste limité à une ou plusieurs glandes anormales est possible.

F - FORMES ASYMPTOMATIQUES :

Ces formes représentent 80 % des cas d’HPP.

C’est autour de ces formes que les controverses sont les plus âpres pour la décision chirurgicale.

Cependant, l’existence d’anomalies biologiques importantes, une ostéoporose, l’âge jeune ou des modifications significatives dans le suivi exposant à des risques de complications, font considérer ces sujets asymptomatiques comme à risque, justifiant d’une chirurgie.

Le National Institute of Health, en 1991, a proposé des critères d’indication de chirurgie pour les sujets asymptomatiques :

– calcémie supérieure à 0,25 mmol/L au-dessus de la limite supérieure de la norme ;

– antécédent d’hypercalcémie menaçante ;

– diminution de la clairance de créatinine de plus de 30 % comparée à celle de sujets normaux de même âge, sans explication connue ;

– présence de calculs rénaux ou de néphrolithiase ;

– calciurie des 24 heures supérieure à 10 mmol ;

– DMO inférieure à - 2 Z score ;

– âge inférieur à 50 ans ;

– surveillance à long terme impossible ;

– survenue de modifications lors de la surveillance : élévation de la calcémie, de la calciurie, de la créatinine, diminution de la DMO ou apparition de lithiase.

L’application de ces critères permet d’identifier 30 à 40 % de patients considérés à risque pour lesquels une chirurgie est proposée, portant globalement à 50-60 % le nombre de patients susceptibles d’être opérés lors de la découverte de l’HPP.

La surveillance sans chirurgie permet de constater une augmentation de la calcémie chez 12 % des patients, un développement de lithiase rénale chez 2 à 6% d’entre eux et une diminution de la fonction rénale très variable, allant de 0 à 11 %.

La crise hypercalcémique est rare (moins de 2 % des cas).

La discussion de la chirurgie se pose donc à court terme pour 50 à 60 % de HPP et pour environ 15 à 30 % à moyen terme après un délai de surveillance.

Bone fait remarquer qu’un long suivi est difficile.

Il s’appuie pour cela sur l’étude de Scholz.

De plus, le nombre de patients asymptomatiques encore suivis à 5 ans (67 %) et à 10 ans est faible, ce qui incite à porter fréquemment une indication de parathyroïdectomie.

On s’appuie moins sur les plaintes non spécifiques que sur la coexistence d’anomalies osseuses ou métaboliques comme le discute Lundgren.

Ce travail récent a confirmé, par un interrogatoire systématique, la fréquence d’environ 80 % des formes asymptomatiques.

Dans ce travail, la calcémie a été mesurée, ainsi que d’autres paramètres biologiques et que la DMO.

Parmi 5 202 femmes de 65 à 75 ans consultant pour une mammographie, 102 de ces sujets ont une HPP confirmée par une mesure de PTH intacte et sont comparées à 95 sujets contrôles qui subissent une exploration clinique et biologique.

La recherche de plaintes classiques dans l’HPP par l’interrogatoire retrouve 76 % de patients asymptomatiques, alors que 57 % du groupe contrôle seulement n’a aucune de ces plaintes.

Ceci met bien en évidence le fait qu’il est difficile de porter une indication opératoire sur ces seules plaintes.

Les symptômes significativement plus fréquents sont les symptômes psychiques.

Parmi les explorations systématiques sont retrouvés, plus fréquemment dans l’HPP, une masse osseuse basse et des chiffres élevés de phosphatase alcaline, cholestérol, triglycérides, glucose et acide urique.

Les consultations médicales sont plus fréquentes et l’utilisation d’antihypertenseurs plus fréquente aussi.

Dans cette population postménopausique, on voit donc l’importance que prend la recherche d’une atteinte osseuse et des facteurs de risque cardiovasculaires permettant d’aider la décision opératoire.

Le coût de la surveillance sur de nombreuses années est également un élément qui peut conduire à la décision de parathyroïdectomie.

G - FORMES DU SUJET ÂGÉ :

Chez les sujets âgés, on retrouve plus de formes osseuses et une asthénie qui répond nettement au geste opératoire.

Traitement chirurgical :

Le taux de guérison biologique est supérieur à 95 % lorsque les patients sont confiés à des chirurgiens expérimentés ; la morbidité opératoire (hypoparathyroïdie, hungry bone syndrome, lésion du récurrent) est faible : 2,2 % et la mortalité quasi nulle : 0,2 %.

La chute de la calcémie est maximale entre le premier et le troisième jour postopératoire.

Vingt à 30 % des opérés ont des manifestations à type de paresthésies qui peuvent justifier d’un traitement transitoire par calcium et par dérivé 1-alpha-hydroxylé de la vitamine D (Un-Alfat : 1 à 2 µg/j ; Rocaltrolt : 0,25 à 1 µg/j).

La paralysie récurrentielle est chiffrée de 1 à 5 %, souvent unilatérale, passant inaperçue.

L’atteinte bilatérale avec détresse respiratoire est exceptionnelle et l’aphonie est très rare.

La cervicotomie est dite « blanche » lorsque les quatre parathyroïdes sont normales ; la sternotomie est alors faite dans un deuxième temps.

Si trois parathyroïdes seulement sont vues, le chirurgien recherche une localisation ectopique du même côté que la parathyroïde manquante, accessible par cervicotomie en ce qui concerne la partie haute du médiastin supérieure.

Après une cervicotomie blanche, le diagnostic doit être remis en question et des explorations réalisées, du plus simple au plus compliqué.

Le grand âge n’est pas une contre-indication à la chirurgie.

A - TECHNIQUES CHIRURGICALES DE PREMIÈRE INTENTION :

Depuis 1970, l’abord bilatéral est réalisé.

Quelle que soit la technique, c’est l’expérience du chirurgien qui est primordiale.

L’abord unilatéral est apparu vers les années 1980, exposant à méconnaître un adénome double (9 % chez les femmes de plus de 65 ans) et certaines hyperplasies.

Plus récemment, des progrès ont été réalisés pour tenter d’améliorer le taux de succès.

D’une part, le développement de dosage rapide de la PTH permet une évaluation peropératoire : une diminution de 50 % ou plus est en faveur d’un succès chirurgical.

D’autre part, le développement de test de localisation, en particulier la scintigraphie au méthoxy-isobutylisonitrile (MIBI) a amené certains auteurs à l’utiliser couplée au dosage de PTH peropératoire.

Certains couplent un geste localisé et une anesthésie locale.

La pratique systématique d’une scintigraphie au MIBI et de dosage de la PTH préopératoire conduit Carty et al à opérer 61 % des HPP par abord unilatéral sous anesthésie locale avec 98,5 % de succès.

L’intervention localisée a l’avantage d’être plus courte.

Pour d’autres, l’utilisation d’une échographie systématique en préopératoire permet d’opérer 40 % des HPP par abord unilatéral avec une anesthésie locale, et le dosage de PTH peropératoire permet de confirmer l’efficacité du geste avec une guérison obtenue dans 96 % des cas.

Pour Van Vroonhoven, c’est l’utilisation de l’échographie et du scanner qui guide vers une approche chirurgicale minimale dans 77 % des cas avec 96 % de réussite.

Une chirurgie minimale avec ou sans anesthésie générale peut donc être réalisée avec succès dans 74 % des cas.

Enfin, une approche nouvelle dans la chirurgie est apparue en 1997 avec la pratique d’incision minimale, puis d’un geste radioguidé.

Le principe est de faire une scintigraphie au MIBI 2 heures et 30 minutes avant la chirurgie ; le geste est ensuite guidé vers la zone de comptage élevée et le succès confirmé par la chute de cette radioactivité locale.

La sensibilité de cette technique pour Bonjer est de 74,6 % pour une atteinte isolée et, pour une maladie pluriglandulaire, de 63 %.

Cependant cette technique semble limitée par un bruit de fond important et avoir une sensibilité moindre pour d’autres équipes.

Enfin, la chirurgie parathyroïdienne par voie endoscopique (60 % de réussite) semble donner des résultats encourageants.

La chirurgie à ciel ouvert reste cependant la technique de référence car elle permet de 95 à 100 % de succès.

Elle permet d’explorer la thyroïde, exploration utile dans 50 % des cas car permettant d’explorer ou de traiter une anomalie thyroïdienne ; son coût est moindre car elle ne nécessite pas une localisation préopératoire.

L’hospitalisation est de 1 ou 2 jours et les complications inférieures à 1 %.

Les chirurgiens qui prônent la chirurgie localisée mettent en avant les arguments esthétiques.

Les opposants mettent en avant les risques de complications, le coût de la localisation préalable.

La meilleure approche chirurgicale est donc celle qui permet le plus haut taux de guérison, avec le moins de complications et un moindre coût.

L’abord bilatéral semble donc constituer le meilleur compromis entre un bon résultat et un risque opératoire acceptable pour Meurisse, sa réalisation sous anesthésie locale pourrait répondre à un moindre risque de complications et constituer donc un progrès.

Le geste consiste, en cas d’adénome, en l’ablation de celui-ci.

En cas d’atteinte multiglandulaire, certains font une parathyroïdectomie subtotale ou totale, postulant que la maladie est diffuse, mais ceci expose à un risque important d’hypocalcémie.

Pour d’autres, une chirurgie conservatrice est proposée en enlevant uniquement les glandes augmentées de volume sans biopsier les glandes d’aspect normal macroscopiquement.

Les résultats sont comparables au résultat habituel avec, à court terme, 1 % d’hypercalcémie persistante.

À long terme (7 ans en moyenne), il y a 5% de récidive et 5 % d’hypercalcémie persistante.

En cas de syndrome de Wermer (MEN1) avec atteinte pancréatique, la parathyroïdectomie est faite de première intention car l’hypercalcémie et l’hyper-PTH stimulent la sécrétion de gastrine, avec stimulation secondaire des hormones pancréatiques.

La chirurgie est une parathyroïdectomie subtotale avec récidive dans 10 à 50 % des cas et hypoparathyroïdie dans 10 à 23 % des cas.

La chirurgie peut être moins complète dans les cas de MEN2 A.

B - TECHNIQUES CHIRURGICALES EN SITUATION DE RÉINTERVENTION :

L’indication de tests de localisation avant la première intervention est discutée car aucun test de localisation ne permet d’identifier les patients qui sont à réopérer ; ces techniques n’améliorent donc pas le succès opératoire.

Aucune particularité biologique n’est mise en évidence chez ces patients.

Le taux de réussite de ces réinterventions est, selon les études, de 75 à 95 % avec, du fait du champ opératoire remanié, une morbidité plus élevée qu’en première intention.

La morbidité porte essentiellement sur la paralysie récurrentielle transitoire (0 à 8 %) ou définitive (0 à 10 %) ou sur l’hypocalcémie transitoire (4 à 54 %) et permanente (1 à 21 %).

Ces réinterventions permettent d’identifier les causes des échecs de la chirurgie de première intention.

Les localisations ectopiques représentent 50 à 55 % des cas qui se répartissent, selon les études, en localisation médiastinale (23 à 26 %), périoesophagienne (19 à 28 %), thymique (2 à 24 %), intrathyroïdienne (8 à 11 %).

Dans 15 % des cas, la glande parathyroïdienne anormale était surnuméraire.

La chirurgie de réintervention est un échec dans 5 % des cas, soit du fait de l’impossibilité de mettre en évidence une anomalie, soit du fait d’un geste opératoire mal guidé par les explorations ou d’un geste insuffisant.

Les réinterventions ultérieures permettent le plus fréquemment la guérison.

La sensibilité des techniques de localisation est meilleure pour la scintigraphie au SestaMIBI, l’IRM et le cathéter veineux (77 %), moins bonne pour l’échographie (57 %) et le scanner (42 %).

L’utilisation couplée de l’IRM, de la scintigraphie au SestaMIBI et de l’échographie augmente la sensibilité à 87 % et, en ajoutant le cathéter, on atteint 95 %.

Plusieurs procédés sont proposés pour améliorer le taux de réussite de la chirurgie ; outre la pratique de multiples explorations non invasives, l’utilisation du cathéter veineux permet, dans un groupe de patients (39 %) ne présentant pas d’anomalie significative aux techniques non invasives de localisation, de mettre en évidence un gradient significatif dans 88 % des cas, guidant le geste opératoire.

D’autre part, l’utilisation de dosage peropératoire de la PTH fait passer, pour Irvin, le taux de réussite de 76 à 94 %.

Enfin, du fait d’une chirurgie plus difficile quand elle est tardive, Sarfati propose une chirurgie précoce dans les 6 à 48 premières heures qui suivent la première intervention après scintigraphie au SestaMIBI avec analyse dynamique et note 100 % de succès.

C - TECHNIQUES CHIRURGICALES EN CAS DE CANCER :

Quand le diagnostic est fait en peropératoire, l’ablation de la tumeur sans la rompre est associée à une hémithyroïdectomie homolatérale et à un curage ganglionnaire jugulocarotidien récurrent et prétrachéal.

Si le diagnostic est fait sur l’histologie, la chirurgie sera complétée chez le sujet jeune.

Surveillance et traitement médical :

A - SURVEILLANCE ET CONSEILS DIÉTÉTIQUES :

La surveillance est orientée vers les complications cliniques et biologiques potentielles.

Une surveillance de la tension artérielle s’impose tous les 3 à 6 mois.

Une surveillance de la calcémie, de l’albuminémie tous les 3 à 6 mois, de la créatinémie avec clairance de la créatinine et de la calciurie tous les 6 à 12 mois, est nécessaire.

Une mesure de la DMO est faite à des intervalles compris entre 1 et 3 ans, fonction du degré d’ostéopénie.

Certains préconisent un abdomen sans préparation.

Cette surveillance est cependant difficile et on constate que de nombreux sujets sont perdus de vue dans les suivis de longue durée.

Parmi les 52 patients asymptomatiques suivis par le groupe de la Mayo Clinic, 35 restent suivis à 5 ans et 14 à 10 ans.

La difficulté du suivi peut donc justifier une intervention.

Pour certains, les diurétiques thiazidiques sont contre-indiqués, alors qu’ils sont pour d’autres sans action sur la calcémie ; la prudence contre-indique cependant leur emploi. Des boissons en quantité suffisante sont nécessaires.

Néanmoins, il n’y a pas de consensus quant aux apports calciques conseillés.

Des apports alimentaires élevés pourraient aggraver l’hypercalciurie, mais un apport très bas peut stimuler la sécrétion de PTH.

Locker a étudié un groupe d’HPP en fonction d’apport alimentaire calcique très faible (inférieur à 300 mg/j), faible (de 300 à 800 mg/j) et correct (supérieur à 800 mg/j).

L’apport calcique alimentaire n’a aucune influence sur les paramètres biologiques, sauf en cas de taux élevés en 1,25 (OH)2D où la calciurie est plus élevée.

B - TRAITEMENT MÉDICAL CONVENTIONNEL :

Aucun traitement médical n’est satisfaisant.

Le phosphore oral peut diminuer la calcémie de 0,10 à 0,25 mmol/L et réduire la calciurie, mais peut, à long terme, être responsable de calcifications métastasiques.

Les oestrogènes chez la femme en postménopause améliorent la perte osseuse de manière modérée et diminuent les concentrations sanguines de calcium de 0,10 mmol/L, mais sont sans effet sur la synthèse parathyroïdienne.

Les bisphosphonates ont montré une efficacité modérée.

Ni l’étidronate, ni le clodronate n’ont montré leur efficacité.

Le risédronate et l’alendronate ont montré une efficacité modérée sur la calcémie et des résultats préliminaires encourageants sur la DMO.

Ces résultats ne sont discutés que lorsqu’il existe une HPP relevant de la chirurgie, mais qui n’a pu être réalisée du fait d’une contre-indication opératoire ou d’un refus du patient.

C - TRAITEMENT D’AVENIR :

Les calcimimétiques sont des drogues nouvelles qui miment les effets du calcium sur les récepteurs au calcium, laissant croire à la cellule parathyroïdienne que le taux de calcium est beaucoup plus élevé et freinant ainsi la sécrétion de PTH.

Les travaux sont très préliminaires mais encourageants. Vingt femmes postménopausées porteuses d’une HPP ont été randomisées entre calcimimétiques à deux doses et placebo.

La dose la plus élevée diminue de 51 % le taux de PTH mais à court terme (avec un maximum de 2 heures après le traitement et un retour au taux de base après 8 heures) et avec diminution modérée de la calcémie.

L’utilisation, dans un cas de cancer parathyroïdien, de calcimimétique per os toutes les 6 heures, a permis d’arrêter le traitement symptomatique pendant 600 jours avec une diminution du Ca I et de la PTH sans intolérance significative.

Il s’agit de résultats préliminaires et des questions restent posées sur l’action rénale et osseuse de ce produit.

Le patient traité le plus longtemps a continué à perdre de l’os trabéculaire et cortical.

D - TRAITEMENT PAR TECHNIQUE INVASIVE :

Ces traitements sont proposés aux patients à trop gros risque opératoire.

D’une part, on peut réaliser une alcoolisation de l’adénome sous échographie avec des résultats médiocres (44 à 86 %) et une morbidité élevée (20 % de paralysie récurrentielle).

D’autre part, on peut effectuer, par cathétérisme sélectif de l’artère parathyroïdienne, l’injection de produit de contraste responsable de nécrose permettant un succès à 70 %, avec cependant un risque d’accident aigu par ischémie du vague, du phrénique et du récurrent.

E - TRAITEMENT MÉDICAL DE L’HYPERPARATHYROÏDIE PRIMITIVE AIGUË :

Le plus important est de traiter l’hypercalcémie en même temps que le diagnostic étiologique entre hypercalcémie non et parathyroïdienne est effectué.

On peut utiliser des bisphosphonates en perfusion (pamidronate de sodium : Arédiat ; acide clodronique : Clastobant).

La chirurgie permet la guérison avec une grande fréquence d’hypocalcémie, du fait d’un effet rémanent du bisphosphonate.

F - TRAITEMENT MÉDICAL DU CANCER PARATHYROÏDIEN :

En cas d’HP liée à un cancer parathyroïdien, la chimiothérapie et la radiothérapie n’ont pas fait la preuve de leur efficacité.

Chimiothérapie et la radiothérapie n’ont pas fait la preuve de leur efficacité.

Les récidives après chirurgie sont fréquentes (30 à 60 %) avec sécrétion de PTH par la tumeur et ses métastases.

Chez un patient porteur d’un cancer parathyroïdien métastasé au poumon et à la plèvre avec maladie osseuse et hypercalcémie sévère résistante au traitement médical conventionnel, l’utilisation d’une immunisation par des peptides de PTH humaine et bovine a amené une diminution très significative de la calcémie avec amélioration clinique.

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