Hyperlipidémie des diabétiques Cours
d'endocrinologie
Introduction
:
L’augmentation du risque cardiovasculaire, chez le patient
diabétique, est unanimement reconnue.
Cela est particulièrement
vrai chez les diabétiques de type 2 dont le risque cardiovasculaire
est trois à cinq fois supérieur à celui de la population non
diabétique.
Parmi les facteurs en cause dans la plus grande
fréquence et la plus grande gravité des accidents cardiovasculaires
au cours du diabète, les anomalies lipidiques paraissent jouer un
rôle primordial.
Le terme d’hyperlipidémie du diabète regroupe
plusieurs anomalies quantitatives et qualitatives des lipoprotéines, qui
ont chacune un caractère particulièrement athérogène.
On distingue
le diabète de type 2, au cours duquel sont observées des anomalies
quantitatives et qualitatives des lipoprotéines, du diabète de type
1 bien (ou modérément bien) contrôlé, au cours duquel ne sont
rencontrées que des anomalies qualitatives des lipoprotéines.
Si,
comme nous le verrons, le lien entre les anomalies lipidiques et le
risque cardiovasculaire est nettement établi chez le patient
diabétique de type 2, il n’a, en revanche, pas été clairement
démontré dans le diabète de type 1.
Nous insisterons donc surtout
sur l’hyperlipidémie du diabète de type 2, qui, en raison de sa
grande fréquence et de son implication directe dans l’augmentation
du risque cardiovasculaire, représente un enjeu majeur dans la prise
en charge du patient diabétique de type 2.
Hyperlipidémie du diabète de type 2 :
A - PRÉSENTATION ET FRÉQUENCE DES ANOMALIES
LIPIDIQUES DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2
:
L’hyperlipidémie du diabète de type 2 est caractérisée par des
anomalies quantitatives et qualitatives des lipoprotéines.
Les principales anomalies quantitatives, observées au cours du diabète
de type 2, sont l’augmentation des triglycérides plasmatiques et la
diminution du high density lipoprotein (HDL)-cholestérol.
Le taux
plasmatique du low density lipoprotein (LDL)-cholestérol est, chez les
diabétiques de type 2, le plus souvent normal ou légèrement
augmenté.
Les anomalies qualitatives, observées au cours du diabète de type 2,
sont susceptibles de favoriser la survenue d’accidents
cardiovasculaires, en raison de leur caractère particulièrement athérogène.
Parmi ces anomalies, on note principalement :
– des very low density lipoproteins (VLDL) de grande taille, enrichies
en triglycérides (VLDL1) ;
– des LDL denses, de petite taille, enrichies en triglycérides ;
– une augmentation de l’oxydation des LDL ;
– un enrichissement des HDL en triglycérides ;
– une augmentation de la glycation des apolipoprotéines (en
particulier A-I et B).
La fréquence des anomalies lipidiques, au cours du diabète de type
2, est particulièrement élevée.
En effet, les anomalies quantitatives
des lipoprotéines sont retrouvées chez 65 à 80 % des patients
diabétiques de type 2.
À titre d’exemple, plus de 66 % des patients
diabétiques de l’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) présentaient un HDL-cholestérol diminué.
La fréquence
des anomalies qualitatives des lipoprotéines apparaît encore plus
élevée.
B - HYPERLIPIDÉMIE DU DIABÈTE
ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE :
La relation entre les anomalies lipidiques et le risque
cardiovasculaire, chez les diabétiques de type 2, apparaît claire au
vu des grandes études épidémiologiques.
Ainsi dans l’étude
l’UKPDS et la Strong Heart Study, le risque cardiovasculaire est,
en analyse multivariée, associé positivement au niveau de LDLcholestérol
et négativement au taux de HDL-cholestérol.
L’hypertriglycéridémie est un facteur indépendant de risque
cardiovasculaire, chez les patients diabétiques de type 2, dans
l’étude de l’organisation mondiale de la santé (OMS) et dans
l’étude prospective parisienne.
C - PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HYPERLIPIDÉMIE
DU DIABÈTE DE TYPE 2
:
La physiopathologie des anomalies lipidiques observées, au cours
du diabète de type 2, n’est pas encore complètement connue.
Cependant, certains facteurs tels que l’insulinorésistance et la
carence « relative » en insuline jouent un rôle majeur.
À un moindre
niveau, l’hyperglycémie chronique semble aussi intervenir dans la
modification du métabolisme lipidique au cours du diabète.
Enfin,
il n’est pas exclu que certaines protéines d’origine adipocytaire
(adiponectine, par exemple) puissent être en cause, tout en sachant
que les données dans ce domaine restent encore peu nombreuses.
Après un bref rappel sur le métabolisme des lipoprotéines puis sur
sa régulation par l’insuline seront abordés les principaux
mécanismes physiopathologiques en cause sans l’hyperlipidémie du
diabétique de type 2.
1- Rappel général sur le métabolisme des lipoprotéines
:
Les lipoprotéines, en charge du transport des lipides insolubles le
plasma, sont des particules sphériques dont le coeur hydrophobe est
composé d’esters de cholestérol et de triglycérides et dont la surface
est constituée de phospholipides, de cholestérol libre et
d’apolipoprotéines.
* Chylomicrons :
Ce sont les lipoprotéines les plus larges, en charge du transport des
triglycérides et du cholestérol d’origine alimentaire. Ils sont produits
par l’entérocyte et sécrétés dans la lymphe d’où ils rejoignent la
circulation sanguine.
Dans le plasma, les triglycérides des chylomicrons sont rapidement hydrolysés sous l’effet d’une enzyme,
la lipoprotéine lipase, donnant naissance à des particules résiduelles
appauvries en triglycérides, appelées chylomicrons-remnants.
Ces
dernières sont captées par le foie principalement à l’aide du
récepteur LDL-receptor-related protein (LRP).
* « Very low density lipoproteins » et « intermediate density
lipoproteins » :
Ce sont des lipoprotéines riches en triglycérides. Les VLDL,
sécrétées par le foie, sont composées majoritairement de triglycérides
(55 à 65 %).
Elles contiennent aussi du cholestérol, des
phospholipides et des apolipoprotéines (B-100, C-III, C-II, E…).
Les
triglycérides des VLDL sont hydrolysés sous l’action de la
lipoprotéine lipase.
Au cours de cette hydrolyse, une partie de la
surface des VLDL, comprenant des phospholipides et des
apolipoprotéines C et E, est transférée aux HDL.
Cette cascade
métabolique donne naissance aux IDL, lipoprotéines de plus petite
taille et moins riches en triglycérides.
Ces dernières vont soit être captées par le foie, par l’intermédiaire des récepteurs B/E, voire des
récepteurs LRP, soit subir la poursuite de l’hydrolyse des
triglycérides, aboutissant ainsi à la formation des LDL.
* « Low density lipoproteins »
:
Elles représentent le produit final de la cascade métabolique VLDLIDL-
LDL.
Elles sont responsables du transport de 65 à 70 % du
cholestérol.
Chaque particule LDL comprend une molécule
d’apolipoprotéine B-100.
Cette dernière joue un rôle essentiel dans
la clairance des LDL permettant, par son intermédiaire, leur fixation
sur des récepteurs B/E spécifiques dont 70 % sont localisés sur les
hépatocytes et 30 % sur les autres cellules de l’organisme.
* High density lipoproteins :
Elles sont sécrétées par le foie sous forme de particules discoïdales
(HDL naissantes) pauvres en cholestérol.
Dans la circulation, les HDL reçoivent des apolipoprotéines (A, C et E) et des
phospholipides issus de l’hydrolyse des chylomicrons et des VLDL.
Les HDL vont capter du cholestérol libre au niveau des différentes
cellules de l’organisme.
Le transfert du cholestérol intracellulaire
vers les particules HDL fait intervenir un transporteur spécifique
ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1).
Les particules HDL,
en se chargeant en cholestérol, vont progressivement augmenter de
taille, donnant naissance aux HDL3, puis aux HDL2 (HDL de grande
taille).
Au sein des HDL, la lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT)
transforme le cholestérol libre en cholestérol estérifié, qui migre au
centre de la lipoprotéine.
Les HDL2 chargées en cholestérol estérifié
vont être captées, au niveau du foie, par l’intermédiaire d’un
récepteur spécifique scavenger receptor Class B type 1 (SR-B1).
* Protéines de transfert des lipides
:
Le métabolisme des lipoprotéines est sous l’influence de protéines
de transfert des lipides.
Parmi celles-ci, la cholesteryl ester transfer
protein (CETP) et la phospholipid transfer protein (PLTP) jouent un
rôle important.
La CETP facilite le transfert des triglycérides des
VLDL vers les LDL et les HDL et celui du cholestérol estérifié des
HDL et IDL vers les VLDL.
La PLTP favorise le transfert de
phospholipides mais aussi de cholestérol libre et d’alphatocophérol
entre les lipoprotéines.
La PLTP intervient également dans la
détermination de la taille des particules HDL.
2- Rôle de l’insuline dans le métabolisme
des lipoprotéines
:
L’insuline joue un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme
lipidique.
Dans le tissu adipeux, l’insuline inhibe la lipase hormonosensible.
Elle a ainsi un effet antilipolytique, favorisant le
stockage des triglycérides dans l’adipocyte et réduisant le
déversement d’acides gras libres dans la circulation.
Au niveau
hépatique, l’insuline a un effet inhibiteur sur la production des VLDL, qui a clairement été mis en évidence in vivo.
L’insuline
paraît réduire la production de VLDL non seulement en diminuant
le taux des acides gras libres dans la circulation (limitant ainsi des
substrats nécessaires à la formation des VLDL), mais aussi par un
effet inhibiteur direct dans l’hépatocyte.
En outre, l’insuline
stimule directement l’activité de la lipoprotéine lipase, favorisant
ainsi le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
(chylomicrons, chylomicrons-remnants, VLDL et IDL).
Il est
observé, sous l’effet de l’insuline, une augmentation de l’acide
ribonucléique (ARN) messager de la lipoprotéine lipase dans le tissu
adipeux, témoignant d’un effet positif direct de l’insuline sur sa
synthèse.
Par ailleurs, l’insuline favorise le catabolisme des LDL.
En effet, il est observé, sous insuline, une augmentation de
l’expression des LDL récepteurs à la surface des cellules.
L’insuline active la LCAT responsable de l’estérification du
cholestérol au sein des particules HDL.
En outre, elle paraît moduler
l’activité de la lipase hépatique, enzyme en cause dans le
catabolisme des HDL.
L’insuline semble influencer l’activité des
protéines de transfert des lipides.
Des études in vivo, réalisées chez
des sujets sains et des patients diabétiques de type 2, attestent d’un
effet inhibiteur de l’insuline sur la PLTP. En outre, l’insuline
réduit l’activité plasmatique de la CETP.
Mais cette action passerait
essentiellement par la réduction des acides gras libres plutôt que
par un effet direct de l’insuline sur la CETP.
3- Mécanismes des anomalies lipidiques chez le patient
diabétique de type 2
:
* Lipoprotéines riches en triglycérides :
L’hypertriglycéridémie, particulièrement fréquente chez le
diabétique de type 2, est essentiellement due à une augmentation
des VLDL et, à un moindre degré, des IDL.
Soixante-dix pour
cent de l’augmentation des triglycérides est liée à une augmentation
du nombre de lipoprotéines riches en triglycérides.
Par ailleurs, il
est observé une augmentation de la taille des VLDL avec une
prédominance des sous-fractions VLDL1, riches en triglycérides.
Un des mécanismes en cause dans l’hypertriglycéridémie du
diabétique de type 2 est une augmentation de la production
hépatique des VLDL, et plus particulièrement des VLDL1.
Celle-ci apparaît liée à plusieurs facteurs dont une
augmentation des substrats de la biosynthèse des triglycérides
(acides gras libres), à une résistance de l’effet inhibiteur de l’insuline
sur la production et la sécrétion des VLDL et éventuellement à une
augmentation de la lipogenèse de novo dans l’hépatocyte.
L’effet inhibiteur direct de l’insuline sur la production des VLDL est
actuellement bien documenté.
Il a été montré que l’insuline
diminuait le taux de traduction de l’ARN messager de l’apo-B.
Via l’activation de la phospho-inositide-3-kinase, l’insuline inhibe la
sécrétion de l’apo-B et la transformation, dans l’hépatocyte, des pré-
VLDL en VLDL.
Par ailleurs, l’insuline réduit au sein de
l’hépatocyte la microsomal triglycéride transfer protein (MTP)
intervenant dans l’assemblage des VLDL, et une augmentation
de la MTP est observée chez les hamsters insulinorésistants.
Ainsi l’augmentation de la production des VLDL, au cours du
diabète de type 2, pourrait, en partie, s’expliquer par une résistance
à l’effet inhibiteur de l’insuline sur la production hépatique des
VLDL.
Ce mécanisme semble intervenir relativement précocement
dans la mesure où une résistance à l’effet inhibiteur de l’insuline sur
la production des VLDL est déjà observée chez le patient obèse non
diabétique.
Il est aussi suggéré qu’une augmentation de la
lipogenèse de novo dans l’hépatocyte puisse se produire chez les
diabétiques de type 2.
Celle-ci serait liée à une augmentation de
l’expression de la sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-
1c), qui active les enzymes de la lipogenèse.
Associée à l’augmentation de la production hépatique de VLDL, il
est observé, au cours du diabète de type 2, une diminution du
catabolisme des VLDL, authentifiée in vivo par des études à l’aide
de radio-isotopes et d’isotopes stables.
Cette réduction du
catabolisme des VLDL est le reflet de la diminution d’activité de la
lipoprotéine lipase, qui a été mise en évidence dans le diabète de
type 2.
Le ralentissement de la clairance des lipoprotéines riches
en triglycérides ne se limite pas seulement aux VLDL, mais est aussi
observé pour les intermediary density lipoprotein (IDL) et les
chylomicrons.
La diminution de clairance des lipoprotéines riches
en triglycérides au cours du diabète de type 2 paraît largement
attribuable à la réduction d’activité de la lipoprotéine lipase, même si la modification de composition des différentes lipoprotéines,
observée au cours du diabète, pourrait être également en cause dans
le ralentissement du catabolisme, comme le suggèrent certains
travaux chez l’animal.
À côté de l’hypertriglycéridémie à jeun, il est aussi observé, dans le
diabète de type 2, une hypertriglycéridémie postprandiale marquée,
liée à un retard d’épuration des chylomicrons et à une freination
incomplète de la production des VLDL (et plus particulièrement des
VLDL1) en période postprandiale.
Enfin, l’hyperglycémie chronique, par le biais de la glycation des
apolipoprotéines pourrait aussi intervenir dans les modifications du
métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides.
En effet, la glycation de l’apo-B apparaît susceptible de réduire la liaison des
lipoprotéines au récepteur B/E.
La glycation de l’apo-C II,
cofacteur de la lipoprotéine lipase, pourrait aussi être en cause dans
la réduction de son activité.
Par ailleurs, signalons que les VLDL1, riches en triglycérides,
s’accumulent préférentiellement dans les macrophages, favorisant la
promotion de cellules spumeuses.
* « Low density lipoproteins »
:
Si le taux plasmatique de LDL-cholestérol est le plus souvent normal
au cours du diabète de type 2, il est observé en revanche des
modifications importantes de son métabolisme.
En effet, il a été
montré in vivo, chez les patients diabétiques de type 2 ayant un taux
de LDL-cholestérol identique à celui d’une population normale, une
diminution de 28 % du catabolisme des LDL compensée par une
réduction de leur production.
C’est ainsi que, malgré un taux
plasmatique normal, les LDL des patients diabétiques présentent un
ralentissement de leur catabolisme, c’est-à-dire une augmentation de
leur temps de résidence plasmatique, susceptible de les rendre plus
athérogènes.
Ce ralentissement du catabolisme des LDL semble en
partie lié à une réduction du nombre des récepteurs LDL, comme
cela a été montré in vivo.
Cette diminution du nombre des
récepteurs LDL apparaît secondaire à la carence « relative » en
insuline.
En effet, l’insuline est un facteur induisant l’expression des
récepteurs LDL et le traitement par insuline, chez les diabétiques
de type 2, restaure un nombre normal de récepteurs LDL.
Par ailleurs, il n’est pas exclu que les modifications qualitatives des LDL
(telle la glycation de l’apo-B) puissent réduire leur affinité pour leur
récepteur.
Les particules LDL du patient diabétique de type 2 présentent des
anomalies qualitatives susceptibles de jouer un rôle important dans
le développement de l’athérosclérose.
Il est retrouvé une
prédominance de particules LDL de petite taille, enrichies en
triglycérides (LDL de classe B), dont le taux apparaît relié à
l’hypertriglycéridémie et plus particulièrement à l’augmentation des
VLDL1.
Il est très vraisemblable que l’augmentation du pool des
lipoprotéines riches en triglycérides (telles les VLDL1), observée
dans le diabète de type 2, stimule l’activité de la CETP, favorisant
ainsi le transfert des triglycérides des lipoprotéines riches en
triglycérides vers les LDL, donnant ainsi naissance à ces LDL petites
et denses enrichies en triglycérides.
De nombreux travaux ont
clairement montré que les LDL de petites tailles étaient
particulièrement athérogènes et présentaient un risque accru de
survenue d’accidents coronaires.
En effet, les LDL petites et
denses s’accumulent préférentiellement dans les macrophages,
favorisant la promotion de cellules spumeuses, présentent une
oxydabilité accrue et une plus grande affinité pour les
protéoglycanes de l’intima facilitant ainsi leur rétention de la paroi
artérielle.
En outre, ils réduisent la vasodilatation endothéliale
induite par l’acétylcholine.
Une autre modification qualitative
importante observée chez le patient diabétique de type 2 est
l’augmentation des LDL oxydées.
Ces dernières ont un caractère
particulièrement athérogène puisqu’elles favorisent le
chimiotactisme vis-à-vis des monocytes, la production par
l’endothélium de molécules d’adhésion telles inter cellular adhesion
molecule I (ICAM-1), le relargage par les macrophages de cytokines
(tumour necrosis factor [TNF]alpha, interleukine (IL)-1, etc.), alimentant
la réaction inflammatoire propice au développement de
l’athérosclérose.
En outre, les LDL oxydées sont captées
préférentiellement par les macrophages, donnant ainsi naissance aux
cellules spumeuses.
Parmi les autres modifications qualitatives,
mentionnons la glycation de l’apo-B susceptible de réduire sa liaison
aux récepteurs B/E et de favoriser la captation des LDL par les
récepteurs scavenger des macrophages.
De plus, les LDL glyquées
seraient oxydées plus facilement.
* « High density lipoproteins »
:
Le diabète de type 2 est associé à une diminution du taux
plasmatique d’HDL-cholestérol, prédominant sur la sous-fraction
HDL2, qui apparaît étroitement corrélée à l’hypertriglycéridémie
d’une part, et à l’obésité d’autre part.
La réduction du HDLcholestérol
est liée à l’accroissement de son catabolisme en partie
favorisé par une augmentation de l’activité de la lipase hépatique,
enzyme en cause dans le catabolisme des HDL.
L’augmentation
des lipoprotéines riches en triglycérides, observée au cours du
diabète de type 2, favorise, via la CETP, le transfert des triglycérides
vers les HDL et les particules HDL, ainsi enrichies en triglycérides,
deviennent d’excellents substrats pour la lipase hépatique avec pour
conséquence un accroissement de leur catabolisme.
Il est, par ailleurs, observé des modifications qualitatives des
particules HDL tel leur enrichissement en triglycérides et la
glycation de l’apoA-I, susceptibles de réduire l’efficacité de la voie
de retour du cholestérol, dans le diabète de type 2.
* Protéines de transfert
:
L’enrichissement en triglycérides des LDL et des HDL témoigne
d’un transfert lipidique accru entre les différentes lipoprotéines, très
vraisemblablement via la CETP, dont l’activité a été retrouvée
augmentée dans plusieurs études.
Les données sur la PLTP, au
cours du diabète, sont encore peu nombreuses, mais une hausse de
son activité et de sa masse a été rapportée chez les patients
diabétiques de type 2.
Nous ne connaissons pas encore les
conséquences de cette augmentation de PLTP.
4- Facteurs en cause dans la dyslipidémie
du patient diabétique
:
Les désordres de l’insuline (insulinorésistance et déficit « relatif » en
insuline) apparaissent jouer un rôle majeur dans les modifications
du métabolisme lipidique, observées dans le diabète de type 2.
Cela explique qu’une partie des anomalies lipidiques du
diabétique de type 2 est déjà présente chez les patients obèses insulinorésistants avant même l’existence d’un diabète.
L’hyperglycémie chronique peut être retenue comme un facteur
potentiel d’aggravation de ces anomalies, en particulier en favorisant
la glycation et l’oxydation des lipoprotéines.
Enfin, il n’est pas exclu
que certaines protéines issues du tissu adipeux telle l’adiponectine
ou l’acylation stimulating protein (ASP) puissent intervenir dans les
modifications du métabolisme lipidique observées dans le diabète
de type 2, dans la mesure où ces protéines ont une action sur le
métabolisme des acides gras.
Cependant, les données sur ce sujet
restent encore peu nombreuses.
D - DIAGNOSTIC D’UNE ANOMALIE LIPIDIQUE
AU COURS DU DIABÈTE
:
Le dépistage d’anomalies lipidiques, au cours du diabète, est
essentiel et s’inscrit dans la prise en charge globale du patient
diabétique qui doit être considéré comme un sujet « athéromateux, polyvasculaire potentiel ».
Il est recommandé de réaliser
annuellement, chez tous les patients diabétiques, un dosage des
lipides après 12 heures de jeûne, comprenant le cholestérol total, les
triglycérides et le HDL-cholestérol.
Il sera possible à partir de ces
données de calculer le LDL-cholestérol à l’aide de la formule de
Friedewald (LDL-cholestérol = cholestérol total – HDL-cholestérol
–
triglycérides/5 pour une valeur exprimée en g l–1 ou LDLcholestérol
= cholestérol total – HDL cholestérol
–
triglycérides/2,2 pour une valeur exprimée en mmol l–1 ; utilisable
seulement si les triglycérides sont inférieurs à 3,5 g l–1 ou à 4 mmol
l–1).
Devant la mise en évidence d’une anomalie lipidique chez un
patient diabétique, il sera indispensable, dans un premier temps, de
préciser s’il s’agit d’une hyperlipidémie familiale associée au
diabète, d’une hyperlipidémie secondaire ou d’une hyperlipidémie
s’inscrivant dans le cadre de la maladie diabétique.
Le diagnostic
d’une hyperlipidémie familiale associée au diabète (le plus souvent
hypercholestérolémie familiale ou hyperlipidémie familiale
combinée) repose, entre autres, sur l’enquête familiale et sur
l’analyse précise du bilan lipidique.
À ce titre, il faut savoir qu’une
élévation franche du LDL-cholestérol, chez un diabétique de type 2,
est très évocatrice d’une hypercholestérolémie familiale associée au
diabète.
De principe, il sera nécessaire, sur des données cliniques et
éventuellement biologiques, d’éliminer une hyperlipidémie
secondaire à une hypothyroïdie, à une insuffisance rénale, à un
syndrome néphrotique, à une cholestase ou à la prise de certains
médicaments.
Le plus souvent, il s’agit d’une hyperlipidémie
s’inscrivant dans le cadre du diabète, caractérisée par une
augmentation des triglycérides et une baisse du HDL-cholestérol.
E - PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE :
1- Cibles et objectifs thérapeutiques
:
Les cibles principales dans l’hyperlipidémie du diabète de type
2 sont les lipoprotéines riches en triglycérides, le HDL-cholestérol dont
le taux est abaissé, les anomalies qualitatives et cinétiques des LDL
(LDL petites et denses, turn-over ralenti).
L’American Diabetes Association (ADA) recommande d’obtenir,
chez un sujet diabétique, un LDL-cholestérol inférieur à 1 g l–1
(2,6 mmol l–1), un HDL-cholestérol supérieur à 0,4 g l–1 (1,02 mmol/
l–1) et des triglycérides inférieurs à 1,5 g l–1 (1,7 mmol l–1).
En
France, les recommandations de l’Agence nationale d’accréditation
et d’évaluation en santé (ANAES) et de l’Association de langue
française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques
(ALFEDIAM) préconisent, en prévention secondaire et en
prévention primaire chez les patients diabétiques ayant deux autres
facteurs de risque (âge supérieur à 45 ans pour l’homme et supérieur
à 55 ans pour la femme, antécédents familiaux de maladie coronaire
précoce, tabagisme, hypertension artérielle, HDL-cholestérol
inférieur à 0,35 g l–1), une valeur de LDL-cholestérol inférieure à
1,30 g l–1.
En outre, il est recommandé d’obtenir des
triglycérides inférieurs à 1,5 g l–1 en prévention secondaire ou en
présence d’un facteur de risque cardiovasculaire, et inférieurs à
2 g l–1 dans les autres cas.
2- Leçons des études d’intervention
avec les hypolipidémiants chez les diabétiques
:
Plusieurs études de prévention secondaire avec les statines telle
l’étude 4S, l’étude Care et une large étude de prévention primo-secondaire, l’étude HPS, ont fait la preuve de l’efficacité
du traitement par statines pour réduire le risque cardiovasculaire
chez les patients diabétiques, dans des proportions comparables à
ce qui est observé chez les sujets non diabétiques.
En revanche, les
statines n’ont pas entraîné de réduction significative du risque
cardiovasculaire chez les diabétiques dans d’autres études comme
l’étude LIPID, l’étude ASCOT-LLA et l’étude ALLHAT-LLT.
On remarquera que, dans les études publiées, le bénéfice en termes
de réduction du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques
de type 2 est nul ou faible chez les patients ayant des valeurs
de triglycérides augmentées.
En outre, chez les patients diabétiques
traités par statines, le nombre d’événements cardiovasculaires
demeure significativement élevé (étude HPS par exemple), ce qui
suggère que les statines n’ont, chez les diabétiques de type 2, qu’un
effet partiel sur les anomalies du métabolisme lipidique et la
prévention de la maladie coronaire.
Les études avec les fibrates, au cours du diabète, sont encore peu
nombreuses.
Dans l’étude VAHIT, le traitement par gemfibrozil a
permis, chez les patients diabétiques, une réduction significative de
la morbimortalité cardiovasculaire.
L’étude angiographique DAIS
(Diabetes Arterosclerosis Intervention Study) a mis en évidence le
bénéfice du fénofibrate sur la réduction de la sténose des artères
coronaires.
Une large étude d’intervention en cours, avec le fénofibrate chez des patients diabétiques (FIELD : Fenofibrate
Intervention and Event Lowering in Diabetes) devrait permettre de
préciser la place des fibrates dans la prévention du risque
cardiovasculaire des sujets diabétiques de type 2.
3- Prise en charge pratique de l’hyperlipidémie
du patient diabétique
:
* Mesures diététiques :
La fraction lipidique recommandée est de 30 à 35 % de l’apport
calorique total, réparti en 10 % maximum de graisses saturées, 10 %
de graisses poly-insaturées, de 10 à 15 % de graisses monoinsaturées.
La fraction glucidique recommandée est de 50 à 55 % de
l’apport calorique total.
D’une façon générale, on recommande une
« balance » glucides-acides gras mono-insaturés.
Par exemple, chez
un patient hypertriglycéridémique, il sera conseillé d’avoir une
fraction glucidique à 50 % en augmentant à 15 % les acides gras
mono-insaturés.
* Exercice physique
:
L’exercice physique fait intégralement partie du traitement du
diabète et présente des effets favorables non seulement sur le
métabolisme glucidique, mais aussi sur le métabolisme lipidique.
En effet, il est observé, lors d’une activité physique régulière chez le
patient diabétique, une diminution des triglycérides.
Il est aussi noté
une augmentation du HDL-cholestérol, qui cependant n’est pas
constante et demeure toujours modérée.
* Correction de l’hyperglycémie :
L’amélioration du contrôle glycémique s’accompagne d’un effet
bénéfique sur le profil lipidique avec, en particulier, une réduction
de l’hypertriglycéridémie.
Cependant, si la correction de
l’hyperglycémie est indispensable, elle ne permet pas de normaliser
complètement le bilan lipidique.
* Traitement médicamenteux
:
– Médicaments hypolipidémiants.
Si le résultat de l’adaptation du régime, de la reprise de l’activité
physique et de l’amélioration de l’équilibre glycémique reste
insuffisant après un délai minimum de 3 mois, il sera utile de
recourir aux médicaments hypolipidémiants.
Comme nous l’avons
vu ci-dessus (leçons tirées des études d’intervention), le problème
du choix entre statines ou fibrates n’est pas encore résolu.
D’un point
de vue pratique, la décision du traitement dépendra plutôt de
l’anomalie lipidique observée :
– en cas d’hypertriglycéridémie pure ou d’hyperlipidémie mixte
avec hypertriglycéridémie prédominante, on a plutôt recours aux
fibrates, en première intention ;
– en cas d’hypercholestérolémie pure ou d’hyperlipidémie mixte
avec hypercholestérolémie prédominante, on utilise de préférence
les statines, en première intention ;
– dans tous les cas, les résines (cholestyramine ou Questrant)
sont déconseillées, chez le patient diabétique de type 2, en raison
de leur effet hypertriglycéridémiant.
– Nouvelles perspectives thérapeutiques.
Association statines plus fibrates.
Comme nous l’avons vu ci-dessus, les cibles principales de
l’hyperlipidémie du diabète de type 2 sont l’augmentation des
lipoprotéines riches en triglycérides, la baisse du HDL-cholestérol et
les anomalies du LDL-cholestérol (LDL petite et dense, turn-over
ralenti), ce qui rend logique d’envisager un traitement par une
association fibrates (à action prédominante sur les triglycérides et le
HDL-cholestérol) plus statines (à action prédominante sur le LDLcholestérol).
Une large étude d’intervention en cours : Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) s’est fixé pour
but d’analyser l’effet de l’association fibrates plus statines sur le
risque cardiovasculaire, chez les patients diabétiques de type 2.
Agonistes PPAR.
Les peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) sont des
récepteurs nucléaires qui interviennent, entre autres, dans la
régulation du métabolisme lipidique.
Plusieurs sous-types de PPAR
sont actuellement connus : alpha, bêta, et gamma.
Les fibrates sont des agents
agonistes des PPARalpha, ce qui explique leur action marquée sur le
métabolisme lipidique.
Les glitazones, nouvelle classe d’agents
antidiabétiques, sont des agonistes des PPARc.
Ces derniers ont,
outre leur action hypoglycémiante, un effet marqué sur les lipides.
C’est ainsi qu’il est observé sous pioglitazone (Actost) et
rosiglitazone (Avandiat) une diminution significative des acides
gras libres, une augmentation du HDL-cholestérol et une réduction
des LDL petites et denses.
Par ailleurs, il est noté sous pioglitazone une diminution significative des triglycérides.
Les glitazones représentent ainsi une classe thérapeutique intéressante pouvant prendre une place dans le traitement des anomalies
lipidiques du diabète de type 2.
Enfin, le développement de
molécules agonistes PPAR alpha et c apparaît prometteur pour la prise
en charge thérapeutique des anomalies lipidiques du patient
diabétique de type 2.
Hyperlipidémie du diabète de type 1 :
A - PRÉSENTATION DES ANOMALIES LIPIDIQUES DANS
LE DIABÈTE DE TYPE 1
:
Au cours du diabète de type 1, non traité ou très mal contrôlé, il est
observé des anomalies lipidiques quantitatives en rapport avec le
déficit en insuline.
Celles-ci comportent une augmentation des
lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL et chylomicrons),
secondaire à la baisse d’activité de la lipoprotéine lipase, une hausse
du LDL-cholestérol en rapport avec une réduction du catabolisme
des LDL, et une diminution du HDL-cholestérol.
En revanche, chez le patient diabétique de type 1, relativement bien
traité (c’est-à-dire sans carence importante en insuline), les
concentrations de VLDL et LDL sont normales et le taux de HDLcholestérol
est souvent trouvé augmenté.
L’augmentation du HDLcholestérol,
qui porte essentiellement sur les particules HDL2,
apparaît secondaire à l’administration sous-cutanée d’insuline qui a
pour conséquence une activité réduite de la lipase hépatique par
rapport à la lipoprotéine lipase périphérique.
En revanche,
l’administration intrapéritonéale d’insuline, qui reproduit la
sécrétion physiologique de l’insuline par voie portale, ne
s’accompagne pas d’augmentation du HDL-cholestérol.
Les principales anomalies lipidiques observées, dans le diabète de
type 1, sont essentiellement qualitatives.
C’est ainsi qu’il est parfois
observé un enrichissement en cholestérol estérifié des VLDL et une
augmentation des triglycérides au sein des LDL qui pourraient être
secondaires à une augmentation d’activité de la CETP.
De la
même façon que dans le diabète de type 2, en cas d’hyperglycémie
chronique, une glycation des apolipoprotéines est observée avec les
mêmes effets délétères, en particulier celui de favoriser l’oxydation
des LDL.
Actuellement, le lien précis entre les anomalies
qualitatives des lipoprotéines chez le patient diabétique de type 1 et
le risque cardiovasculaire n’est pas établi.
B - DIAGNOSTIC ET THÉRAPEUTIQUE :
Comme nous l’avons vu chez le patient diabétique de type
1 relativement bien traité, aucune anomalie quantitative des
lipoprotéines n’est observée.
C’est ainsi que la mise en évidence
d’une hyperlipidémie, chez un tel patient, devra évoquer a priori
une hyperlipidémie associée au diabète (hypercholestérolémie
familiale, hyperlipidémie familiale combinée…).
La mise en évidence d’une telle hyperlipidémie, associée au diabète
de type 1, nécessite une prise en charge thérapeutique spécifique.
En revanche, nous ne disposons pas actuellement de données sur la
prise en charge thérapeutique des anomalies lipidiques qualitatives
du diabète de type 1 en dehors du contrôle optimum de la glycémie.
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