Introduction :

L’histoire de l’hyperparathyroïdie primitive (HPTP) a été décrite en détail par plusieurs auteurs, le plus célèbre étant Fuller Albright.

Lors des descriptions initiales, l’HPTP fut considérée comme une rare, grave et caractéristique maladie osseuse, l’ostéite fibrokystique.

Dans un second temps, une autre présentation clinique de la maladie a été identifiée, où les patients avaient une lithiase calcique rénale et étaient indemnes d’atteinte osseuse.

Cette constatation que l’atteinte osseuse et la lithiase rénale étaient mutuellement exclusives l’une de l’autre a conduit Albright à proposer l’explication suivante : l’atteinte osseuse surviendrait chez les patients dont les apports alimentaires et/ou l’absorption intestinale de calcium sont insuffisants pour compenser la perte rénale de calcium, alors que la lithiase apparaîtrait chez les sujets dont l’apport calcique est normal ou élevé.

Cette hypothèse est sans doute partiellement exacte. Néanmoins, le bouleversement le plus évident survenu au cours de ces dernières décennies est la constatation que l’HPTP n’est pas une maladie rare et que, chez la majorité des patients, elle n’est pas une maladie grave.

En effet, le plus souvent, l’HPTP est découverte de manière fortuite, à l’occasion d’une mesure routinière de la calcémie, chez des patients exempts d’ostéite fibrokystique et de lithiase calcique.

La conséquence la plus importante a été la remise en cause de la nécessité du traitement chirurgical systématique de cette maladie.

Épidémiologie :

En l’espace d’une trentaine d’années, l’épidémiologie apparente de l’HPTP a été radicalement transformée d’une maladie très rare en une maladie fréquente dont la prévalence instantanée est de l’ordre de 1/1 000.

Actuellement, parmi les endocrinopathies, seuls le diabète sucré et l’hyperthyroïdie ont une prévalence plus élevée que l’HPTP.

Le tournant s’est produit à la fin des années 1960 et au début des années 1970, principalement en raison de l’introduction et de la généralisation des analyseurs automatiques, qui ont permis de mesurer la calcémie de manière routinière.

De ce point de vue, l’expérience la plus démonstrative est celle de la Mayo Clinic à Rochester (Minnesota) où l’incidence annuelle de la maladie a plus que quadruplé entre la période 1965-1974 et la période 1974-1982.

Parallèlement, la proportion des formes symptomatiques a nettement diminué.

En revanche, la prépondérance féminine reste marquée, et l’âge moyen au moment du diagnostic est toujours situé dans la sixième décennie.

Plus récemment, l’équipe de Rochester a décrit un mouvement inverse, c’est-à-dire une diminution, au moins locale, de l’incidence de l’HPTH.

Il n’existe pas d’explication claire à cette tendance : l’augmentation de la ration calcique alimentaire et l’abandon de l’irradiation cervicale thérapeutique ont été évoqués, mais non formellement impliqués.

Par ailleurs, on ne sait pas si cette tendance épidémiologique est limitée à certaines zones géographiques, ou si elle se généralise dans l’ensemble du monde occidental.

Physiopathologie :

La calcémie d’un sujet normal se maintient à une valeur remarquablement stable, grâce à la régulation des flux de calcium entre l’os et le liquide extracellulaire, d’une part, et entre le liquide extracellulaire et le rein, d’autre part.

En effet, dans une situation normale, la quantité de calcium qui quitte le liquide extracellulaire en étant excrétée dans l’urine définitive est exactement compensée par une quantité identique qui rentre dans le liquide extracellulaire, en provenance de l’os (situation de jeûne) ou du tube digestif (période postprandiale).

Le contrôle, à court terme, de la calcémie fait intervenir une hormone peptidique, l’hormone parathyroïdienne (PTH) : son bref délai d’action sur le tubule rénal et l’os permet de corriger rapidement tout écart de la calcémie à sa valeur d’équilibre.

En effet, une baisse de la calcémie provoque, en quelques secondes, une augmentation de la sécrétion de PTH et, en conséquence, de sa concentration sérique et de ses effets biologiques : sous l’influence de cet excès de sécrétion, la libération du calcium osseux et la réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré augmentent.

Ainsi, la calcémie se normalise entraînant, de ce fait, le retour de la sécrétion de PTH à sa valeur initiale, ce qui permet au système de se maintenir en équilibre.

Inversement, une élévation primitive de la calcémie induit rapidement une diminution de la sécrétion et de la concentration sérique de PTH, de manière à faciliter le retour de la calcémie à sa valeur normale.

Une seconde hormone, la 1,25 (OH)2 vitamine D ou calcitriol, exerce un rôle important dans le contrôle de la calcémie et du bilan de calcium.

Étant une hormone stéroïde, son délai d’action sur le rein, l’os et l’intestin ne lui permet cependant pas d’intervenir dans le maintien à court terme de la calcémie.

Une concentration de calcitriol normale est néanmoins considérée comme nécessaire à l’expression normale des effets biologiques de la PTH.

En situation aiguë, la sécrétion de PTH apparaît donc être le déterminant primordial de la calcémie qui est, elle-même, le déterminant principal de la sécrétion de PTH.

De l’interaction entre ces deux variables dépend l’état d’équilibre du système.

Il est alors facilement compréhensible que toute anomalie primitive de la sécrétion de PTH aboutisse à une modification de la valeur d’équilibre de la calcémie.

Plus précisément, une diminution chronique, primitive, de la sécrétion de PTH induit une baisse chronique de la calcémie, alors qu’une augmentation de la sécrétion de PTH entraîne une hypercalcémie chronique.

Dans le cadre de l’hyperparathyroïdie primitive, qui correspond, par définition, à une augmentation soutenue et primitive de la sécrétion de PTH, il est important de préciser les mécanismes de l’augmentation de la sécrétion de PTH, d’une part, et de la création de l’hypercalcémie, d’autre part.

Pendant de nombreuses années, le mécanisme essentiel invoqué pour expliquer l’hypersécrétion de PTH a été l’augmentation, focale ou diffuse, de la masse de tissu parathyroïdien.

Plusieurs études cliniques ont en effet établi qu’il existe une relation positive entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration de PTH chez les patients atteints d’HPTP.

Aposteriori, cette thèse est étayée par la mise en évidence de fréquentes anomalies génomiques à l’origine d’une prolifération de cellules parathyroïdiennes.

Néanmoins, cette explication ne rend pas compte d’un certain nombre de faits.

Premièrement, la relation entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration plasmatique de PTH ou la calcémie est habituellement de faible intensité.

Ainsi, une même hypercalcémie peut être observée en présence d’une tumeur de 200 ou de 2 800 mg.

Deuxièmement, environ 10 à 20 % des patients atteints d’HPTP ont une concentration sérique de PTH normale, suggérant que la masse tumorale est alors peu élevée.

Des études in vivo ont permis de concilier ces données apparemment discordantes.

Lorsqu’on caractérise la sécrétion de PTH en fonction de la calcémie chez des patients atteints d’HPTP, il est possible de distinguer deux sous-groupes.

Dans le premier, l’hypersécrétion de PTH est autonome et à peu près indépendante de la valeur de la calcémie : chez ces patients, la valeur basale de calcémie est principalement déterminée par la capacité maximale de sécrétion de PTH.

Dans le second sous-groupe, la sécrétion de PTH reste modulable par les variations de la calcémie, comme chez les sujets normaux, mais la relation entre la valeur de calcémie et la concentration sérique de PTH est déplacée vers la droite, indiquant une perte de la sensibilité normale des parathyroïdes.

En d’autres termes, une valeur de calcémie plus élevée que normalement est nécessaire pour provoquer une même inhibition de la sécrétion de PTH, démontrant une anomalie du set-point de la relation.

Dans ce dernier groupe, la valeur de calcémie dépend principalement de la nouvelle valeur de set-point.

Une explication possible à l’existence de ces deux groupes est la variabilité de l’expression du récepteur sensible au calcium (CaSR) dans les cellules parathyroïdiennes tumorales.

En effet, on peut s’attendre à ce que les cellules parathyroïdiennes qui n’expriment plus le CaSR, perdent simultanément leur capacité de réguler la sécrétion de PTH en fonction de la calcémie.

À l’opposé, les cellules qui continuent à exprimer CaSR (bien que de manière réduite) conservent une possibilité de régulation par le calcium extracellulaire.

Cette distinction a des conséquences cliniques puisque la calcémie est, en moyenne, nettement plus élevée chez les patients appartenant au premier sous-groupe que chez ceux qui appartiennent au second.

La seconde question concerne le ou les déterminants de l’hypercalcémie qui survient chez ces patients.

En règle générale, une hypercalcémie peut être la conséquence d’une augmentation des entrées nettes de calcium (principalement d’origine osseuse) dans le liquide extracellulaire, d’une diminution du débit de filtration glomérulaire, d’une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium filtré, ou d’une association variable de ces différents facteurs. Dans ce domaine, il apparaît que le mécanisme principal de l’hypercalcémie de l’HPTP est totalement différent de celui des hypercalcémies extraparathyroïdiennes.

Il est clair que les hypercalcémies extraparathyroïdiennes sont très dépendantes du débit d’entrée de calcium dans le liquide extracellulaire et/ou du débit de filtration glomérulaire, ce qui n’est pas le cas de l’hypercalcémie de l’HPTP.

Dans cette dernière situation, l’hypercalcémie est donc essentiellement la conséquence d’une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré.

Ces données sont parfaitement en accord avec les effets connus de la PTH sur le tubule rénal, avec l’absence d’altération de la fonction rénale chez la majorité des patients atteints d’HPTP, et avec le fait qu’il n’existe pas de déminéralisation osseuse rapide et massive au cours de l’HPTP.

Histopathologie et mécanismes de la tumorigenèse :

Dans la plupart des cas (80-85 %), la formation tumorale pathologique est un adénome unique.

L’adénome est décrit histologiquement comme une confluence de cellules principales, qui peut être entourée d’une frange de cellules normales.

Le poids habituel des adénomes est de l’ordre de 500-1 000 mg mais des formations plus petites ou plus grosses peuvent être observées.

Chez environ 15 à 20 % des patients, le processus pathologique atteint l’ensemble des quatre glandes et correspond à une hyperplasie diffuse, qui peut survenir sporadiquement ou s’intégrer dans une néoplasie endocrinienne multiple.

L’hyperplasie peut être extrêmement discrète, seulement décelée à l’examen anatomopathologique révélant une diminution du contenu graisseux de la glande ou, au contraire, très marquée prenant un aspect pseudoadénomateux.

Dans tous les cas, la distinction entre adénome et hyperplasie est importante parce que le geste chirurgical adéquat en dépend.

La forme la plus rare est le carcinome parathyroïdien, observé chez moins de 1 % des patients atteints d’hyperparathyroïdie primitive.

Dans ce cas, l’examen histologique peut révéler un nombre anormal de mitoses, un envahissement vasculaire et des travées fibreuses, mais il est souvent non concluant.

En l’absence d’invasion locale ou de métastases à distance, le diagnostic de cancer parathyroïdien peut être extrêmement difficile à établir.

Les anomalies moléculaires présidant à la survenue d’une tumeur parathyroïdienne primitive ne sont que partiellement connues.

Le caractère monoclonal des adénomes parathyroïdiens est maintenant bien établi, suggérant que ces tumeurs sont causées par des mutations qui affectent directement la croissance des cellules parathyroïdiennes.

Plusieurs modifications génomiques ont été décrites dans les tumeurs parathyroïdiennes.

La plus fréquente est l’inversion péricentromérique du chromosome 11 qui place la région 5’ régulatrice du gène de la PTH en amont d’un oncogène présent sur le bras long, cyclin D1/PRAD1, fournissant ainsi à ces cellules un avantage sélectif en termes de croissance.

Cyclin D1 se complexe avec et active les kinases cdk4 et cdk6 en phase G1 du cycle cellulaire.

En conséquence, cdk4 et cdk6 activées phosphorylent et inactivent un domaine de liaison du rétinoblastome, permettant l’entrée de la cellule en phase S.

Il n’existe pas de donnée indiquant précisément dans quelle proportion d’adénomes parathyroïdiens est retrouvé le réarrangement péricentromérique, mais 20 à 40 % des adénomes et 50 à 90 % des carcinomes parathyroïdiens surexpriment la protéine cyclin D1.

La seconde altération génomique impliquée est essentiellement observée dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1) et concerne le gène Menin.

Le gène Menin (ou gène MEN1) a été identifié en 1997 : il est situé en position 11q13 et comporte 10 exons, avec une région codante de 1 830 pb qui code pour une protéine de 610 acides aminés.

Les mutations observées sont variées (22 % de mutations non sens, 56 % d’insertions ou de délétions, 17 % de mutations faux sens) et réparties sur l’ensemble du gène.

La majorité des mutations est inactivatrice, en accord avec ce qui est attendu dans le cadre d’un gène suppresseur de tumeur.

Le mécanisme de la tumorigenèse induite par les mutations du gène NEM1 est particulière, et connue sous le nom de « modèle de Knudson » : en effet, les NEM1 sont transmis sur le mode autosomique dominant, mais la tumorigenèse est un événement récessif qui requiert l’inactivation des deux allèles.

Selon le modèle de Knudson, la première inactivation (germinale), héritée de l’un des deux parents, est présente dans l’ensemble des cellules de l’organisme.

La seconde (somatique) est acquise, se produit au cours de l’existence dans un ou plusieurs tissus (dont le tissu parathyroïdien) et déclenche le développement de la tumeur.

La fonction précise de Menin reste à élucider.

Néanmoins, il a été établi qu’il s’agit d’une protéine de localisation nucléaire, qui interagit avec l’extrémité N terminale du facteur JunD et réprime la transcription activée par JunD.

En dehors des NEM1, des mutations somatiques du gène NEM1 ont également été observées dans une petite proportion (10-15 %) de tumeurs parathyroïdiennes survenant sur un mode sporadique.

Au cours des NEM de type 2 (ou syndrome de Sipple), la survenue de l’HPTP est tout à fait inconstante (20-30 % des cas), à la différence de ce qui est observé dans les NEM 1.

La cause génétique des NEM2 est une mutation germinale du gène du proto-oncogène RET qui code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase dont le ligand naturel est la neurotrophine glial cell line-derived neurotrophic factor (GNDF).

Dans l’immense majorité des cas, les mutations concernent des domaines riches en cystéine (codons 609, 611, 618, 620, 634).

Ces mutations aboutissent toutes à une activation constitutionnelle de RET.

Dans certains cas, l’HPTP survient dans un contexte familial en l’absence d’autres atteintes caractéristiques des NEM. Ceci définit l’hyperparathyroïdie primitive familiale isolée (FIHPT).

Environ 50 % des FIHPT sont liés à deux locus sur le chromosome 1 en position q23-32.

Les deux gènes, dénommés HPRT1 et HPRT2, sont considérés comme responsables d’HPTP pure avec risque d’évolution carcinomateuse et/ou d’association avec des tumeurs non endocrines (par exemple, la prolifération ostéoclastique de la mandibule qui définit le « HTP-jaw tumor syndrome »).

Enfin, d’autres anomalies génétiques ont été décrites dans les cellules des adénomes parathyroïdiens, portant sur les chromosomes 1p, 1q, 6q, 9p, 11p, 13q et 15q : les gènes correspondant restent à identifier mais indiquent qu’un grand nombre de connaissances restent à acquérir dans le domaine du contrôle de la croissance et de la prolifération des cellules parathyroïdiennes.

Il est important de noter qu’il n’existe pas de donnée montrant de mutation, somatique ou germinale, du gène du récepteur sensible au calcium (CaSR) au cours de l’HPTP mais que l’expression tumorale du récepteur est diminuée.

Ceci explique, au moins en partie, la perte de la sensibilité à la calcémie qui caractérise ce syndrome.

Diagnostic de l’hyperparathyroïdie primitive :

A - MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’HYPERPARATHYROÏDIE PRIMITIVE :

La majorité des patients atteints d’hyperparathyroïdie primitive reçoit un diagnostic après la découverte fortuite d’une hypercalcémie, et l’élément le plus notable de l’examen clinique de ces patients est qu’il n’y a rien de remarquable.

L’interrogatoire peut trouver un antécédent d’irradiation cervicale, une endocrinopathie chez un apparenté, ou des manifestations épidémiologiquement associées à l’HPTP telles qu’une hypertension artérielle ou une maladie ulcéreuse gastroduodénale.

Les signes et symptômes attribuables à l’hypercalcémie elle-même sont habituellement absents puisque la calcémie n’est que modérément augmentée, et qu’elle s’est élevée progressivement pendant des mois ou des années.

En effet, le caractère symptomatique d’une hypercalcémie dépend étroitement de sa sévérité et de sa vitesse d’installation.

B - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE L’HYPERPARATHYROÏDIE PRIMITIVE :

L’hypercalcémie est habituellement modérée (2,6-3 mM) et, le plus souvent, reste remarquablement stable pendant des années.

La concentration sérique de PTH - mesurée par méthode immunoradiométrique (IRMA) ou par immunochimioluminescence (ICMA) est élevée chez 90 % des patients.

Ainsi, dans la majorité des cas, la diagnostic est aisé à établir, en démontrant l’élévation simultanée de la calcémie et de la concentration sérique de PTH.

Chez 10 % des patients, la concentration de PTH n’est pas franchement élevée, mais dans la moitié supérieure des valeurs normales, inappropriée à l’hypercalcémie.

La réabsorption tubulaire rénale du phosphate est fréquemment diminuée, en raison de l’hypersécrétion de PTH, provoquant une hypophosphatémie chez 30 à 40 % des patients.

L’hypercalciurie est observée chez 40 à 50 % des patients, due à une synthèse accrue de calcitriol qui stimule l’absorption intestinale du calcium.

L’état acide-base est habituellement normal, une acidose métabolique hyperchlorémique n’étant observée qu’en cas de déplétion phosphatée sévère ou de néphrocalcinose.

Les difficultés diagnostiques se rencontrent dans un petit nombre de cas, lorsque la calcémie et la concentration de PTH ne sont pas simultanément élevées.

Une calcémie normale, associée à une valeur de PTH élevée, pose la question du diagnostic entre une hyperparathyroïdie primitive normocalcémique et une hyperparathyroïdie secondaire.

La distinction est importante puisqu’une hyperparathyroïdie secondaire répond à une cause identifiable et, en règle, médicalement curable, alors que le seul traitement disponible de l’HPTP est chirurgical.

La reconnaissance de l’HPTP normocalcémique repose sur l’absence de cause d’hyperparathyroïdie secondaire et, surtout, sur les résultats du test de charge calcique par voie orale, tel qu’il a été décrit par Broadus.

Lors de ce test, les patients atteints d’HPTP deviennent hypercalcémiques.

Ils démontrent une hyperabsorption intestinale du calcium et, enfin, leur sécrétion de PTH est insuffisamment inhibée.

La seconde situation est celle d’une hypercalcémie associée à une concentration de PTH normale, où se pose la question du diagnostic avec l’hypercalcémie familiale bénigne.

Ici encore, la distinction n’est pas vénielle, dans la mesure où l’hypercalcémie familiale bénigne est une contre-indication à la parathyroïdectomie.

Parmi les éléments en faveur de ce dernier diagnostic, on note la transmission familiale selon un mode autosomique dominant (mais il existe des HPTP familiales isolées), l’absence d’hypercalciurie (mais 50 % des HPTP ne sont pas hypercalciuriques) et, surtout, l’identification d’une mutation du gène du récepteur sensible au calcium, trouvée dans plus de 90 % des cas d’hypercalcémie familiale bénigne.

Des données récentes indiquent que les systèmes commerciaux de mesure de la PTH dite intacte détectent, en réalité, au moins deux formes de la molécule : la PTH 1-84 elle-même et une forme tronquée, probablement la forme 7-84.

Cette dernière est, au minimum, dépourvue d’activité biologique en raison de l’absence des indispensables premiers acides aminés ; il est également possible qu’elle exerce un effet antagoniste, puisqu’elle conserve les résidus nécessaires à la liaison au récepteur PTH/PTHrP et empêche, de ce fait, la liaison de la forme complète.

Un nouveau système d’immunodosage, actuellement en cours d’évaluation, ne détecte que la molécule complète ; il a permis de mesurer que la forme tronquée représente entre 20 et 50 % de ce qui est mesuré avec les trousses actuellement commercialisées.

Les évaluations en cours permettront de déterminer si ce nouveau système d’immunodosage fournit une performance diagnostique supérieure dans le domaine des anomalies de la calcémie, en particulier dans celui de l’HPTP.

C - FORMES CLINIQUES DE L’HYPERPARATHYROÏDIE PRIMITIVE :

1- Lithiase rénale :

– La lithiase calcique constitue une première manifestation classique de l’HPTP.

Elle est, en réalité, beaucoup moins fréquente qu’il n’avait été initialement envisagé puisque la prévalence de la lithiase ne dépasse pas 20 %.

Néanmoins, il reste conseillé de rechercher l’HPTP chez tous les patients atteints de lithiase calcique, en particulier si celle-ci est récidivante.

Les calculs sont, en règle, de nature oxalocalcique et/ou phosphocalcique.

Le principal facteur de risque de lithiase est représenté par l’hypercalciurie, observée chez 40 à 50 % des sujets atteints d’HPTP, et qui est la conséquence de l’augmentation de la charge filtrée de calcium qui dépasse la capacité de réabsorption par le tubule rénal.

– La seconde manifestation rénale de l’HPTP, plus rare que la lithiase, est la néphrocalcinose qui résulte du dépôt, dans le parenchyme rénal, de complexes de phosphate de calcium.

Elle est également favorisée par une hypercalciurie, ainsi que par un pH urinaire alcalin et une hypocitraturie.

Elle peut expliquer la survenue d’une insuffisance rénale au cours de l’évolution de l’HPTP.

Il est important de noter que la néphrocalcinose n’est pas toujours visible sur les clichés radiologiques, et que sa recherche nécessite la réalisation d’une échotomographie rénale.

Enfin, l’évolution de la lithiase calcique est indiscutablement influencée par le traitement chirurgical de l’HPTP : la nette diminution de l’activité de la lithiase après traitement chirurgical explique que la présence d’un calcul calcique et/ou d’une hypercalciurie abondante (> 10 mmol/j) constitue, en soi, une indication opératoire.

2- Atteinte osseuse :

L’atteinte osseuse à type d’ostéite fibrokystique est devenue exceptionnelle, et les signes radiologiques osseux (résorption sous-périostée des phalanges, érosion distale des clavicules, aspect « poivre et sel » des os du crâne, tumeurs brunes osseuses) sont rares.

Néanmoins, une atteinte osseuse, le plus souvent asymptomatique, est fréquemment observée grâce à la mesure des indices biologiques du remodelage osseux et de la densité minérale osseuse.

La principale conséquence osseuse de l’HPTP est une augmentation globale du remodelage, la destruction et la formation osseuse pouvant être augmentées d’un facteur 5.

Pour cette raison, les indices de formation (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses) et de résorption osseuse (déoxypyridinoline, télopeptides du collagène I) sont habituellement augmentés au cours de l’HPTP.

La mesure de la densité minérale osseuse a constamment retrouvé une diminution dans les zones corticales (au mieux mesurée au tiers proximal du radius distal).

À l’opposé, dans la majorité des cas d’HPTP modérée, asymptomatique, la masse osseuse est conservée ou peu diminuée dans les sites riches en os trabéculaire (corps vertébraux et, à un moindre degré, col fémoral).

Les études histomorphométriques ont confirmé ces données en montrant une augmentation du remodelage osseux et de la perte osseuse corticale.

La masse osseuse et la structure trabéculaire sont conservées (voire améliorées) au cours de l’HPTP asymptomatique.

Cet aspect contraste clairement avec celui de l’ostéoporose postménopausique qui atteint les femmes au même âge que l’HPTP. Ainsi, l’excès d’hormone parathyroïdienne paraît jouer un rôle protecteur sur l’os trabéculaire des femmes ménopausées.

Il ne semble pas exister d’augmentation de la vitesse de perte osseuse chez la plupart des patients ayant une HPTP asymptomatique modérée au cours des années qui suivent le diagnostic.

L’hypothèse émise par Parfitt est que l’HPTP est une maladie biphasique comportant une phase d’installation, au cours de laquelle apparaît le déficit osseux cortical et une phase d’état, prolongée, pendant laquelle la vitesse de perte osseuse n’est pas supérieure à celle des sujets sains appariés pour le sexe et l’âge.

Cette absence d’évolutivité, observée chez les patients ayant une HPTP asymptomatique modérée n’est pas retrouvée chez les patients dont l’HPTP aurait justifié un traitement chirurgical lequel, pour diverses raisons, n’a pas eu lieu.

Chez ces derniers, la perte osseuse s’aggrave avec le temps, quel que soit le site considéré.

L’existence d’un excès de risque fracturaire chez les patients atteints d’HPTP asymptomatique reste un sujet de controverse, en grande partie parce que les études ne sont pas, le plus souvent, contrôlées et que le sous-groupe des patients asymptomatiques n’est pas toujours individualisé.

Certaines études tendaient à montrer que le risque de fracture vertébrale n’est pas plus élevé chez les patients atteints d’HPTP asymptomatiques que dans une population témoin.

De même, il n’avait pas été obtenu d’argument en faveur d’une augmentation du risque de fracture du col du fémur ou du poignet chez les patients atteints d’HPTP asymptomatiques.

Ces données sont cependant contredites par les résultats d’une étude rétrospective plus récente, qui révèle une augmentation significative et continue du risque de fracture des vertèbres, de l’extrémité inférieure de l’avant-bras, des côtes et du pelvis chez des patients, majoritairement asymptomatiques, atteints d’hyperparathyroïdie primitive.

Enfin, les données concernant l’évolution de la densité minérale osseuse après traitement chirurgical de l’HPTP sont convergentes : le traitement chirurgical de cette affection s’accompagne d’une augmentation de la densité minérale osseuse, qui prédomine au rachis lombaire et au col fémoral.

Cette « reminéralisation » est visible dès la première année qui suit l’intervention chirurgicale, et augmente progressivement pour atteindre un maximum entre 7 et 10 ans après le traitement.

Le gain attendu est significatif puisqu’il est en moyenne de 10 à 15 %.

3- Manifestations gastro-intestinales :

Plusieurs types de manifestations gastro-intestinales doivent être considérés chez les patients atteints d’HPTP : l’ulcère duodénal, l’atteinte pancréatique, et les douleurs abdominales non spécifiques.

Il est habituellement admis que la fréquence de l’ulcère peptique est plus élevée chez les patients atteints d’HPTP que dans la population adulte générale ; cette assertion repose, cependant, sur l’estimation de la prévalence exacte de la maladie ulcéreuse, dans cette population générale qui fournit des résultats extrêmement variables selon les études.

La conséquence est qu’il n’est toujours pas établi avec certitude que l’HPTP expose à un risque accru d’ulcère peptique.

En réalité, l’ulcère peptique survient avant tout chez les patients atteints de NEM1 (syndrome de Werner) ayant une tumeur à gastrine et un syndrome de Zollinger et Ellison.

Néanmoins, la possibilité d’un lien physiopathologique direct entre HPTP et ulcère gastroduodénal a été reconsidérée avec la découverte de la présence du récepteur sensible au calcium dans les cellules G antrales normales et la démonstration de l’effet stimulant de l’hypercalcémie sur la libération de gastrine et la sécrétion acide gastrique.

À l’opposé, il n’a jamais été démontré qu’il existe un rapport direct entre HPTP et pancréatite. Les douleurs abdominales, habituellement mal définies et peu localisées, constituent une plainte parfois révélatrice chez un faible pourcentage de patients atteints d’HPTP.

L’examen abdominal est souvent normal, et il n’est pas exceptionnel que ces douleurs régressent après traitement de la tumeur parathyroïdienne.

4- Hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle (HTA) a longtemps été considérée comme une complication de l’HPTP sur le fait que la prévalence de l’HTA est plus élevée parmi les patients atteints d’HPTP que dans une population témoin.

Cependant, la normalisation de la pression artérielle après correction chirurgicale de l’HPTP est très inconstante.

Dans ces conditions, le lien physiopathologique entre ces deux affections fréquentes est incertain et, en tout état de cause, l’HTA ne constitue pas, en soi, un motif suffisant pour indiquer la nécessité du traitement chirurgical de l’HPTP.

5- Manifestations neuropsychiques :

Les manifestations neuropsychiatriques de l’HPTP font l’objet d’un large débat et de grandes incertitudes.

Le syndrome neuromusculaire classique (myopathie avec troubles de la marche, amyotrophie, fasciculations, hyperréflexie) a virtuellement disparu.

Certaines manifestations sont grossièrement proportionnelles à la valeur de calcémie, en particulier les troubles de la conscience.

Cependant, certains patients peuvent être parfaitement lucides avec une calcémie supérieure à 4 mmol/L alors que d’autres sont franchement confus avec une calcémie à peine supérieure à 3 mmol/L.

Un grand nombre de manifestations subjectives ont été décrites chez les patients atteints d’HPTP : sensations de faiblesse, de fatigabilité anormale, d’émoussement intellectuel ainsi que des troubles affectifs variés pouvant aller jusqu’au syndrome dépressif.

En dépit de très nombreux rapports anecdotiques rapportant une amélioration postchirurgicale de ces symptômes, il n’est pas encore établi avec certitude que ces désordres sont directement liés à l’HPTP ellemême, et qu’ils sont régulièrement réversibles après traitement chirurgical.

De manière générale, le domaine des manifestations (gastrointestinales ou neuropsychiques), dont le lien avec l’hypercalcémie et/ou l’hypersécrétion de PTH n’est pas clairement établi, est particulièrement problématique.

Il convient d’être prudent quant à la prédiction de l’évolution de ces symptômes après le traitement chirurgical de l’HPTP.

Cette attitude évite de nourrir chez les patients des espoirs qui seront peut-être déçus par la suite, mais il est également important que, dans les prochaines années, soient entreprises les études qui permettront de savoir si la prévalence de ces signes est effectivement plus élevée chez les patients atteints d’HPTP que dans la population adulte générale.

Ceci pourrait remettre en question la notion d’HPTP asymptomatique et aboutir à une importante modification de la prise en charge des patients.

6- Métabolites de la vitamine D et formes cliniques de l’hyperparathyroïdie primitive :

Les patients atteints d’HPTP se répartissent schématiquement entre trois groupes de présentation clinique (lithiase calcique, ostéite fibrokystique et symptômes non spécifiques) qui n’ont que peu ou pas d’intersection les uns avec les autres.

Cette constatation est difficile à expliquer par la seule hypersécrétion de PTH, et a conduit certains auteurs à proposer que l’HPTP est une maladie bihormonale impliquant non seulement la PTH, mais également le calcitriol.

En effet, le calcitriol contrôle l’absorption intestinale du calcium alimentaire et joue donc un rôle essentiel dans la régulation du bilan de calcium.

Ainsi, les patients ayant une importante augmentation de la synthèse de calcitriol seraient ceux dont l’absorption intestinale de calcium est la plus élevée, expliquant une hypercalciurie importante, avec un maintien du bilan de calcium et une augmentation du risque lithiasique sans déminéralisation osseuse importante.

À l’opposé, les patients dont la synthèse de calcitriol n’augmente que peu (ou pas) auraient une absorption intestinale de calcium normale ou basse, un bilan de calcium nettement négatif, peu de risque lithiasique mais un risque important de déminéralisation osseuse.

Ces hypothèses sont concordantes avec l’observation qu’au cours de l’HPTP, l’absorption intestinale du calcium est effectivement dépendante de la concentration circulante de calcitriol.

Cette hypothèse du rôle essentiel du calcitriol dans la détermination de la présentation de l’HPTP a été étayée par une étude de notre groupe : les patients atteints d’ostéite fibrokystique ont moins de calcitriol sérique que les sujets n’ayant pas de symptôme spécifique qui ont, eux-mêmes, un calcitriol inférieur à celui de sujets lithiasiques.

L’origine de cette différence de synthèse du calcitriol résidait dans une carence en vitamine D, précurseur du calcitriol, chez les sujets atteints d’ostéite fibrokystique.

À l’opposé, les sujets lithiasiques avaient un capital en vitamine D normal, étaient plus jeunes et avaient un débit de filtration glomérulaire plus élevé, toutes conditions favorisant une synthèse élevée de calcitriol.

Se trouvait ainsi souligné le rôle important du capital en vitamine D et de la fonction rénale dans la présentation clinique de l’HPTP.

Plus récemment, il a été observé que les patients ayant les plus faibles concentrations de 25-hydroxyvitamine D ont des concentrations de PTH et des indices du remodelage osseux plus élevés que les sujets dont la concentration de 25-hydroxyvitamine D est normale, permettant de préjuger d’un retentissement osseux plus marqué.

Enfin, la carence en vitamine D est accompagnée de tumeurs parathyroïdiennes plus volumineuses, soulignant le rôle de la vitamine D et de ses métabolites dans la croissance des tumeurs parathyroïdiennes.

En résumé, l’hypothèse, initialement émise par Albright, que l’HPTP est une maladie « bi-hormonale » se trouve confirmée par les données de plusieurs études indépendantes qui indiquent le rôle délétère sur l’os de la carence en vitamine D.

7- Hyperparathyroïdie primitive normocalcémique :

Bien que sa réalité soit contestée par certains qui la considèrent comme une étape transitoire précédant l’installation inéluctable de l’hypercalcémie, le maintien d’une calcémie normale, malgré une hypersécrétion primitive de PTH, se rencontre chez 10 à 20 % des patients atteints et peut persister pendant plusieurs années.

Chez la majorité de ces patients (environ 20 % dans notre expérience), la mesure de la concentration de calcium ionisé révèle une valeur anormalement élevée, soulignant l’intérêt de cette mesure.

Néanmoins, certains patients ont indiscutablement une concentration de calcium ionisé sérique normale, même après qu’a été éliminé un facteur métabolique capable de masquer l’élévation de la calcémie, comme une carence profonde en vitamine D, ou une hypomagnésémie.

Le diagnostic est alors porté devant une calcémie normale, une concentration élevée de PTH, et une freination insuffisante de la sécrétion de PTH lorsque, au moyen d’une charge en calcium, le patient est rendu hypercalcémique.

Ces patients demeurent normocalcémiques sur une longue période, probablement en raison d’une résistance des organes cibles vis-à-vis de la PTH.

Ainsi, nous avons pu démontrer que ces patients n’ont pas le même niveau de réabsorption tubulaire de calcium pour des valeurs identiques de PTH.

La correction de cette hypercalciurie « relative » après cure chirurgicale de l’adénome parathyroïdien permet d’exclure le caractère secondaire de l’hypersécrétion de PTH.

8- Carcinome parathyroïdien :

Le carcinome parathyroïdien est réputé rare, à juste titre puisqu’il est impliqué dans moins de 1 % des cas d’HPTP.

Il survient, en moyenne, quelques années plus tôt que l’HPTP bénigne et affecte également les deux sexes.

Il se révèle classiquement par un tableau d’HPTP sévère et symptomatique : la calcémie est plus élevée qu’au cours de l’HPTP bénigne (3,4 à 3,9 mmol/L) et la concentration de PTH très augmentée (environ 10 fois la limite supérieure de la normale).

Surtout, les patients sont très fréquemment symptomatiques : la fréquence de la lithiase, de l’insuffisance rénale et des manifestations osseuses est très supérieure à celle qui est observée au cours de l’HPTP bénigne.

Le carcinome parathyroïdien est la seule situation connue où les manifestations osseuses et lithiasiques peuvent coexister chez un même patient.

Le diagnostic histologique est souvent difficile. Habituellement, les tumeurs sont plus volumineuses que les adénomes, pesant majoritairement entre 2 et 10 g.

Il existe généralement des anomalies nucléaires (noyau agrandi, hyperchromasie) et, constamment, des mitoses.

Le caractère infiltrant de la tumeur, avec rupture de la capsule, a une grande valeur diagnostique.

Le traitement est chirurgical et nécessite fréquemment d’être répété en raison de la tendance aux récidives locales.

9- Hyperparathyroïdie néonatale sévère :

De mariages consanguins dans des fratries atteintes d’hypercalcémie familiale bénigne, peuvent naître des enfants ayant une hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère.

Classiquement, ces enfants ont une hypercalcémie menaçant le pronostic vital et souffrent de retard de croissance, de déshydratation, de déminéralisation osseuse, de déformations de la cage thoracique, de multiples fractures et d’hypotonie dans les premières semaines de vie, ces complications nécessitant souvent une parathyroïdectomie totale salvatrice.

Ce tableau est fidèlement reproduit chez la souris par l’invalidation homozygote du gène du CaR : ces animaux ont une hypercalcémie sévère (» 3,75 mmol/L), une franche élévation de la PTH sérique, ainsi qu’une importante déminéralisation osseuse fréquemment accompagnée de fractures. Ils meurent invariablement en quelques semaines.

Classiquement, un allèle du gène codant pour le récepteur sensible au calcium (qui siège sur le bras long du chromosome 3 chez l’homme) est muté dans l’hypercalcémie familiale bénigne alors que les deux allèles sont le siège d’une mutation dans l’hyperparathyroïdie néonatale sévère, chaque parent ayant transmis son allèle muté à l’enfant.

Le tableau génétique est celui d’une mutation homozygote (si les deux parents sont consanguins) ou d’une mutation hétérozygote composite (si les deux parents ne sont pas apparentés).

Localisation préopératoire :

Un grand nombre de tests a été proposé pour la localisation préopératoire des tumeurs parathyroïdiennes.

Certains sont peu ou pas invasifs : échotomographie, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique, scintigraphie utilisant des traceurs variés le plus récent étant le 99mTc-sestamibi.

D’autres le sont nettement : artériographie et cathétérisme veineux étagé. Deux points méritent d’être soulignés d’emblée : le premier est que ces examens n’ont pas pour objectif d’affirmer, encore moins de réfuter, le diagnostic positif d’HPTP qui ne peut être obtenu que sur la base d’examens biologiques appropriés ; le second est que ces examens n’ont de sens que chez les patients pour lesquels un traitement chirurgical est envisagé.

La scintigraphie au sestamibi est devenu le test qui allie performance diagnostique satisfaisante et relative facilité de réalisation.

Elle utilise habituellement la propriété du traceur d’être rapidement éliminé du tissu thyroïdien mais de persister plus longuement dans le tissu parathyroïdien : ainsi, la comparaison d’une image précoce et d’une image plus tardive (2 heures après l’injection) permet d’identifier la ou les tumeurs parathyroïdienne(s).

Chez les patients qui ont eu antérieurement une chirurgie cervicale, les examens de localisation sont extrêmement utiles, cependant, il ne faut pas perdre de vue que chacun de ces examens est grevé d’un pourcentage non négligeable de faux positifs, et que la fiabilité de la localisation peut être renforcée par l’association de deux approches donnant un résultat concordant.

Il est moins clair que ces examens aient un intérêt chez les patients qui n’ont pas subi de chirurgie cervicale.

En effet, il n’a pas été établi que la localisation préopératoire réduit la durée de l’acte chirurgical, ni même qu’elle augmente le pourcentage de succès.

Cette position est résumée dans l’adage : « le seul examen de localisation dont a besoin un patient atteint d’hyperparathyroïdie primitive est celui qui permet d’être localisée par un chirurgien expérimenté ».

Cette attitude ne s’applique évidemment pas dans les cas où une chirurgie dirigée sous anesthésie locale est choisie.

Traitement de l’hyperparathyroïdie primitive :

Au cours des années 1980, la constatation que la plupart des patients atteints d’HPTP étaient exempts des manifestations « classiques » de la maladie a conduit à développer un consensus quant à la prise en charge thérapeutique de cette affection.

Le traitement chirurgical reste le traitement curatif qui peut être proposé aux patients ayant des complications « classiques » de la maladie (ostéite fibrokystique, lithiase calcique récidivante, complications gastro-intestinales sévères, syndrome neuromusculaire).

Il constitue également le traitement proposé aux patients asymptomatiques atteints de formes apparemment plus sévères de la maladie.

Enfin, quelle que soit la forme clinique de l’HPTP, il est recommandé pour les sujets dont la surveillance médicale risque d’être difficile ou impossible à mettre en oeuvre, ainsi que pour les sujets jeunes (âgés de moins de 50 ans au moment du diagnostic) parce que l’évolution naturelle de l’HPTP pendant plusieurs décennies est inconnue, et que le coût de la surveillance médicale sur une aussi longue période est élevé. Selon les critères de la conférence de consensus, environ 50 % des patients atteints d’HPTP relèvent d’un traitement chirurgical.

Le traitement chirurgical doit être effectué par un chirurgien expérimenté : à cette condition, le taux de succès thérapeutique est très élevé (supérieur à 90 %), la morbidité postopératoire (lésion du récurrent, hypoparathyroïdie séquellaire) très faible et la mortalité nulle.

Après le traitement chirurgical, la calcémie se normalise en quelques heures, parfois en 1 ou 2 jours, l’activité de la lithiase est réduite de plus de 90 % et la masse osseuse augmente dans les années qui suivent.

Depuis quelques années, plusieurs groupes ont développé une stratégie de chirurgie dirigée par les examens de localisation préopératoires, effectuée sous anesthésie locale, qui repose sur le fait que la plupart des patients ont un adénome unique et qu’un abord unilatéral est, en théorie, suffisant dans la plupart des cas, permettant l’exérèse de la tumeur et la guérison du patient.

Cette attitude suppose une localisation préopératoire indiscutable ainsi que la possibilité de mesurer, en temps réel au cours de l’intervention, la diminution de la concentration sérique de PTH afin de s’assurer de l’efficacité du geste chirurgical.

INDICATIONS ET MODALITÉS DE LA SURVEILLANCE MÉDICALE :

Chez environ 50 % des patients, il n’existe pas de critère de traitement chirurgical au moment du diagnostic et une surveillance médicale peut être envisagée, qui doit être semestrielle jusqu’à ce que l’absence d’évolutivité de la maladie soit établie (soit 1 à 3 ans de surveillance), puis annuelle.

L’apparition d’un déficit neuromusculaire, de troubles de l’humeur ou du comportement, de symptômes gastro-intestinaux, rénaux, osseux, et d’une hypertension artérielle doit être recherché à chaque consultation.

Les mesures de la calcémie, de la créatininémie et de la calciurie des 24 heures sont nécessaires.

Enfin, il est recommandé d’obtenir tous les ans un cliché abdominal et tous les 2 ans une mesure de la densité minérale osseuse.

De surcroît, il est nécessaire d’éviter les situations pouvant aboutir à une augmentation de la calcémie (immobilisation, déshydratation extracellulaire, y compris celle induite par les diurétiques, consommation de vitamine D à dose pharmacologique) et celles favorisant la déminéralisation osseuse accélérée (régime appauvri en calcium, carence en vitamine D).

Il n’existe pas, actuellement, de traitement médical spécifique de l’HPTP.

Cependant, l’opothérapie oestroprogestative est recommandée chez les patientes ménopausées.

En revanche, des médicaments tels que la calcitonine ou les diphosphonates, efficaces dans le traitement des hypercalcémies aiguës, n’ont que peu d’intérêt et d’efficacité dans le traitement au long cours de l’HPTP.

De nouveaux agents thérapeutiques sont en cours d’essai : les plus prometteurs semblent être les agonistes du récepteur sensible au calcium qui entraînent, en prise aiguë, une diminution de la calcémie et de la sécrétion de PTH par les cellules parathyroïdiennes.

Les patients qui réunissent les critères d’un suivi médical ont une évolution satisfaisante, tant en termes de calcémie, de fonction rénale et de densité osseuse, qu’en termes de survie globale.

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