Dans leur très grande majorité, les hyperlipoprotéinémies sont des affections métaboliques génétiques qui favorisent une artériosclérose prématurée.
C’est dans le but de prévenir, réduire ou retarder les manifestations cardiovasculaires ischémiques de ces maladies qu’il faut les prendre en charge.
Le diagnostic, la classification ainsi que les traitements diététique et médicamenteux sont à mettre en oeuvre successivement afin de s’associer à la prise en charge simultanée des autres facteurs de risque athérogènes.
Introduction :
Les hyperlipoprotéinémies ou dyslipoprotéinémies sont définies comme l’augmentation permanente de la concentration plasmatique d’une ou plusieurs classes de lipoprotéines, parfois comme une composition anormale d’une lipoprotéine.
On en rapproche la diminution isolée des lipoprotéines de haute densité (HDL).
Leur risque essentiel est de favoriser une maladie athéromateuse précoce, source de complications cardiovasculaires ischémiques.
Dans la majorité des cas, la dyslipidémie est constitutionnelle, permanente, pouvant souvent être dépistée dès l’enfance et sa physiopathologie correspond à une perturbation héréditaire du métabolisme des lipoprotéines due à une anomalie de structure d’un enzyme, d’une apolipoprotéine ou d’un récepteur des lipoprotéines.
Plus rarement, l’élévation du taux circulant des lipoprotéines est la conséquence d’un autre état pathologique transitoire ou permanent, la dyslipoprotéinémie est alors secondaire.
Rappel du métabolisme des lipoprotéines :
Les lipides, peu solubles dans le plasma, circulent associés aux apolipoprotéines (APO) sous forme d’édifices parfois volumineux, les lipoprotéines.
Toutes les lipoprotéines contiennent en quantité variable du cholestérol, des triglycérides, des phospholipides et des APO.
A – Chylomicrons (CHYLO) :
Les chylomicrons (CHYLO) proviennent par voie lymphatique des cellules intestinales où ils sont synthétisés à partir des éléments de la digestion. Aux triglycérides prédominants s’associent les APO B48, CII, CIII, CI, A1, A2, A4 et E. Ils séjournent dans le courant sanguin 1 à 6 heures suivant le repas.
À jeun, ils disparaissent du plasma.
Leur dégradation est assurée par les enzymes lipolytiques dont le plus important est la lipoprotéine lipase (LPL) activée par l’APO CII. Il en résulte des résidus de plus petite taille, les « remnants ».
Ceux-ci sont liés et internalisés dans les cellules par les récepteurs E et BE.
B – Lipoprotéines de très basse densité (VLDL) :
Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) proviennent pour une faible part de la cellule intestinale et pour beaucoup de la cellule hépatique. Les triglycérides représentent 70 % de leur composition.
Leur APO B est l’APO B100. Ces VLDL naissantes vont effectuer des échanges avec les lipoprotéines de haute densité grâce à la protéine de transfert (CFTP).
Elles acquièrent du cholestérol estérifié et des APO (APO C, APO E).
Elles subissent une lipolyse sous l’influence des enzymes lipolytiques (LPL), qui va modifier leur composition : diminution des triglycérides et enrichissement en cholestérol.
Certains éléments de la surface des VLDL deviendront des HDL.
La demi-vie des VLDL est d’environ 5 heures.
La lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL) qui en résulte est captée par les récepteurs E hépatiques ou continue à se transformer pour devenir la lipoprotéine de basse densité.
C – Lipoprotéines de basse densité (LDL) :
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) qui n’ont à leur surface que l’APO B100 vont apporter le cholestérol aux cellules périphériques de l’organisme pour fournir la synthèse des membranes cellulaires et la fabrication de stéroïdes.
L’APO B est spécifiquement liée par le récepteur BE, liaison qui précède l’internalisation de la lipoprotéine dans les cellules.
Les LDL y sont hydrolysées par les enzymes du lyzosome et cet apport de cholestérol dans la cellule a trois conséquences :
– la régulation de la synthèse des récepteurs des LDL ;
– le freinage de l’HMG Co-A réductase (HMG R) ;
– l’activation de l’acyl Co-A cholestérol acyltransférase (ACAT).
Dans le plasma, la demi-vie des LDL est de 3,6 jours.
Une modification progressive de la structure de l’APO B par des réactions d’oxydation traduit le vieillissement des lipoprotéines.
Ces lipoprotéines modifiées n’ont plus de dégradation possible par la voie des récepteurs et ne peuvent être dégradées que par les macrophages.
L’importance de ces LDL modifiées est grande dans la genèse de l’athérome car un excès de LDL modifiées captées par les macrophages aboutit à une cellule spumeuse.
D – Lipoprotéines de haute densité (HDL) :
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont trois origines : l’hépatocyte, la cellule intestinale et l’hydrolyse des VLDL.
Il s’agit en fait d’un groupe hétérogène.
Les deux principales sous-classes sont les HDL2 et les HDL3.
À leur naissance, les HDL contiennent un peu de lipides, phospholipides, cholestérol estérifié et surtout des APO, APO A1, APO A2. Dans la circulation, les HDL vont s’enrichir en cholestérol estérifié et un peu en triglycérides ; au contact des membranes cellulaires, elles se chargent en cholestérol libre.
Dans le plasma, la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), dont l’APO A1 est l’activateur, transforme le cholestérol libre en cholestérol estérifié qui est emmagasiné au centre des HDL.
Il existe des récepteurs des HDL sur les cellules périphériques (macrophages) qui permettent la liaison des HDL et leur internalisation.
Les HDL ne sont pas détruites mais subissent une réexcrétion après s’être chargées de cholestérol, de sorte qu’elles assurent un retour du cholestérol vers le foie : c’est le reverse transport du cholestérol.
Il explique le rôle antiathérogène de cette lipoprotéine.
E – Différentes classes de lipoprotéines :
Les différentes classes de lipoprotéines peuvent être étudiées après une séparation que l’on réalise en fonction de leur migration (électrophorèse), de leur densité (ultracentrifugation), ou en fonction de leur contenu en APO (techniques immunologiques).
Les dosages des lipides courants sont le dosage des triglycérides, du cholestérol total, son fractionnement avec la mesure du cholestérol des HDL (HDL C) par une méthode de précipitation sélective, des APO B et A1. L’aspect du sérum renseigne sur la présence en excès de lipoprotéines riches en triglycérides.
Les valeurs de cholestérol, du cholestérol des HDL et des triglycérides permettent de calculer la valeur du cholestérol des LDL, selon la formule de Friedewald. Le dosage de l’APO B totale permet d’identifier toutes les surcharges en LDL et/ou en VLDL, mais il est surtout fiable dans les surcharges pures en LDL, avec un sérum clair. Le dosage des APO ne peut remplacer les dosages de cholestérol et de triglycérides mais il constitue un élément de contrôle de ces derniers et peut renseigner sur d’éventuelles variations de composition des lipoprotéines.
Les valeurs des rapports APO A1/APO B, ainsi que ceux du cholestérol total/HDL C ont été considérées, sur de larges échantillons de population, comme très prédictives du risque cardiovasculaire.
Pour une exploration à visée diagnostique, tous les dosages doivent être faits à jeun, en dehors de tout régime ou traitement hypolipidémiant.
Épidémiologie et physiopathologie des dyslipoprotéinémies primitives :
A – Hypercholestérolémies (surcharge en LDL, type IIa) :
La forme hétérozygote d’hypercholestérolémie familiale par maladie du récepteur est due à la transmission, par un seul des deux parents, d’une mutation génétique sur le récepteur BE des LDL. Elle a une fréquence de un cas sur 500 naissances.
C’est la plus fréquente des maladies génétiques chez l’homme.
Cette mutation entrave la liaison du récepteur aux lipoprotéines et ralentit leur catabolisme.
Les LDL ont une durée de vie allongée dans le plasma.
La mutation sur le gène est de nature variable : on en a décrit plus de 200 intéressant diverses parties de la chaîne du récepteur BE.
La forme homozygote de la maladie du récepteur est exceptionnelle, elle est observée en cas d’héritage double d’une anomalie des récepteurs des LDL, touchant les deux parents.
Le propositus est porteur de deux allèles mutants dont la mutation est en général différente, sauf en cas de consanguinité.
Le trouble métabolique entraîné par cette double atteinte est beaucoup plus sévère que dans la forme hétérozygote.
La fréquence de la forme homozygote est de un cas sur un million de naissances.
L’hypercholestérolémie familiale par déficit en APO B correspond à une mutation située au niveau du site biologiquement actif de l’APO B sur l’acide aminé 3500.
Le défaut de liaison de la lipoprotéine et de son récepteur est dû ici à l’anomalie de la chaîne de l’APO B, mais les conséquences cliniques et biologiques sont les mêmes que dans la maladie des récepteurs.
La presque totalité des cas décrits de cette étiologie sont des formes hétérozygotes pour le défaut métabolique.
La fréquence de la maladie est un peu plus faible que celle de la maladie du récepteur, environ un cas sur 700 naissances.
Ces deux étiologies n’expliquent pas la totalité des hypercholestérolémies pures.
Dans un grand nombre de cas, en général de sévérité moindre, on ne retrouve pas d’anomalie des récepteurs ni de l’APO B.
L’étiologie est alors inconnue.
Un des mécanismes physiopathologiques invoqués est un trouble fonctionnel de l’activité des récepteurs des LDL, ralentie par l’importance des apports alimentaires de cholestérol.
La fréquence de ces formes modérées dites essentielles est trois fois plus grande que celle des défauts génétiques précédents.
Dans toutes les hypercholestérolémies, le risque athérogène est élevé, avec une relation proportionnelle entre le taux du cholestérol des LDL et la sévérité et la précocité des manifestations athéromateuses.
B – Hypertriglycéridémie endogène (surcharge en VLDL ou type IV) :
C’est un groupe hétérogène d’affections, ce qui explique de nettes différences de fréquence selon les populations étudiées, jusqu’à 10% dans certaines études anglo-saxonnes.
Dans ce chiffre très élevé sont sans doute comptabilisées bon nombre de dyslipidémies où les facteurs d’environnement prennent le pas sur les facteurs génétiques.
Les hypertriglycéridémies héréditaires reconnues sur des arguments familiaux ne concernent que 0,5 à 0,8% de la population générale adulte, et le mode de transmission est clairement autosomique dominant.
On ne connaît pas le défaut métabolique, mais la physiopathologie correspond à un excès de la synthèse des VLDL.
Trois facteurs alimentaires contribuent à l’installation ou à l’amplification de ce trouble métabolique : l’intolérance aux hydrates de carbone et le diabète, la consommation d’alcool et les apports excessifs de calories et la pléthore pondérale.
Le taux des triglycérides permet d’opposer les hypertriglycéridémies majeures (au-dessus de 500 mg/dL) et mineures (triglycérides entre 150 et 500 mg/dL).
Le risque athérogène est moins élevé que dans les hypercholestérolémies et dans les hyperlipidémies mixtes, mais il est néanmoins présent dans un quart des cas.
C – Hyperlipidémie mixte :
Elle est aussi fréquente que les hypercholestérolémies : 0,5 à 0,8 % de la population.
Le défaut métabolique n’est pas connu dans l’hyperlipidémie de type IIb qui correspond à une double surcharge en LDL et en VLDL.
L’hyperlipidémie de type III est beaucoup plus rare (0,02%).
Elle est due à un double facteur héréditaire : conjonction d’un excès de synthèse des VLDL et d’un phénotype particulier des isomorphes de l’APO E, le phénotype E2E2, caractérisé par la médiocre affinité de l’APO pour les récepteurs des lipoprotéines.
La surcharge réalisée est une surcharge en IDL. Le risque vasculaire est très grand dans toutes les hyperlipidémies mixtes, dont deux tiers des cas, en l’absence de traitement, se compliqueront avant 60 ans.
D – Hyperchylomicronémies (surcharge en chylomicrons dans le type I, surcharge associée en chylomicrons et en VLDL dans le type V) :
Ce sont des hyperlipidémies exceptionnelles d’une fréquence de un cas sur 100 000 naissances.
Le défaut métabolique est un défaut d’épuration par anomalie de la lipoprotéine-lipase ou de son activateur, l’APO CII.
Plus d’une trentaine de mutations sur les gènes de la lipoprotéine-lipase ou de l’APO CII ont déjà été décrites.
La transmission se fait sur un mode autosomique récessif. Les sujets atteints sont homozygotes.
La consanguinité parentale est très fréquente et l’on observe souvent plusieurs cas dans une même fratrie.
Les hétérozygotes, classiquement indemnes, sont peut-être atteints d’une forme banale d’hyperlipidémie mixte avec une fréquence inhabituelle.
Il n’y a pas de complications athéromateuses dans le type I, mais elles sont possibles, assez tardivement, dans le type V.
E – Hypoalphalipoprotéinémies (déficit en HDL) :
Les hypoalphalipoprotéinémies (déficit en HDL) doivent être étudiées dans le cadre des dyslipoprotéinémies en raison de leur risque athérogène.
C’est avant tout un symptôme d’une grande fréquence, volontiers associé à d’autres désordres lipidiques, en particulier ceux qui comportent une hypertriglycéridémie.
On peut donc observer un taux bas d’HDL dans les hypertriglycéridémies endogènes, dans les hyperlipidémies mixtes, et dans les hyperchylomicronémies.
Les abaissements isolés des HDL ne sont pas pour autant un groupe homogène et l’on ne connaît le défaut métabolique que dans de rares cas, sous forme d’une mutation génétique siégeant sur le gène de l’APO A1, d’anomalie de son métabolisme (maladie de Tangier) ; on a décrit un déficit familial combiné en APO A1 et APO CIII, un déficit en HDL avec xanthomes plans (autosomique récessif), le déficit en LCAT (autosomique récessif), la fish-eye disease (autosomique dominant).
De grandes études épidémiologiques ont démontré sans ambiguïté une corrélation inverse entre la concentration plasmatique des HDL et le risque de maladie cardiovasculaire ischémique.
Au-dessus de 40 ans cette incidence double entre les sujets à taux élevé de HDL et les sujets à taux bas. Cette corrélation est aussi affirmée sur des critères coronarographiques. Le taux de l’HDL C est corrélé négativement au risque vasculaire cérébral.
F – Surcharge en lipoprotéine (alpha) :
De connaissance relativement récente, c’est une surcharge en une lipoprotéine particulière ressemblant aux LDL mais qui possède en plus une APO (a) caractérisée par une forte glycosylation et dont la migration électrophorétique sur situe en position prébêta.
La protéine (a) offre une analogie structurale importante avec le plasminogène.
Son taux est réglé par des facteurs génétiques et n’est influencé ni par le régime, ni par des facteurs d’environnement.
L’importance physiopathologique de la « lipoprotéine (a) » Lp (a) est grande, car si l’on ignore son rôle dans le métabolisme, il apparaît certain que son taux est corrélé positivement à l’incidence de coronaropathie.
Les modalités de la transmission héréditaire de ce paramètre sont mal connues, et seraient sous contrôle polygénique.
On doit connaître le taux de la Lp (a) dans les conditions suivantes :
– à titre pronostique : dans les grandes hyperlipidémies athérogènes pour savoir si une élévation de la Lp (a) vient aggraver le pronostic vasculaire de ces affections ;
– pour déterminer la cause d’une maladie athéromateuse précoce qui n’est pas expliquée par un autre facteur de risque athérogène.
Sa découverte doit conduire, en cas de valeur très élevée, à une enquête biologique familiale. Les médicaments efficaces sont rares et d’action modeste.
Diagnostic clinique et biologique :
A – Hypercholestérolémie (type IIa) :
L’examen clinique n’est anormal que dans les formes sévères.
Dans la très grande majorité des formes les plus communes, le diagnostic ne repose que sur les examens biologiques.
Les signes cliniques, s’ils sont rares, ont cependant valeur d’alerte, surtout pour les signes cutanés, particulièrement spectaculaires.
1- Hypercholestérolémie familiale hétérozygote :
* Circonstances de découverte :
Les circonstances de découverte sont variables : fortuite, systématique, lors d’une enquête familiale motivée par un autre cas dans la famille, ou à l’occasion d’un accident cardiovasculaire.
* Signes fonctionnels :
Des signes fonctionnels sont possibles mais peu caractéristiques : vertiges, acouphènes, céphalées.
Il peut s’agir de l’expression clinique de la maladie athéromateuse dans le territoire coronaire : angor d’effort ou de repos, ou sur les artères périphériques : claudication intermittente.
* Arc cornéen :
L’arc cornéen est un dépôt de cholestérol complet ou simplement partiel, c’est un cercle ou un arc de cercle blanc ou grisâtre situé à la périphérie de la cornée.
Présent dans trois quarts des cas, il n’a pas de valeur formelle pour le diagnostic d’hypercholestérolémie car on peut le voir dans d’autres hyperlipidémies, et même chez certains sujets normolipidémiques, surtout après 50 ans (gérontoxon).
* Xanthélasma :
Le xanthélasma est un xanthome palpébral, de coloration jaune vif, car il correspond à une infiltration cutanée de LDL, à la différence de l’arc cornéen qui correspond à un dépôt de cholestérol.
Il s’observe dans 25% des cas.
Il n’y a pas de relation entre le taux de la cholestérolémie et l’étendue du xanthélasma ou sa date d’apparition.
Son évolution est capricieuse : il peut disparaître avec le traitement ou évoluer pour son propre compte.
Lorsqu’il persiste, l’exérèse chirurgicale est raisonnable au bout de 6 mois de correction biologique.
* Xanthomes tendineux :
Les xanthomes tendineux sont très spécifiques de l’hypercholestérolémie familiale.
Ils réalisent un épaississement des tendons, régulier ou non, proportionnel à l’importance de l’hypercholestérolémie.
Ils apparaissent vers l’âge de 20-25 ans dans cette forme hétérozygote. Ils sont souvent accompagnés d’accès douloureux paroxystiques, les tendinites pour lesquelles, si c’est un motif de première consultation, il faut penser au diagnostic.
Ils siègent, par ordre de fréquence décroissante, aux tendons d’Achille, aux tendons des muscles extenseurs des doigts et plus rarement aux tendons du triceps brachial, aux extenseurs des orteils, aux tendons rotuliens.
Il est rare d’observer des xanthomes périostés sur la crête tibiale et la tubérosité tibiale antérieure, des xanthomes aponévrotiques palmaires ou plantaires ou des xanthomes viscéraux intrathoraciques ou intracérébraux.
L’échographie permet de juger de leur évolution régressive sous traitement.
Ils ne sont cependant pas pathognomoniques de l’hypercholestérolémie familiale puisqu’ils existent dans certaines affections rares que sont la xanthomatose cérébrotendineuse, la bêtasitostérolémie ou les autres rares surcharges en stérols végétaux.
* Signes cardiovasculaires :
Les signes cardiovasculaires traduisent les complications athéromateuses.
L’examen physique peut retrouver des souffles artériels ou orificiels.
L’atteinte artérielle n’a pas de spécificité par rapport à l’athérome banal en dehors de sa date d’apparition, d’autant plus précoce que la surcharge en LDL est importante, pouvant débuter dès 30 ans, et de sa fréquence, quatre fois plus que dans la population générale. Par ordre de fréquence décroissante, les territoires atteints sont les territoires coronarien, cérébrovasculaire, les artères des membres inférieurs, l’artère mésentérique.
On observe 5% d’infarctus myocardique avant 30 ans, 20% à 40 ans, 50% à 50 ans, 85% à 60 ans. La mortalité vasculaire est sévère dans les deux sexes. Les contrôles paracliniques par l’échotomographie des artères, l’effet doppler, l’ECG d’effort, doivent s’efforcer de détecter la maladie vasculaire avant son expression clinique.
Les angiographies préciseront alors les lésions.
* Examens biologiques :
Les examens biologiques montrent une cholestérolémie à 280-450 mg/dL (7,25- 11,5 mmol/L), un cholestérol des LDL à 170- 400 mg/dL (4,4-10,5 mmol/L).
Le sérum est clair, les triglycérides normaux, l’APO B au double de la normale (130-250 mg/dL).
L’électrophorèse des lipoprotéines est sans utilité diagnostique.
Les anomalies lipidiques sont d’une grande stabilité en dehors des traitements.
Les taux du cholestérol des HDL sont en principe normaux.
* Renseignements familiaux :
Les renseignements familiaux sont très importants à considérer et la construction de l’arbre généalogique est un temps essentiel de l’observation.
Les renseignements sont parfois directement accessibles. Bien souvent, il faut partir à la recherche des renseignements familiaux et aller jusqu’à déclencher une enquête biologique au moins dans la fratrie, les ascendants et les enfants.
On retrouve le caractère autosomique dominant de la transmission : un des deux parents est transmetteur et atteint d’une forme analogue à celle du propositus, l’autre parent est indemne.
Dans la fratrie et dans la descendance, un nombre égal de sujets atteints et de sujets indemnes est observé, dans les deux sexes.
2- Hypercholestérolémie familiale homozygote :
* Xanthomes cutanés :
Les xanthomes cutanés apparaissent précocement.
Ils sont d’abord plans, puis prennent du relief avec le temps. Jaunes vifs, ils deviennent rouges au centre quand ils sont volumineux.
Leur siège est extrêmement variable s’ils sont abondants.
Commençant en général aux faces d’extension des genoux et des coudes, aux doigts, sur les plis de flexion, et en particulier sur les commissures interdigitales, au pli interfessier, à la face antérieure des poignets ou à la face postérieure des chevilles.
Leur évolution se fait spontanément vers l’aggravation progressive, tandis que sous traitement la régression est habituelle à condition d’atteindre un abaissement de la cholestérolémie au-dessous de 300 mg/dL (7,7 mmol/L), ce qui est maintenant possible, soit avec un traitement médicamenteux multiple, soit avec l’anastomose portocave ou les LDL aphérèses.
Les autres dépôts possibles sont l’arc cornéen et le xanthélasma.
Les xanthomes tendineux sont constants mais d’apparition plus tardive que les xanthomes cutanés, vers la deuxième décade de la vie, plus tôt que dans la forme hétérozygote.
* Athérome redoutable :
L’athérome redoutable par sa précocité touche la portion initiale de l’aorte, entraînant une sténose valvulaire aortique et envahissant les ostia des coronaires.
L’expression clinique de cette atteinte peut revêtir tous les aspects de l’insuffisance coronarienne et du rétrécissement aortique.
Dans un tel tableau, l’exploration coronarographique est de règle et doit être réalisée le plus tôt possible.
Spontanément, la maladie coronarienne était responsable de la léthalité constante avant 25 ans.
* Signes biologiques :
Les signes biologiques montrent une cholestérolémie supérieure à 600 mg/dL (15,5 mmol/L) qui peut atteindre 1500 mg/dL (39 mmol/L).
Le cholestérol des LDL dépasse 550 mg/dL (14 mmol/L).
Les triglycérides sont normaux ou parfois discrètement élevés, le cholestérol des HDL est souvent abaissé, l’APO B est à quatre fois la valeur normale, la Lp (a) est augmentée.
* Enquête familiale :
L’enquête familiale retrouve classiquement une hypercholestérolémie familiale chez les deux parents.
L’anomalie du récepteur ou de son gène n’est pas obligatoirement la même chez les deux parents, sauf dans le cas fréquent de consanguinité.
La détermination du type de la mutation du gène du récepteur des LDL sur l’étude de l’ADN est possible, permettant de repérer les vrais homozygotes avec une mutation identique sur les deux allèles ou une mutation différente (doubles hétérozygotes).
3- Hypercholestérolémie essentielle pure :
Elle est beaucoup plus fréquente et ne comporte pratiquement pas de dépôt de cholestérol en dehors d’un arc cornéen inconstant.
Les complications vasculaires par contre sont présentes mais moins précoces, moins diffuses que dans l’hypercholestérolémie familiale.
L’enquête familiale peut retrouver la même situation que dans l’hypercholestérolémie familiale, plus souvent une transmission moins stéréotypée avec d’autres types d’hyperlipoprotéinémies dans la famille.
La biologie montre un sérum clair, un cholestérol élevé (250-320mg/dL, 6,45-8,30 mmol/L), une APO B élevée, des triglycérides normaux.
Les valeurs à partir desquelles une hypercholestérolémie doit être prise en charge et traitée ont été recommandées par des conférences de consensus internationales.
Les recommandations françaises recommandent de traiter un adulte à partir du taux de 220 mg/dL (5,7 mmol/L) de cholestérol total et de 160 mg/dL (4,1 mmol/L) de cholestérol des LDL.
Mais l’analyse des facteurs de risque athérogènes associés à l’hypercholestérolémie peut conduire à moduler la prise en charge, avec une plus grande agressivité thérapeutique en cas de facteurs de risque multiples.
B – Hypertriglycéridémies endogènes (type IV) :
1- Forme majeure :
* Signes cliniques :
Les signes cliniques peuvent associer des troubles digestifs : diarrhée, douleurs abdominales fréquentes, vagues, diffuses à tout l’abdomen, ou localisées à l’hypocondre droit ou gauche, qui peuvent être dues à la stéatose hépatique, à la rapidité d’installation d’une hépatomégalie, à la stéatose splénique ou plus grave, à un infarctus de la rate.
Surtout elles peuvent traduire une complication pancréatique.
En fait, le plus souvent la symptomatologie fonctionnelle est absente ou difficile à rapporter à son origine, et c’est la découverte fortuite d’un sérum lactescent qui révèle l’affection.
L’examen physique montre l’hépatomégalie, assez fréquente, mousse, elle a tous les caractères d’une surcharge stéatosique, la splénomégalie inconstante.
* Xanthomatose éruptive :
La xanthomatose éruptive est le seul dépôt cutané de lipides que l’on peut observer dans cette variété.
Elle n’est pas spécifique car on l’observe également dans l’hyperchylomicronémie.
Il s’agit de vésicules de petite taille, de coloration jaune vif, non inflammatoires, non douloureuses, non prurigineuses, qui évoluent rapidement vers une disparition sans séquelle lorsque l’hyperlipidémie régresse.
Elles siègent avec prédilection au niveau du thorax, des flancs, de la face antérieure des genoux, postérieure des coudes, au niveau des fesses.
La lipémie rétinienne est une vision directe de la lactescence du sérum au fond d’oeil.
Il existe une surcharge adipeuse dans les formes pléthoro- ou glucidodépendantes, mais dans la forme alcoolodépendante, il n’y a pas d’excès pondéral.
* Complication majeure :
La complication majeure est la pancréatite aigüe, parfois révélatrice ; tous les degrés de gravité peuvent être observés depuis la pancréatite oedémateuse, assez vite régressive, bien objectivée par l’échographie ou la tomodensitométrie abdominale, jusqu’à la gravissime pancréatite aigüe hémorragique, souvent léthale rapidement ou après une longue évolution émaillée par des complications de faux kystes du pancréas.
La pancréatite survient à l’acmé de la poussée lipémique.
À l’origine de celle-ci il faut rechercher une cause déclenchante, surtout un écart de régime, parfois le rôle des estrogènes et en particulier la grossesse.
* Complications athéromateuses :
Les complications athéromateuses sont assez exceptionnelles mais on peut voir des accidents vasculaires à type de thrombose ou d’embols.
La maladie athéromateuse est un peu plus fréquente dans les formes glucidodépendantes et intéresse plutôt les artères des membres inférieurs que le territoire coronarien.
* Biologie :
La biologie est caricaturale, montrant une surcharge considérable en VLDL.
Le sérum est lactescent et au test de décantation, les VLDL ne flottent pas.
Les TG peuvent dépasser 10 000 mg/mL (110 mmol/L).
La composition des VLDL, qui contiennent 1/5 de cholestérol, explique que cette importante surcharge entraîne une hypercholestérolémie qui peut atteindre et dépasser 2 000 mg/dL (52 mmol/L).
L’électrophorèse des lipoprotéines montre la surcharge en VLDL, d’ailleurs souvent associée à des chylomicrons.
Les autres paramètres lipidiques sont difficiles à déterminer car la lactescence du sérum gêne tous les dosages néphélométriques.
Les enzymes hépatiques et pancréatiques témoignent, s’ils sont élevés, des complications suivantes : stéatose hépatique ou pancréatite.
* Cas familiaux :
D’autres cas familiaux sont possibles mais très inconstants.
Les antécédents familiaux de diabète non insulinodépendant ont de la valeur.
* Enquête alimentaire :
L’enquête alimentaire est très importante pour le traitement : ces hypertriglycéridémies massives se séparant en hypertriglycéridémies glucidodépendantes, pléthorodépendantes, ou alcoolodépendantes.
2- Type IV :
Le type IV mineur est d’une très grande fréquence et correspond à une surcharge de VLDL modérée.
* Signes cliniques :
Les signes cliniques sont pratiquement absents, limités à un inconstant arc cornéen.
Il n’y a pas de pancréatite aigüe.
Les complications vasculaires observées sont surtout des anomalies artérielles discrètes dépistées au doppler ou à l’échographie des artères superficielles, chez les patients âgés de plus de 50 ans ayant parallèlement une anomalie de la glycorégulation.
Mais d’autres types de complications vasculaires sont possibles, athéromateuses, dans d’autres territoires, ou à type de thrombose avec des artères apparemment saines sur les artériographies.
Elles sont plutôt plus fréquentes que dans le type IV majeur ; ceci peut être expliqué par la limite assez imprécise entre type IV mineur et hyperlipidémie mixte qui est un grand fournisseur de complications vasculaires.
* Signes biologiques :
Les signes biologiques comportent une élévation des triglycérides inférieure à 500 mg/dL (5,70 mmol/L), un cholestérol normal, le sérum est à peine opalescent, l’électrophorèse montre la surcharge de la bande des prébêtalipoprotéines.
L’APO B est soit normale, soit élevée.
L’enquête familiale doit toujours être réalisée, mais le caractère héréditaire de l’anomalie lipidique est inconstamment retrouvé.
C – Hyperlipidémies mixtes (type IIb, type III) :
Il s’agit d’une des hyperlipidémies athérogènes les plus fréquentes.
Rarement exprimée chez l’enfant, ou alors sous forme d’une hypercholestérolémie pure, c’est typiquement un trouble métabolique de l’adulte.
La symptomatologie clinique, lorsqu’elle existe, reproduit, a minima, les signes des hypercholestérolémies pures et les signes des hypertriglycéridémies.
1- Type IIb :
* Signes cliniques :
Les signes cliniques sont : les troubles digestifs, l’obésité, l’arc cornéen souvent terne, grisâtre, plutôt complet que partiel, le xanthélasma assez fréquent.
* Complications vasculaires :
Les complications vasculaires sont d’une grande fréquence, dépassant 68 % des sujets atteints d’hyperlipidémie mixte.
Deux types de complications sont observées, les unes athéromateuses, souvent diffuses à plusieurs territoires avec deux localisations prédominantes, coronarienne et les membres inférieurs.
Les autres à type de thrombose, faisant sans doute intervenir un trouble de la coagulation associé à l’hyperlipidémie, dont la nature n’est pas connue.
On retrouve cependant une augmentation de certains inhibiteurs de la fibrinolyse, corrélée au taux des triglycérides.
À la différence des hypercholestérolémies, il n’y a pas de proportionnalité entre les taux des lipides et le risque de complication : les formes les plus discrètes peuvent se compliquer même précocement.
* Biologie :
La biologie montre une élévation parallèle du cholestérol et des triglycérides, le sérum est opalescent, le cholestérol des HDL est souvent bas, l’APO B élevée.
L’électrophorèse des lipoprotéines montre la variété de lipoprotéine qui est en surcharge, en général une double surcharge en LDL et VLDL réalisant le type IIb.
La variabilité des chiffres de cholestérol et de triglycérides caractérise les hyperlipidémies mixtes qui peuvent revêtir transitoirement des aspects de type IIa ou de type IV.
La répétition des analyses est ici tout particulièrement souhaitable.
* Enquête familiale :
L’enquête familiale est parfois démonstratrice d’une transmission autosomique dominante mais c’est moins constant que dans l’hypercholestérolémie familiale.
* Type III :
La dysbêtalipoprotéinémie ou type III est une variété rare d’hyperlipidémie mixte.
* Signes cliniques :
Les dépôts extravasculaires de cholestérol sont là encore le plus fréquemment représentés par l’arc cornéen et le xanthélasma.
Les xanthomes tubéreux sont caractéristiques des hyperlipidémies de type III.
Leur aspect est celui d’une lésion très en relief, boursoufflée, rougeâtre, la coloration jaune initiale ayant souvent disparu.
Le siège de prédilection est juxta articulaire, aux coudes, aux genoux, aux doigts.
L’évolution est chronique : ils disparaissent sous l’effet du traitement de l’hyperlipidémie en quelques mois.
Le syndrome des plis palmaires est très caractéristique de l’hyperlipidémie de type III : c’est un xanthome plan, ou parfois en relief qui souligne les plis palmaires d’une coloration jaune vif.
L’hépatomégalie, ou rarement la splénomégalie, peuvent être observées.
La surcharge pondérale est fréquente.
* Signes vasculaires :
Les signes vasculaires sont de même nature que ceux des autres hyperlipidémies mixtes.
* Biologie :
Le cholestérol et les triglycérides sont plus élevés que dans l’hyperlipidémie mixte habituelle, dépassant des taux de 350 mg/dL pour le cholestérol et pour les triglycérides.
Des examens particuliers sont nécessaires pour détecter la surcharge en IDL : l’électrophorèse montre une broad betalipoproteine, l’ultracentrifugation permet de mesurer les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) en surcharge, et l’étude du phénotype des APO E retrouve le phénotype E2E2 caractéristique.
2- Lipoatrophie partielle des membres inférieurs :
Il existe une variété particulière d’obésité que l’on peut voir reliée à l’hyperlipidémie mixte (ainsi d’ailleurs qu’à l’hypertriglycéridémie endogène) : c’est une obésité avec lipodystrophie.
Dénommée « syndrome X » par les auteurs anglo-saxons, « obésité androïde » en France, c’est un syndrome génétique dont on ne connaît pas le défaut métabolique exact et dont la transmission semble plutôt dominante.
Il concerne plus souvent la femme (où il est peut-être mieux reconnu en raison de son opposition à l’obésité gynoïde habituelle).
* Signes cliniques :
La répartition tronculaire de la graisse souscutanée est prédominante, avec un pannicule adipeux important au cou, au thorax, associé à une hypertrophie mammaire, et à l’abdomen.
Il existe un effacement de la taille et le rapport taille/hanche est supérieur à l’unité (valeur limite supérieure : 0,80 chez la femme, 0,95 chez l’homme).
Au niveau des membres, la distribution des graisses est surtout proximale à la face supéro-interne des bras et à la face antéro-interne de la partie haute des cuisses, contrastant avec l’absence de surcharge graisseuse sous-cutanée au niveau du reste des membres.
L’ensemble donne un aspect de « gros tronc sur des jambes grêles ».
L’importance de la surcharge pondérale est variable de 10 à 30% et plus.
Des explorations tomodensitométriques montrent une augmentation de la graisse viscérale.
Il existe une hypertension artérielle.
Certaines formes peuvent comporter un acanthosis nigricans (épaississement kératosique de la peau avec pigmentation siégeant surtout au niveau du cou, des aisselles et de la ceinture) que l’on retrouve dans d’autres syndromes d’insulinorésistance.
Ce syndrome s’accompagne d’antécédents familiaux de lipodystrophie de même type, souvent de pathologie athéromateuse et éventuellement d’antécédents familiaux diabétiques.
* Biologie :
Les désordres biologiques sont fréquents et concernent les lipides réalisant une hyperlipidémie mixte ou une hypertriglycéridémie de type IV, les glucides avec un diabète patent ou une intolérance aux hydrates de carbone.
L’insulinorésistance semble le facteur biologique causal.
Le défaut métabolique de ce syndrome n’est pas connu.
Signalons encore dans les modifications du tissu adipeux, les tableaux plus rares de la lipomatose disséminée et le syndrome de Launois-Bansaude qui s’accompagnent assez inconstamment d’hyperlipidémie mixte ou d’hypertriglycéridémie de type IV.
D – Hyperchylomicronémies (type I, type V) :
Les surcharges isolées en CHYLO ou associées en CHYLO et en VLDL sont des affections très exceptionnelles de l’enfant.
1- Signes cliniques :
Les signes cliniques des hyperchylomicronémies et des HTG endogènes majeures sont analogues ; la principale différence clinique réside dans l’âge de révélation de l’affection, chez l’adulte pour les HTG endogènes, chez l’enfant pour les hyperchylomicronémies primaires.
Le tissu adipeux a un développement variable en fonction de l’étiologie.
Dans l’hyperlipidémie de type I, toute surcharge adipeuse est absente, et les sujets atteints sont maigres.
Dans le type V, on observe parfois une discrète surcharge pondérale.
2- Complications athéromateuses :
Totalement absentes dans le type I, elles sont, sinon fréquentes du moins possibles dans le type V.
3- Complication :
La complication dominante est la pancréatite : comme dans l’hypertriglycéridémie endogène, sa survenue est conditionnée par l’hyperlipémie.
Le risque de pancréatite récidivante est plus élevé en raison des plus grandes difficultés de correction de l’hypertriglycéridémie.
4- Biologie :
L’hypertriglycéridémie est en règle massive (1 000 à 10 000 mg/dL, 11-110 mmol/L), l’hypercholestérolémie existe dans le type V mais non dans le type I, la décantation du sérum au froid permet de visualiser les lipoprotéines en surcharge.
L’étiologie est recherchée par les études de l’activité de la lipoprotéine-lipase et triglycéride-lipase hépatique.
E – Hypoalphalipoprotéinémies :
L’hypoalphalipoprotéinémie est de diagnostic purement biologique et ne peut être reconnue que par la mesure de l’HDL cholestérol ou le dosage de l’APO A1.
On considère pathologiques pour l’HDL cholestérol, les valeurs inférieures à 40 mg/dL (1,05 mmol/L) chez l’homme, 45 mg/dL (1,16 mmol/L) chez la femme. Cette hypoalphalipoprotéinémie peut être d’importance moyenne (entre 20 et 40 mg/dL) : c’est la majorité des cas lorsqu’il existe un facteur d’environnement à la baisse des HDL : hypertriglycéridémie endogène, hyperlipidémie mixte, obésité, tabagisme, insuffisance rénale chronique.
Plus rarement il peut s’agir d’un effondrement de cette lipoprotéine avec des valeurs d’HDL cholestérol inférieures à 10 mg/dL.
Dans ce cas il s’agit soit d’un obstacle majeur de la synthèse comme dans les grandes hypertriglycéridémies massives, dans l’insuffisance hépatique grave soit, d’une anomalie génétique (mutation de l’APO A1, maladie de Tangier, fish-eye disease, déficit en LCAT).
L’enquête familiale s’impose dès qu’un facteur étiologique évident n’est pas retrouvé.
F – Surcharge en lipoprotéine alpha :
Elle n’a pas d’expression clinique. Elle peut être évoquée sur l’électrophorèse des lipoprotéines montrant une bande de prébêtalipoprotéine excessive qui contraste avec l’absence d’hypertriglycéridémie.
On doit alors demander spécifiquement ce dosage qui est immunonéphélométrique.
La valeur limite haute est de 35 mg/dL.
Il faut rechercher ce facteur de risque athérogène en présence d’une maladie cardiovasculaire ischémique survenant précocement, sans facteur de risque apparent.
Il est moins utile de le connaître lorsque existe un autre facteur d’athérome, sauf en cas de discordance entre une maladie athéromateuse diffuse et/ou évolutive contrastant avec le caractère modeste des facteurs de risque.
Un seul dosage suffit.
La découverte d’une telle anomalie doit provoquer une enquête familiale.
Tels sont les signes cliniques et biologiques des dyslipoprotéinémies.
Il ne faut pas négliger la valeur d’alarme des signes cliniques mais aussi leur signification évolutive : la disparition des dépôts extravasculaires de cholestérol que s’efforce d’obtenir le traitement normolipidémiant a une valeur indicatrice certaine sur la protection cardiovasculaire que l’on apporte au patient.
Diagnostic différentiel : dyslipidémies secondaires
A – Rénales :
1- Syndrome néphrotique :
Le syndrome néphrotique comporte une hyperlipidémie secondaire, dont l’évolution suit celle de la protéinurie, avec élévation de toutes les classes de lipoprotéines.
Il n’y a pas de dépôt extravasculaire de cholestérol dans cette hyperlipidémie acquise.
La formule lipidique est celle d’un type IIa ou IIb avec une hypercholestérolémie parfois considérable.
C’est lorsque le syndrome néphrotique est permanent, donc en cas de résistance au traitement, que se pose la question du caractère athérogène ou thrombotique de ce symptôme.
2- Insuffisance rénale chronique et hémodialyse :
L’urémie chronique s’accompagne d’hypertriglycéridémie chez 60 à 80% des patients.
C’est une surcharge pure en VLDL, réalisant une hypertriglycéridémie mineure, acquise, apparaissant à un stade avancé de l’insuffisance rénale, sans relation avec la nature de la néphropathie, ni avec les autres conséquences de l’insuffisance rénale.
Elle persiste lors de l’épuration extrarénale, seule la transplantation est capable de la faire disparaître.
Elle est cliniquement silencieuse et son rôle dans la genèse des complications athéromateuses propres à ce terrain est probablement important en raison du caractère permanent de cette situation et de son association fréquente à d’autres risques athérogènes (HTA).
B – Hépatiques :
1- Insuffisance hépatique :
L’insuffisance hépatique avancée effondre les lipoprotéines et notamment les HDL. Par contre l’alcoolisme chronique modéré s’accompagne d’un taux élevé d’HDL mais surtout d’APO A2, en principe sans intérêt protecteur pour l’athérome.
2- Cholestase :
La cholestase peut réaliser une grande hypercholestérolémie avec importante élévation des phospholipides.
C’est seulement en l’absence d’ictère que cette hyperlipidémie peut poser des problèmes diagnostiques comme dans la cirrhose biliaire primitive, d’autant que peuvent exister des dépôts xanthomateux.
La lipoprotéine en surcharge dans la cholestase est une lipoprotéine anormale, la LpX qui ne contient pas d’APO B.
Le taux circulant de l’APO B est normal.
C – Endocriniennes :
1- Diabète sucré :
Au cours du diabète sucré les anomalies lipidiques sont fréquentes.
Il faut distinguer les hypertriglycéridémies endogènes glucidodépendantes déjà vues, des hyperchylomicronémies majeures, seules véritablement secondaires à la carence insulinique et contemporaines de certaines acidocétoses diabétiques.
Elles sont régressives avec l’insulinothérapie.
À distance d’une telle lipémie, et sous insuline, les taux lipidiques sont souvent normaux.
2- Hypothyroïdie :
L’hypothyroïdie donne surtout une hypercholestérolémie, parfois une hyperlipidémie mixte voire un type III.
La réversibilité est complète sous thyroxine.
Si ce n’est pas le cas, une association de l’hypothyroïdie à une hyperlipidémie idiopathique doit être envisagée.
3- Hypercorticisme, acromégalie, hypopituitarisme, anorexie :
L’hypercorticisme, l’acromégalie, l’hypopituitarisme et l’anorexie mentale peuvent s’accompagner d’hyperlipidémie secondaire.
D – Maladies générales :
Certaines maladies générales comme le lupus érythémateux, la périartérite noueuse s’accompagnent d’une hyperlipidémie mixte modérée.
Le syndrome immunodéficitaire acquis entraîne dans plus de la moitié des cas une hypertriglycéridémie endogène modérée.
E – Médicamenteuses :
Les causes iatrogènes d’hyperlipidémie sont nombreuses.
Certains traitements peuvent être retirés et le risque est donc limité.
C’est le cas du traitement de l’acné par les rétinodes, des antihypertenseurs bêtabloquants ou diurétiques qui peuvent être substitués, des inhibiteurs de la synthèse du cortisol.
La corticothérapie est responsable (comme l’était l’hypercorticisme) d’une hyperlipidémie mixte.
Au cours des traitements immunosuppresseurs des transplantés, cette complication est problématique, en particulier chez les greffés cardiaques dont le risque majeur est l’athérome du greffon.
Les estroprogestatifs ont une action complexe car il faut distinguer les doses physiologiques d’hormones naturelles (traitement de la ménopause) qui élèvent le cholestérol des HDL et abaissent le cholestérol des LDL, et les doses freinatrices avec des dérivés de synthèse (utilisés dans la contraception) qui en général élèvent les HDL, mais aussi les VLDL.
Traitement des dyslipoprotéinémies :
A – Principes généraux du traitement :
Les buts du traitement sont de normaliser le cholestérol et les triglycérides, afin de prévenir ou retarder la maladie athéromateuse et ses complications vasculaires ainsi que les pancréatites.
La prise en charge des dyslipidémies implique une grande régularité dans le traitement aussi bien diététique que médicamenteux.
La surveillance régulière est nécessaire pour éviter les écarts progressifs de régime, pour dépister les effets secondaires des médicaments, pour juger de l’évolution cardiovasculaire sur des explorations paracliniques sans attendre l’apparition des signes cliniques.
Le contrôle correct des autres facteurs de risque athérogène est enfin indispensable.
Le traitement est un traitement au long cours.
Les fenêtres thérapeutiques sont inutiles.
Il doit toujours débuter par le régime seul, déterminé par la classification du trouble, et l’on doit contrôler l’action biologique de ce traitement diététique.
Le régime auquel une adhésion optimale est nécessaire doit être expliqué, vérifié, et rendu parfaitement acceptable.
Si la correction est complète, le traitement diététique est poursuivi en permanence.
Si la correction complète n’est pas obtenue, un traitement médicamenteux doit être ajouté : c’est une association, le régime étant poursuivi avec les médicaments.
B – Domaines d’intervention du traitement diététique :
1- Apport calorique global :
Il doit être réduit chaque fois qu’il existe un surpoids.
Lorsqu’il n’y a pas d’excès pondéral, la diététique conseillée est un régime isocalorique, équilibré de 1800 à 2 500 cal/j, en fonction de l’activité physique habituelle, comportant 40 à 50% des calories sous forme de glucides, 30 à 40% sous forme de lipides, 20%sous forme de protéines.
2- Cholestérol alimentaire :
La quantité de cholestérol alimentaire doit être réduite à moins de 300 mg/j (apport alimentaire usuel : 600 à 1 200 mg).
3- Répartition des acides gras :
La quantité d’acides gras saturés doit être réduite à 8-10% de la ration calorique quotidienne.
Les aliments riches en graisses animales doivent être proscrits ou limités : lait et ses dérivés (beurre, fromages), graisses de la viande, abats, jaune d’oeufs, charcuterie, crustacés.
Les acides gras désaturés doivent se substituer à cette restriction.
Il faut augmenter la quantité de graisses mono-insaturées (C18 : 1, oléique) et polyinsaturées (dérivées de deux acides gras essentiels, l’acide linoléique et l’acide alphalinolénique que l’on trouve dans les huiles végétales dérivées du tournesol, du maïs, du soja et du colza), pour compenser la réduction des graisses entraînée par la diminution des acides gras saturés.
L’apport souhaitable est de 6-8 % pour l’acide linoléique, et de 0,5 à 1% pour l’acide linolénique.
L’utilité des acides eicosapentaénoque et docosahexaénoque comme antiagrégants plaquettaires, et de façon moins certaine comme hypolipidémiants, justifie l’augmentation de la consommation de poisson et d’huiles de poisson.
4- Sucres et alcool :
Les sucres à absorption rapide, dont l’action hyperglycémiante est la plus notable, ont un effet néfaste dans presque toutes les hypertriglycéridémies et surtout s’il existe un diabète ou une obésité.
L’alcool, à l’évidence facteur causal prédominant dans les hypertriglycéridémies alcoolodépendantes, a un rôle important dans tous les types IV et les hyperlipidémies mixtes et doit être supprimé totalement dans ces situations.
5- Régime pauvre en graisse :
Il n’y a que peu d’indication d’un régime où les graisses représentent moins de 10% des calories totales : il est difficile à réaliser au long cours et en général néfaste dans les dyslipoprotéinémies les plus communes à cause de la prépondérance accordée aux hydrates de carbone qui aggravent les hypertriglycéridémies ; sa seule indication se retrouve dans les rares hyperchylomicronémies.
La suppression des graisses de supplémentation doit être associée à la suppression des graisses intrinsèques contenues dans de nombreux aliments, réduisant ainsi notablement les possibilités d’apports de viande.
Tous les dérivés du lait doivent être totalement écrémés.
La ration calorique est en conséquence souvent réduite, faisant courir un risque d’amaigrissement peu souhaitable.
On peut minimiser ce risque en utilisant des acides gras à chaînes moyennes.
C – Traitement médicamenteux :
1- Résines chélatrices des acides biliaires :
Les résines chélatrices des acides biliaires sont des substances qui fixent les acides biliaires dans le tube digestif et stimulent la synthèse et l’activité des récepteurs.
Ce sont des agents hypocholestérolémiants qui n’ont pas d’action hypotriglycéridémiante, au contraire. Ces résines sont la cholestyramine et le colestipol.
La posologie varie de 8 à 32 g/j.
Des effets secondaires, surtout digestifs, peuvent rendre le traitement inconfortable à cause du météorisme, de la diarrhée ou surtout d’une constipation. Une posologie très progressive est nécessaire pour faire accepter ce traitement.
2- Inhibiteurs de l’HMG R :
Les inhibiteurs de l’HMG R sont la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine.
Ils agissent par inhibition compétitive avec le mévalonate, substrat de l’HMG R.
La réduction du cholestérol intracellulaire stimule la synthèse et l’activité des récepteurs.
La posologie est de 10 à 40 mg/j.
Leurs effets secondaires essentiels sont une toxicité musculaire, en fait rare mais qui demande que l’on surveille les enzymes musculaires.
3- Fibrates :
Les fibrates utilisés sont les dérivés du clofibrate, le fénofibrate, actif à la dose de 300 à 400 mg/j, le ciprofibrate (100 mg/j), le bézafibrate (800 mg/j) et le gemfibrozil (900 mg/j).
Ce sont des médicaments hypocholestérolémiants et encore plus hypotriglycéridémiants.
Leurs effets secondaires sont assez nombreux quoique de faible gravité : la toxicité musculaire en cas de surdosage, hépatique, l’accroissement de la lithogénicité biliaire, la baisse de la fonction sexuelle doivent rendre vigilants au cours de ces traitements (surveillance biliaire, surveillance des transaminases et des CPK).
4- Autres hypolipidémiants :
Les autres hypolipidémiants sont des médicaments de seconde intention.
L’acide nicotinique pur n’est disponible en France que sous forme de préparation magistrale.
La posologie doit atteindre très progressivement 2 à 3g/ j. Les effets secondaires sont des flushes qui en limitent l’utilisation.
Le tiadénol, la néomycine per os et le probucol sont des hypocholestérolémiants d’activité modérée.
La vitamine E (tocophérol) est un antioxydant qui a possiblement une action antiathéromateuse propre.
D – Traitements non médicamenteux :
Il s’agit des traitements extrêmes que réclament les formes homozygotes de l’hypercholestérolémie familiale, résistantes aux médicaments.
Les traitements chirurgicaux sont le court-circuit iléal, l’anastomose portocave et la transplantation hépatique.
Le traitement de choix actuel consiste en l’épuration itérative du plasma de ses LDL par des LDL aphérèses sur colonnes d’affinité chimique ou immunologique.
Chez les sujets totalement déficitaires en récepteurs BE, la thérapie génique est à l’étude.
E – Indications :
Le régime des hypercholestérolémies pures agit principalement par la réduction du cholestérol alimentaire, la limitation des acides gras saturés et l’utilisation obligée d’acides gras mono-insaturés et polyinsaturés.
Son efficacité est assez modérée, de l’ordre de 5 à 10%pour la baisse du LDL C.
Mais sa prescription reste indispensable pour ne pas observer une résistance à l’action des traitements médicamenteux.
Le résultat du régime est parfois suffisant dans les formes mineures.
Les formes moyennes et sévères nécessitent toujours l’adjonction de médicaments.
Les résines sont choisies en premier à la dose que nécessite le taux de la cholestérolémie.
Les inhibiteurs de l’HMG R sont réservés aux formes sévères, surtout chez l’homme et chez la femme après la ménopause, les dérivés des fibrates aux formes moyennes en cas d’intolérance aux résines.
Des associations sont souvent nécessaires, soit qu’une monothérapie soit insuffisante, soit que l’on préfère donner plusieurs médicaments associés à dose faible pour minimiser les effets secondaires.
Chez la femme enceinte les traitements médicamenteux doivent être interrompus.
Chez l’enfant, seules les résines sont utilisables.
Dans les hyperlipidémies mixtes le régime a une plus grande importance : la moitié des cas peut être corrigée par une diététique bien suivie.
Il est capital ici de revenir au poids idéal et le régime hypocalorique global est mis en oeuvre dès qu’existe un surpoids.
À poids normal, la limitation des sucres à absorption rapide, la limitation des féculents, la suppression de l’alcool seront associées à la substitution des graisses animales par les graisses végétales mono- ou polyinsaturées sans limiter l’apport lipidique global.
L’étude longitudinale sous régime seul doit être relativement longue, 2 à 3 mois, avant la décision d’un traitement médicamenteux complémentaire en cas d’échec.
Les dérivés des fibrates sont les médications essentielles des hyperlipidémies mixtes. Les hypertriglycéridémies par surcharge en VLDL ou en VLDL+CHYLO sont habituellement corrigées complètement sous régime seul dans plus de 80% des cas.
Les indications de l’adjonction des médicaments doivent être l’exception.
Le régime est analogue à celui des hyperlipidémies mixtes.
Dans l’hypertriglycéridémie exclusivement dépendante de l’alcool, il est possible de corriger complètement la poussée d’hyperlipémie par la seule suppression de l’alcool.
Lorsque le traitement médicamenteux est nécessaire, ce sont les fibrates qu’il faut utiliser, ou en cas d’échec, l’acide nicotinique.
Les hyperchylomicronémies sont une situation rare pour laquelle les traitements médicamenteux sont inopérants et qui justifie un régime pauvre en graisses, particulièrement astreignant.
F – Stratégies de prise en charge des dyslipoprotéinémies :
Les grandes études prospectives (étude de Framingham, étude prospective parisienne) ont servi de base à la détermination des niveaux d’intervention thérapeutique. Cinq groupes de sujets à risque ont été déterminés.
* Groupe A : cholestérol total inférieur à 200 mg/dL (5,2 mmol/L) ou inférieur à 250 mg/dL (6,5 mmol/L) sans autre facteur de risque athérogène, triglycérides inférieurs à 200 mg/dL (2,3 mmol/L) : il n’y a pas d’investigation supplémentaire à prévoir et l’on attend 5 ans pour répéter cette exploration lipidique.
* Groupe B : cholestérol supérieur à 250 mg/dL (6,5 mmol/L) ou entre 200 et 250 mg/dL (5,2-6,5 mmol/L) associé à deux autres facteurs de risque athérogène, triglycérides inférieurs à 200 mg/dL (2,3 mmol/L) : des mesures diététiques doivent être mises en oeuvre.
La prise en charge des autres facteurs de risque athérogène doit être effectuée.
La surveillance qui est organisée dira si, au traitement diététique, un traitement médicamenteux doit être associé secondairement.
* Groupe C : cholestérol inférieur à 200 mg/dL (5,2 mmol/L), triglycérides compris entre 200 et 500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L) : après avoir recherché les diverses causes d’hypertriglycéridémies secondaires, des mesures diététiques doivent être prises.
* Groupe D: cholestérol entre 200 et 300 mg/dL (5,2-7,8 mmol/L), triglycérides entre 200 et 500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L).
Cette situation impose le bilan des autres facteurs de risque comme en A et des hyperlipidémies secondaires comme en C.
À la période de traitement diététique, succédera, lorsqu’elle est d’efficacité insuffisante, un traitement médicamenteux hypolipidémiant orienté par la classification du trouble.
* Groupe E : cholestérol total supérieur à 300 mg/dL (7,8 mmol/L), triglycérides supérieurs à 500 mg/dL (5,6 mmol/L) : l’orientation du patient vers un centre spécialisé dans le traitement des dyslipoprotéinémies est souhaitable.
G – Résultat des études de prévention :
Après des débuts difficiles dans les années 1970, la multiplication de ces études à fini par démontrer clairement qu’il était possible de prévenir, stabiliser, voire faire régresser la maladie athéromateuse.
L’analyse d’un certain nombre d’échecs anciens montre qu’il faut y mettre le prix : multiplicité de l’intervention sur les facteurs de risque, précocité et durée de l’action thérapeutique, importante dénivellation des niveaux lipidiques, ce que permettent les trois grandes classes de médicaments hypolipidémiants, résines, fibrates, statines.
Il a fallu longtemps pour démontrer que l’efficacité ne concernait pas que la morbidité mais que la mortalité cardiovasculaire était réduite.
La crainte d’un accroissement de la mortalité non cardiovasculaire est maintenant exclue.
Les études les plus récentes ont été menées avec des statines : en prévention primaire, l’étude 4S, dans une cohorte de 4 444 sujets suivis 5,4 ans, a montré avec la simvastatine, une réduction de 42% des événements coronariens mortels ou non mortels (111 cas au lieu de 189 dans le groupe placebo), et de 30% de la mortalité totale (182 cas au lieu de 256 dans le groupe placebo).
En prévention primaire, le traitement par la pravastatine dans l’étude WOSCOPS a réduit de 30% les infarctus non mortels (143 au lieu de 204) dans une cohorte de 6 595 hommes âgés de 45 à 64 ans suivis pendant 4,9 ans.
De nombreuses études de régression de l’athérome sont venues ces 10 dernières années confirmer les bénéfices observés dans les essais de prévention.
Conclusion :
Les dyslipoprotéinémies concernent près de 4% de la population et sont au tout premier plan dans la hiérarchie des facteurs de risque d’athérome coronarien.
Le rôle du médecin traitant est de repérer les sujets à risque (antécédents personnels et familiaux de pathologie cardiovasculaire ou de trouble lipidique, existence d’un arc cornéen, existence d’un facteur majeur de risque athérogène, diabète, hypertension artérielle, tabagisme, obésité).
Le dépistage est effectué par les dosages de cholestérol, triglycérides et d’HDL cholestérol. Une classification du trouble s’appuie sur le contexte clinique, les antécédents familiaux, les dosages complémentaires des APO et si besoin de l’électrophorèse de lipoprotéines.
Un bilan doit faire le compte des autres facteurs de risque athérogènes et de la situation artérielle afin d’évaluer le risque vasculaire global.
Le bénéfice du traitement (la prévention vasculaire) est d’autant plus grand que le risque est élevé.
C’est un traitement permanent et de longue durée qui exige une mobilisation dont le médecin traitant doit être l’artisan.
