Introduction :

Le complexe majeur d’histocompatibilité de l’homme est appelé le système human leukocyte antigen (HLA).

Historiquement, le système HLA a été découvert puis décrit au cours de l’étude des mécanismes de rejet de greffe d’organe survenant de façon quasi inévitable entre deux individus non apparentés.

Le système HLA est complexe, car il est constitué d’un grand nombre de gènes polymorphes étroitement liés codant pour des protéines membranaires (molécules HLA) qui fixent et présentent les peptides antigéniques aux récepteurs des lymphocytes T (TCR).

Du fait de son rôle fondamental dans la réponse immunitaire physiologique, le système HLA pourrait également constituer un des éléments déterminants de la physiopathologie de certaines pathologies ostéoarticulaires inflammatoires chroniques.

L’association entre certains allèles HLA, dits de susceptibilité, et des pathologies ostéoarticulaires, en particulier la spondylarthrite ankylosante (SA) ou la polyarthrite rhumatoïde (PR), est connue depuis longtemps.

Cependant, les bases moléculaires de cette association et les mécanismes d’action des allèles HLA de susceptibilité ne sont pas clairement déterminés.

La définition précise du phénotype des maladies, les études d’épidémiologie génétique et l’analyse des modèles animaux permettent de mieux comprendre l’impact du composant HLA dans le déterminisme et l’évolution de ces maladies.

Système HLA :

A - CARTOGRAPHIE PHYSIQUE DU SYSTÈME HLA :

La région HLA est située sur le bras court de la sixième paire chromosomique, sur la bande 6p 21-3. Elle s’étend sur une distance d’environ 4 000 kilobases.

Elle comporte plus de 200 gènes, dont plus de 40 gènes HLA proprement dits.

Certains gènes non HLA, bien que différents sur le plan structural et de l’évolution, interviennent dans les mécanismes d’action des gènes HLA, et sont également localisés dans cette région.

L’ensemble des gènes est réparti, de façon conventionnelle, en trois classes : HLA de classe I, de classe II et de classe III.

Nous ne parlons ici que des systèmes HLA de classe I et de classe II regroupant les gènes impliqués dans la présentation des antigènes.

1- Système HLA de classe I :

Il comprend principalement les gènes HLA-A, -B et -C auxquels s’ajoutent de nombreux autres gènes.

Parmi ceux-ci, citons les gènes MICA et MICB, ainsi que le gène HFE, dont les mutations sont retrouvées dans la majorité des cas d’hémochromatose familiale. Enfin, pour plusieurs gènes présents dans cette sous-région, la fonction n’est pas encore connue.

2- Système HLA de classe II :

Les trois familles de gènes HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP sont localisées dans cette sous-région. Pour chacune de ces familles, il existe des gènes fonctionnels et des gènes non fonctionnels.

D’autres gènes sont également présents dont les protéines participent aux mécanismes de prise en charge des peptides antigéniques par les molécules HLA de classes I et II.

B - POLYMORPHISME DU SYSTÈME HLA :

C’est par la comparaison des individus de la population générale que peut être défini le polymorphisme du système HLA.

Il s’agit donc d’un polymorphisme populationnel expliqué par la présence de nombreux gènes multialléliques et leur transmission codominante.

1- Polymorphisme lié à la présence de nombreux gènes multialléliques :

Les gènes HLA-A, -B et -C sont polymorphes (ou multialléliques) et codent pour la chaîne polypeptidique a des molécules HLA de classe I.

Les familles de gènes HLA de classe II, HLA-DR, -DQ, -DP, sont constituées de plusieurs gènes.

On dénombre cinq gènes fonctionnels pour la famille DR : le gène DRA invariant codant pour la chaîne polypeptidique DRa, et quatre gènes DRB polymorphes (DRB1, DRB3, DRB4 et DRB5) codant pour les chaînes polypeptidiques DRb.

La molécule membranaire mature HLA-DR est formée de l’association d’une chaîne DRa et d’une chaîne DRb.

Seuls les gènes DRB sont ainsi responsables du polymorphisme du composant HLA-DR.

En ce qui concerne les composants HLA-DQ et HLA-DP, les gènes DQA, DQB et DPA, DPB sont polymorphes.

Le nombre d’allèles HLA de classe I et classe II est variable et souvent élevé.

De nouveaux allèles sont régulièrement décrits.

La liste mise à jour des allèles HLA avec leurs caractéristiques est périodiquement publiée, permettant une définition précise du polymorphisme du système HLA.

Le nombre considérable de combinaisons d’allèles pour l’ensemble des locus HLA de classes I et II situés sur un chromosome 6p définissant les différents haplotypes explique la très grande diversité du système au niveau de la population.

Il existe pour les deux chromosomes 6p de chaque individu plus de 1010 combinaisons génotypiques possibles.

Ceci explique pourquoi la probabilité de trouver deux individus non apparentés HLA identiques dans la population générale est extrêmement faible.

La séquence nucléotidique des gènes HLA rend compte du polymorphisme allélique.

On peut ainsi mettre en évidence des régions hypervariables au niveau desquelles se situe la plupart des substitutions nucléotidiques.

L’ensemble de ces régions hypervariables participe à la constitution du site de fixation peptidique.

2- Transmission codominante des gènes HLA :

Dans 98 % des cas, l’ensemble des gènes HLA de classes I et II est transmis « en bloc » à la descendance sans recombinaison chromosomique à la méiose.

Un parent est porteur, sur chaque chromosome 6p, d’une combinaison donnée d’allèles définissant un haplotype.

Au total, pour les deux parents, quatre haplotypes sont définis : deux chez le père (notés de façon conventionnelle a et b) et deux chez la mère (notés de façon conventionnelle c et d).

Chaque enfant hérite d’un haplotype venant du père et d’un haplotype venant de la mère.

Tous les produits protéiques correspondant à ces haplotypes sont exprimés à la surface des cellules.

Il existe donc quatre combinaisons haplotypiques possibles dans la fratrie : a-c, a-b, b-c, b-d.

Aussi la probabilité pour que deux germains (frères ou soeurs) soit HLA identiques est de 25 %, HLA semi-identiques de 50 % et HLA différents de 25 %.

Ces observations ont des conséquences médicales dans le domaine des greffes de cellules souches hématopoïétiques, nécessitant un appariement HLA maximal entre le donneur et le receveur, ainsi qu’en médecine légale (exclusion de paternité).

3- Notion de déséquilibre de liaison :

Étant donné le relatif « brassage des populations », la fréquence des associations d’allèles aux différents locus HLA sur un haplotype donné devrait être théoriquement égale au produit de la fréquence de chacun de ces allèles dans la population.

Cependant, certaines combinaisons d’allèles sont observées à une fréquence beaucoup plus élevée que la fréquence théorique attendue.

Ce phénomène, appelé « déséquilibre de liaison », est une des caractéristiques fondamentales du système HLA.

C - MOLÉCULES HLA :

Les molécules HLA sont des glycoprotéines de membrane.

Ce sont des hétérodimères formés de deux sous-unités a et b.

Le polymorphisme des gènes HLA est intégralement retrouvé au niveau des protéines.

Il existe, de plus, une correspondance complète entre les exons et les entités structurales et fonctionnelles appelées « domaines » au niveau des protéines.

Cette correspondance est complète pour les domaines extramembranaires.

1- Molécules HLA de classe I :

Les molécules HLA de classe I sont constituées de l’association non covalente d’une chaîne polypeptidique a (45 kDa) et de la b2- microglobuline (12 kDa).

La b2-microglobuline est constituée par un seul domaine extramembranaire.

Le gène codant est situé sur le chromosome 15, ne faisant donc pas partie de l’ensemble des gènes HLA.

La séquence de la b2-microglobuline ne présente aucun polymorphisme.

Elle possède une fonction de stabilisation de l’hétérodimère et de transport intracellulaire de la chaîne lourde a.

La chaîne a est une glycoprotéine.

Elle se compose de trois parties :

– une partie N-terminale d’environ 280 acides aminés, extramembranaire ;

– une partie transmembranaire hydrophobe d’environ 20 acides aminés ;

– une partie intracytoplasmique C-terminale très courte (quatre acides aminés).

La partie extramembranaire est elle-même constituée de trois domaines alpha1, alpha2 et alpha3 d’environ 90 acides aminés, chacun étant codé par un exon.

Les domaines alpha1 et alpha2, les plus distaux par rapport à la membrane cellulaire, sont polymorphes.

On peut, en effet, mettre en évidence dans ces domaines des substitutions d’acides aminés variant en fonction des différents allèles.

Au niveau des domaines alpha1 et alpha2, se situe le site de fixation peptidique permettant de présenter les peptides antigéniques aux TCR des lymphocytes T-CD8.

Le domaine a3, plus conservé et de structure semblable à celle des immunoglobulines, est la région d’association avec la b2-microglobuline.

2- Molécules HLA de classe II :

Les molécules HLA de classe II sont structurellement et fonctionnellement différentes des molécules HLA de classe I.

Elles sont formées de l’association non covalente d’une chaîne polypeptidique a (34 kDa) et d’une chaîne polypeptidique b (29 kDa).

Contrairement aux molécules HLA de classe I, les chaînes a et b sont ici parfaitement homologues, composées, toutes les deux, d’une partie extramembranaire N-terminale d’environ 180 acides aminés, d’une partie transmembranaire formée d’une vingtaine d’acides aminés, et d’une partie intracytoplasmique C-terminale formée de quatre ou cinq acides aminés. Les chaînes a et b sont codées par des gènes faisant partie intégrante du système HLA.

Les parties extramembranaires des chaînes a et b sont constituées chacune de deux domaines d’environ 90 acides aminés.

Les variations de séquence d’acides aminés sont, ici encore, principalement localisées aux domaines extérieurs a1 et b1 au sein de régions hypervariables.

Le site de fixation, permettant aux molécules HLA de classe II de présenter les peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4, est localisé au niveau de ces domaines.

Les domaines alpha2 et bêta2, de structure semblable à celle des immunoglobulines, sont en revanche conservés.

3- Expression des molécules HLA :

Les molécules HLA de classe I sont exprimées à la surface de pratiquement toutes les cellules nucléées de l’organisme.

Cependant, certains types cellulaires n’expriment pas de molécules HLA de classe I (hépatocytes, par exemple) ou en expriment un taux très faible.

Les molécules HLA de classe II ne sont exprimées que par un nombre réduit de types cellulaires, principalement les cellules dendritiques, les lymphocytes B, les cellules de la lignée myélomonocytaire, les cellules épithéliales thymiques et les lymphocytes T activés.

L’expression membranaire des molécules HLA de classe I et de classe II est régulée par l’action de cytokines.

L’interféron c, par exemple, induit, soit une hyperexpression membranaire des molécules HLA de classe II, soit une expression de ces molécules à la surface des cellules qui en sont normalement dépourvues.

D - NOMENCLATURE DU SYSTÈME HLA :

La nomenclature du système HLA est standardisée et normative.

Elle a été mise au point par un groupe d’experts de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) qui en garantit la mise à jour et la pérennité.

Elle est adaptée à la complexité du polymorphisme du système et permet d’intégrer les nouveaux allèles HLA au fur et à mesure de leur découverte.

E - RÔLE DES MOLÉCULES HLA DANS LA PRÉSENTATION DES ANTIGÈNES :

Le rôle des molécules HLA de classes I et II est de présenter aux lymphocytes T des peptides antigéniques.

Ce processus marque le début de la réponse immunitaire spécifique ou adaptative.

La prise en charge des peptides antigéniques par les molécules HLA s’opère à l’intérieur des cellules présentatrices.

Ainsi, en règle générale, les molécules HLA ne sont jamais vides à la surface membranaire, mais liées aux peptides antigéniques.

La prise en charge intracellulaire des peptides antigéniques assure la stabilité structurale des molécules HLA (surtout HLA de classe I) et leur transport vers la membrane.

Les voies de présentation et les zones de rencontre et de prise en charge des peptides antigéniques sont différentes pour les molécules HLA de classe I et de classe II.

1- Prise en charge des peptides antigéniques par les molécules HLA de classe I :

Les peptides antigéniques pris en charge et présentés par les molécules HLA de classe I proviennent de la dégradation des protéines intracellulaires : protéines endogènes dans les conditions physiologiques ou protéines de micro-organismes à parasitisme intracellulaire lors d’infections.

Ces protéines, fixées à l’ubiquitine, sont dépliées, grâce à des protéines chaperon, en chaînes polypeptidiques, qui sont ensuite dégradées dans le cytosol en peptides de petite taille sous l’action des protéasomes.

Certains de ces peptides passent de façon active dans la lumière du réticulum endoplasmique en se fixant à la partie cytosolique des molécules transporters associated with antigen processing (TAP).

TAP est un hétérodimère formé de deux chaînes polypeptidiques codées par les gènes TAP1 et TAP2 localisés dans la région HLA de classe II entre les familles DP et DQ.

Les molécules TAP interagissent pour constituer un canal permettant de transporter les peptides à travers la membrane du réticulum endoplasmique.

Dans la lumière du réticulum endoplasmique, les protéines HLA de classe I néosynthétisées subissent un processus de maturation dont les étapes sont nombreuses et complexes.

De façon schématique, les chaînes a et b2-microglobuline, synthétisées séparément, s’associent.

L’hétérodimère ainsi formé va se lier transitoirement et successivement à une série de protéines chaperons calnexine, calréticuline, protéine p57, tapasine et peut-être d’autres qui vont conférer à l’ensemble une stabilité structurale temporaire et assurer la glycosylation.

Puis l’hétérodimère HLA de classe I est fixé aux molécules TAP par la tapasine, attendant qu’un peptide approprié se présente dans la lumière du réticulum.

La liaison spécifique du peptide dans le site de liaison favorise la dissociation du complexe protéines chaperons hétérodimère ab2-microglobuline.

Le complexe moléculaire ab2-microglobuline-peptide se caractérise alors par une stabilité structurale optimale qui lui permet d’être exporté à la membrane cellulaire en passant par le réseau golgien.

2- Prise en charge des peptides antigéniques par les molécules HLA de classe II :

Les peptides pris en charge et présentés par les molécules HLA de classe II proviennent de la dégradation des protéines d’origine extracellulaire à l’intérieur des cellules présentant l’antigène.

Il s’agit des protéines membranaires ou extracellulaires dans les conditions normales, des protéines d’enveloppes des micro-organismes lors d’infections.

Ces protéines pénètrent généralement dans les cellules par invagination de la membrane cellulaire.

Les vésicules d’endocytose dans lesquelles elles sont enfermées fusionnent avec les lysosomes primaires contenant un ensemble d’enzymes protéolytiques, pour former les endosomes.

Au sein du compartiment endosomal de la cellule, les protéines vont subir une dégradation enzymatique progressive, d’abord en peptides, puis, dans certains endosomes tardifs, en acides aminés.

Parallèlement, les chaînes a et b HLA de classe II, synthétisées séparément, s’associent dans le réticulum endoplasmique.

Une protéine chaperon, appelée chaîne invariante Ii, va se lier à l’hétérodimère ab.

Les fonctions de la chaîne invariante sont triples :

– empêcher la fixation prématurée des peptides présents dans la lumière du réticulum à l’hétérodimère HLA de classe II, en localisant son extrémité C-terminale (appelée CLIP) dans le site de liaison peptidique ;

– assurer une stabilité transitoire à l’hétérodimère ab ;

– permettre, grâce à des signaux d’adressage, de diriger le complexe abIi vers le compartiment endosomal, après avoir transité par le réseau golgien.

Au niveau du MHC class II compartment (MIIC), lieu de rencontre entre les vésicules endosomales et le complexe moléculaire abIi, les enzymes protéolytiques et les conditions physicochimiques vont permettre une dégradation graduelle de la chaîne invariante. Seule persiste, dans le site de liaison peptidique des molécules HLA de classe II, l’extrémité CLIP.

Sous l’effet combiné d’une forte concentration de peptides issus de la dégradation des protéines d’origine extracellulaire qui sont présents dans l’endosome et de la molécule hétérodimérique HLA-DM, dont les gènes DMA et DMB sont localisés dans la région HLA de classe II entre les familles DP et DQ, le peptide CLIP va être remplacé par un peptide antigénique ayant une affinité optimale pour le site de liaison peptidique des molécules HLA de classe II.

Le complexe ab-peptide antigénique est alors exporté vers la membrane cellulaire.

3- Présentation des peptides antigéniques par les molécules HLA aux récepteurs des lymphocytes T :

Des études en cristallographie ont permis de déterminer la forme tridimensionnelle des molécules HLA et, en particulier, celle du site de liaison peptidique.

À la jonction des domaines alpha1 et alpha2 pour les molécules HLA de classe I et a1 et b1 pour les molécules HLA de classe II, se situe une cavité dont le plancher est formé de huit feuillets b (quatre venant de chacun des deux domaines constituant le site) et les parois de deux hélices a, chacune venant d’un domaine.

Les extrémités des hélices a convergent pour fermer le site de liaison des molécules HLA de classe I, alors que celui des molécules HLA de classe II est plus ouvert.

L’ensemble des régions hypervariables des domaines alpha1-alpha2 ou a1-b1 participent à la formation de ce site.

À l’intérieur de cette cavité peut se fixer un peptide antigénique dont la longueur est comprise entre sept et 20 acides aminés.

Les peptides fixés aux molécules HLA de classe I sont en général plus courts, étant donné la configuration du site de liaison.

Les chaînes latérales des acides aminés situés au milieu du peptide fixé font saillie à l’extérieur du site, et interagissent avec le récepteur du lymphocyte T correspondant.

En revanche, la plupart de celles des autres acides aminés est généralement tournée vers l’intérieur du site, et se loge dans des petites cavités ou poches aménagées dans la structure du site.Le nombre de poches varie en fonction des molécules HLA.

Il existe généralement six poches pour les molécules HLA de classe I (poches A à F).

Parmi elles, deux ou trois (classiquement les poches B et F) jouent un rôle prépondérant dans la sélection des peptides qui vont être fixés, et constituent ainsi des sites d’ancrage spécifiques. Une molécule HLA codée par un allèle donné est capable de fixer des milliers de peptides différents.

Ces peptides diffèrent par leur séquence, mais possèdent deux ou trois résidus d’acides aminés communs qui vont se fixer dans les poches d’ancrage.

Ces résidus d’ancrage sont caractéristiques de l’allèle HLA.

L’interaction entre les peptides et les molécules HLA de classe II obéit au même principe.

Entre 100 000 et 300 000 molécules HLA de classe I ou II sont exprimées à la surface des cellules correspondantes.

Chaque molécule HLA ne se lie qu’à un seul peptide.

Par conséquent, des centaines de milliers de peptides sont présentés à la surface membranaire, que la cellule soit infectée ou non.

Dans ce dernier cas, il s’agit de peptides provenant de la dégradation de protéines du « soi ».

Enfin, une centaine d’exemplaires d’un peptide donné est présente à la surface de la cellule, bien que ce nombre soit extrêmement variable.

Système HLA et pathologies ostéoarticulaires :

Les pathologies ostéoarticulaires pour lesquelles le composant HLA a été impliqué sont caractérisées par une inflammation chronique plus ou moins spécifique.

Si les mécanismes initiaux favorisant le déclenchement de l’inflammation chronique et des lésions ostéoarticulaires ne sont, en général, pas connus avec précision, on sait qu’ils sont la conséquence d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques de susceptibilité, des anomalies de la réponse immunitaire et des facteurs environnementaux (micro-organismes par exemple).

L’étude de familles dans lesquelles plusieurs membres sont atteints par la même pathologie a permis de démontrer que la composante génétique était le facteur prédisposant majeur à ces maladies.

En effet, chez les jumeaux monozygotes, le taux de concordance pour une maladie donnée est toujours plus élevé que l’incidence de la maladie dans la population générale.

Par ailleurs, le faible taux de concordance observé chez les germains (frères ou soeurs) comparé à celui des jumeaux monozygotes indique la présence de nombreux gènes contribuant à la prédisposition génétique.

Enfin, le taux de concordance des jumeaux monozygotes ne dépasse jamais les 50 à 60 %, ce qui démontre d’une part la complexité de la transmission génétique de ces maladies, d’autre part un rôle limité des facteurs génétiques dans la prédisposition à ces maladies.

Un élément de complexité supplémentaire provient de la grande hétérogénéité clinique et génétique qui caractérise en général les maladies multifactorielles, et les pathologies ostéoarticulaires en particulier.

Il est donc indispensable d’étudier le profil génétique des malades en fonction des formes cliniques qu’ils présentent (bénignité-sévérité de la maladie, âge de début, influence du sexe, formes localisées ou disséminées...).

Parmi les facteurs génétiques de prédisposition, le système HLA occupe une place prépondérante.

À l’heure actuelle, les gènes de susceptibilité ou de résistance aux maladies fortement associées au composant HLA sont connus avec précision grâce, en particulier, aux méthodes de typage par biologie moléculaire et aux résultats obtenus lors des XIe et XIIe workshop HLA.

Cependant, il faut souligner que les allèles HLA de susceptibilité ne sont ni nécessaires ni suffisants au développement de ces maladies, mais confèrent seulement un risque plus ou moins élevé.

Il ne s’agit que de gènes de prédisposition. Plutôt que de considérer individuellement les allèles à risque, on insiste sur le poids de certaines combinaisons de génotypes HLA qui sont associées à des formes cliniques bien précises (génotype HLA-DRB1*0401/*0404 dans les formes graves de PR par exemple).

De même, une synergie d’effets entre des allèles HLA de classe I et de classe II a pu être démontrée dans certaines formes cliniques de SA.

L’étude des pathologies ostéoarticulaires dans des familles comportant plusieurs cas de la même maladie a confirmé le poids important, mais limité, du composant HLA dans le déterminisme génétique, et l’implication d’autres gènes de susceptibilité.

Ainsi, les profils d’association entre les gènes HLA et les différentes formes cliniques de ces maladies complexes sont loin d’être déterminés avec précision, et doivent prendre en compte la participation d’autres gènes de prédisposition.

Dans ce contexte, le bras court du chromosome 6 portant la région HLA constitue toujours une zone d’intérêt, dans la mesure où la densité des gènes est très importante.

Environ 40 % d’entre eux ont une fonction dans la réponse immunitaire.

D’autres gènes de la région HLA que ceux classiquement définis sont potentiellement impliqués dans la susceptibilité génétique aux pathologies ostéoarticulaires.

Citons les gènes HLA-DM et tumor necrosis factor (TNF)alpha dans la PR, les gènes TNF, TAP, LMP et MICA dans la SA.

Il faut cependant considérer avec précaution le rôle propre de chacun de ces gènes, étant donné la forte densité de gènes en déséquilibre de liaison dans cette région chromosomique.

Pour contourner cet obstacle, une méthode consiste à utiliser comme population témoin des non-malades porteurs des mêmes allèles HLA à risque que les malades, conduisant ainsi à neutraliser l’effet connu de ces allèles.

Cette approche peut s’appliquer aussi bien aux études de familles qu’aux études cas-témoins.

La présence d’allèles HLA de susceptibilité dans les pathologies ostéoarticulaires suggère qu’une anomalie de la présentation antigénique est un élément physiopathologique déterminant.

Cependant, les mécanismes moléculaires précis ne sont pas encore élucidés.

Deux hypothèses, non mutuellement exclusives, prévalent actuellement : soit la présentation d’un ou plusieurs antigènes (du « soi » ou étrangers) par les allèles HLA de susceptibilité aux lymphocytes T aboutirait à une réponse immunitaire pathologique, soit les allèles HLA de susceptibilité seraient responsables d’une anomalie de la sélection du répertoire de certains clones de lymphocytes T au cours du développement thymique.

Nous traitons, dans la suite de cet article, du rôle du composant HLA dans trois pathologies ostéoarticulaires fréquentes de l’adulte : la PR, la SA et le rhumatisme psoriasique (RPs)

Polyarthrite rhumatoïde :

La PR est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent (0,5 à 1 % environ de la population française).

Touchant principalement la femme entre 40 et 60 ans, c’est une maladie grave car elle entraîne un handicap important dès les premières années d’évolution, ainsi qu’à long terme, puisque, après 10 ans de suivi, 92 % des malades ont une diminution importante de leur capacité fonctionnelle.

La PR entraîne également une augmentation de la mortalité avec un ratio standardisé de mortalité variant de 1,28 à 2,30 selon les études, liée probablement en partie aux effets secondaires des traitements nécessaires.

Il faut enfin souligner que les coûts engendrés par cette pathologie sont importants, et ont été augmentés récemment par l’essor des biothérapies.

Les lésions articulaires sont secondaires à une hyperplasie du tissu synovial avec un afflux de polynucléaires et de cellules mononucléées, une néoangiogenèse et une destruction progressive du cartilage et des extrémités osseuses de voisinage.

Cependant, le type de lésions histologiques peut varier d’un malade à l’autre.

Il existe également une inflammation systémique et une production d’autoanticorps (facteur rhumatoïde, anticorps antifilaggrine) chez la majorité des malades, ce qui confère à la PR son statut de maladie auto-immune.

La PR, enfin, est une maladie très hétérogène, avec des formes cliniques relativement bénignes et, à l’opposé, des formes articulaires sévères associées ou non à des manifestations extraarticulaires qui font toute la gravité de cette maladie.

Cette hétérogénéité justifie la mise en évidence et la validation de facteurs de pronostic dès le début de la maladie, permettant d’adapter en conséquence les stratégies thérapeutiques.

Du point de vue génétique, il s’agit d’une maladie complexe caractérisée par une pénétrance incomplète, une grande hétérogénéité et, très probablement, le rôle de plusieurs facteurs génétiques de susceptibilité.

A - COMPOSANT HLA ET POLYARTHRITE RHUMATOÏDE :

Il existe une forte association entre la PR et les allèles HLA-DR4 et DR1.

De façon plus précise, les allèles « à risque », déterminés par des techniques de biologie moléculaire, sont : DRBl*0401, DRB1*0404, DRB1*0405 et DRB1*0408, DRB1*0101 et DRB1*1402 ainsi que DRB1*1001.

Près de 80 % des malades atteints de PR sont porteurs d’au moins un allèle à risque, contre environ 30 % d’individus sains.

Tout à fait particulier à la PR est l’impact du nombre de gènes à risque hérités dans le déterminisme génétique de la maladie.

La présence de deux gènes à risque chez un individu augmente de façon significative le risque de développer une PR.

Les gènes HLA-DR constituent également un facteur de susceptibilité génétique familial.

Le risque qu’un germain (frère ou soeur) d’un malade soit lui-même atteint est dix à 15 fois supérieur au risque de la population générale, variant en fonction du nombre de gènes HLA-DR partagés avec le malade.

Cependant, même en étant particulièrement déterminant, le composant HLA ne contribue que pour environ 30 % au risque génétique global de la PR et, à l’évidence, d’autres gènes de susceptibilité interviennent également.

B - COMPOSANT HLA ET PRONOSTIC DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE :

Plusieurs travaux ont montré que l’association génétique entre les allèles HLA-DR de susceptibilité et les formes classiques et/ou sévères de la maladie est forte, alors qu’elle semble être beaucoup plus faible voire absente dans les formes modérées ou spontanément régressives.

Il est important de préciser qu’en dépit de l’hétérogénéité des critères utilisés pour définir ces deux formes extrêmes de la maladie, les résultats de l’ensemble des études sont concordants.

Au sein d’un groupe de patients atteints de PR avérée, le poids de chacun des allèles de susceptibilité n’est pas le même.

Ainsi, l’allèle DRB1*0401 est pratiquement constamment associé aux formes de PR agressives avec production de facteur rhumatoïde (formes séropositives), ainsi qu’aux formes avec manifestations extraarticulaires, l’allèle HLA-DRB1*0404 est associé indifféremment aux formes séropositives et séronégatives, alors que l’allèle DRB1*01 est retrouvé chez les patients atteints de PR séronégatives, généralement moins agressives.

L’importance pronostique de certaines configurations génotypiques a été également soulignée.

Les génotypes DRB1*0401/DRB*0401 et DRB1*0401/DRB1*0404 sont ainsi retrouvés associés aux formes graves de PR (formes érosives et nodulaires, manifestations extra-articulaires, syndrome de Felty) avec un risque relatif proche de 40, alors que leur fréquence dans les formes bénignes de PR est pratiquement nulle.

Notre expérience a porté sur 95 malades divisés en deux groupes appariés en fonction de la sévérité de la destruction osseuse et des lésions articulaires.

Dans le groupe des PR sévères, 96 % (risque relatif = 40) des malades étaient porteurs d’au moins un allèle à risque, contre 55 % (risque relatif = 2) dans le groupe des PR modérées et 37 % dans le groupe contrôle.

De plus, 34 % des malades souffrant d’une forme grave présentaient deux allèles HLA-DR à risque, contre 8,5 % dans les formes modérées et 8 % chez les témoins (p < 0,001).

Enfin, lorsqu’une analyse de régression logistique multiple était réalisée sur l’ensemble des données cliniques, biologiques, immunologiques et immunogénétiques, le composant HLA présentait une valeur pronostique indépendante élevée et statistiquement significative (odds ratio [OR] = 3,7).

D’un point de vue génétique, l’ensemble de ces données permet de formuler deux hypothèses :

– les PR modérées et/ou régressives d’une part, et les PR graves avec destruction articulaire et/ou manifestations extra-articulaires d’autre part, correspondraient à deux maladies génétiquement distinctes, les unes non ou faiblement liées, les autres liées au composant HLA-DR ;

– le composant HLA-DR ne serait pas directement impliqué dans le déclenchement du processus auto-immun, mais serait responsable de l’évolution de la maladie auto-immune vers une forme classique, voire grave, de PR.

De plus, les patients porteurs de deux allèles HLA-DR de susceptibilité seraient plus enclins à développer une maladie grave.

Ces hypothèses sont, bien entendu, à valider par des études de cohortes, au cours desquelles les patients sont suivis de façon prospective sur plusieurs années.

De telles études sont en cours en France, en Europe et aux États-Unis.

D’un point de vue clinique, les gènes HLA-DR de susceptibilité semblent présenter un intérêt plus pronostique que diagnostique.

Dans une série de 177 patients ayant un tableau de rhumatisme inflammatoire récent, seuls les critères cliniques de l’American College of Rheumatology offrent la plus grande sensibilité (88 %) pour prédire, avec une spécificité de 73 %, une évolution vers une PR vraie.

En revanche, après 1 an de suivi des malades atteints de PR, la présence des allèles à risque HLA-DR et/ou du facteur rhumatoïde permet de prédire une évolution vers une forme avec érosion osseuse.

C - COMPOSANT HLA ET POLYARTHRITE RHUMATOÏDE : QUELS MÉCANISMES ?

Les allèles « à risque » présentent des séquences d’acides aminés identiques ou homologues entre les positions 70-74 de la troisième région hypervariable de la chaîne DRb (QKRAA [glutamine, lysine, arginine, alanine, alanine] pour DRBl*0401, QRRAA pour DRB1*0404, *0405, *0408, *0101, *0102 et RRRAA pour DRB1*1001) déterminant ainsi un épitope partagé.

Il faut souligner que les résidus d’acides aminés situés entre ces positions sont localisés dans le site de fixation peptidique.

La contribution de l’épitope partagé dans la pathogénie de la PR semble probable.

Cependant, les mécanismes d’action ne sont pas connus. Deux hypothèses sont actuellement proposées.

Dans la première, les allèles HLA-DR porteurs de l’épitope partagé présenteraient des peptides arthritogènes aux lymphocytes T, alors que la seconde privilégie un rôle des épitopes partagés dans la sélection des lymphocytes T CD4 dans le thymus.

En faveur de la dernière hypothèse, il faut noter que la troisième région hypervariable de HLA-DRB1*0401, comprenant l’épitope QKRRA, présente une forte homologie de séquence avec plusieurs protéines d’agents infectieux, notamment la gp110 du virus d’Epstein-Barr et la DnaJ d’Escherichia coli.

De plus, chez les patients atteints de PR, les lymphocytes T du liquide synovial prolifèrent en présence de peptides de DnaJ contenant le motif QKRRA.

Dans l’hypothèse de l’épitope partagé, chaque allèle de susceptibilité a une influence équivalente, dans la mesure où seule la présence ou l’absence de l’épitope partagé est déterminante.

Cependant, la présence de certains génotypes HLA-DR chez les malades atteints de formes graves de PR suggère que l’influence des différents allèles de susceptibilité sur le déterminisme génétique de la maladie n’est pas identique.

L’analyse de la répartition des allèles HLA-DR chez plus de 100 malades et 1 302 témoins nous a conduit à rejeter l’hypothèse des épitopes partagés comme le seul mécanisme expliquant l’association entre la PR et le composant HLA.

En revanche, un modèle où les allèles HLA-DR à risque sont en déséquilibre de liaison avec des allèles de susceptibilité à la PR peut expliquer l’ensemble des observations réalisées chez les malades. Basé sur des observations obtenues dans des modèles animaux, le rôle des gènes HLA-DQ a été évoqué dans la susceptibilité génétique à la PR.

Dans cette hypothèse, certains allèles HLA-DQA1 et -DQB1 prédisposeraient à la survenue de la maladie, alors que les gènes HLA-DR auraient un rôle permissif ou protecteur.

L’analyse de larges cohortes de patients n’a pas permis d’étayer ces hypothèses, et confirme le rôle majeur des gènes HLA-DR dans la prédisposition génétique à la PR.

Du fait du rôle des molécules HLA-DM dans les mécanismes de présentation des peptides antigéniques par les molécules HLA de classe II, ces gènes ont été étudiés dans la PR.

Les allèles HLADMA* 0103 et -DMB*0104 sont retrouvés plus fréquemment chez les patients, cette association n’étant pas secondaire à un déséquilibre de liaison avec les allèles HLA-DR à risque.

Par ailleurs, l’expression membranaire des molécules HLA de classe II est perturbée dans la PR.

Il existe une expression aberrante des molécules HLA-DR à la surface des synoviocytes, et les lymphocytes B périphériques de malades expriment environ le double de molécules HLA-DR à leur surface par rapport aux sujets normaux.

L’expression anormale des molécules HLA de classe II, excessive ou aberrante, pourrait avoir pour conséquence une augmentation de l’efficacité de présentation des peptides antigéniques aux cellules T autoréactives.

Spondylarthropathies :

Les spondylarthropathies (SpA) regroupent un ensemble de maladies relativement hétérogènes sur le plan clinique, épidémiologique et physiopathologique, parmi lesquelles la SA, les arthrites réactionnelles (AR), le rRPs que nous verrons à part, et les arthrites associées aux maladies inflammatoires de l’intestin.

La pathogénie des SpA est complexe et multifactorielle.

Une infection bactérienne à germe intracellulaire facultatif ou obligatoire est considérée comme un facteur déclenchant dans certaines SpA, notamment les AR.

L’arthrite serait secondaire à une anomalie de la réponse immunitaire antibactérienne, entraînant une réactivité croisée vis-à-vis d’autoantigènes.

La première description d’une association entre un allèle HLA et une maladie complexe le fut pour la SA il y a près de 30 ans.

Les SpA sont caractérisées par une agrégation familiale significative et, pour certaines d’entre elles (SA, AR) une très forte association avec les allèles du groupe HLA-B27.

Cependant, l’importance de cette association varie en fonction non seulement des différentes SpA, mais aussi de l’origine ethnique des patients.

Chez les malades blancs originaires d’Europe de l’Ouest, HLA-B27 est retrouvé chez 80 à 95 % des cas de SA et 60 à 80 % des cas de AR contre environ 8 % dans la population générale.

A - SOUS-TYPES DE HLA-B27 :

Le groupe HLA-B27 est constitué de 25 allèles, notés HLA-B*2701 à B*2723, codant pour 23 protéines différentes.

La fréquence de ces sous-types varie selon les ethnies.

Ce polymorphisme ne peut être défini que par des techniques de biologie moléculaire.

La plupart des protéines codées par ces gènes partagent un épitope reconnu par les antisérums HLA-B27.

Cependant, ces réactifs sérologiques ne permettent ni de différencier les différents allèles, ni d’en décrire de nouveaux.

Enfin, les allèles HLA-B*2708 et B*2712 ne sont pas reconnus par les antisérums.

Les différents allèles B27 diffèrent les uns des autres par un petit nombre (de un à dix) de substitutions d’acides aminés principalement localisées au niveau des exons 2 et 3, codant respectivement pour les domaines alpha1 et alpha2.

La composition en acides aminés de la poche B du site de liaison peptidique (autour de la position 67 du domaine a1) est commune à l’ensemble des allèles du groupe HLA-B27 à l’exception de HLAB* 2701, B*2718 et B*2723, et induit la fixation préférentielle de peptides antigéniques ayant une arginine en position 2.

Cependant, le profil des peptides antigéniques fixés varie significativement en fonction des substitutions caractéristiques des différents allèles B27.

HLA-B*2705 est l’allèle le plus fréquent dans les populations caucasoïdes.

Il est retrouvé chez environ 90 % des individus originaires d’Europe de l’Ouest.

B - COMPOSANT HLA ET SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE :

Environ 10 % des adultes porteurs d’un des gènes HLA-B27 sont susceptibles de développer une SA.

Bien que des variations géographiques ou ethniques puissent exister, cette observation souligne le caractère prédictif de la présence de HLA-B27 dans la population générale.

Dans les familles de malades, ce risque est significativement augmenté chez les parents du premier degré porteurs de HLA-B27.

Le taux de concordance de la SA chez les jumeaux monozygotes HLA-B27 est considérablement plus haut (63 %) que celui des germains dizygotes HLA-B27 (24 %) indiquant que, bien que HLA-B27 joue un rôle majeur dans le déterminisme génétique de la maladie, d’autres gènes, pour l’instant non déterminés, interviennent également.

Ainsi, le poids des gènes HLA-B27 dans la susceptibilité globale à la maladie a pu être évalué dans des études de famille et varie de 16 à 50 % en fonction des études.

Les allèles HLA-B*2705, B*2701, B*2702, B*2703, B*2704, B*2707 et B*2708 sont associés de façon certaine à la SA.

En fonction de leur fréquence dans la population générale, ces allèles sont retrouvés plus ou moins fréquemment chez les malades.

Les autres allèles ne constituent pas des gènes de susceptibilité, ou bien leur association avec la SA n’a pas été encore documentée.

Aucune association préférentielle entre certains allèles B27 et des formes cliniques de SA n’a pu être mise en évidence.

La comparaison des séquences d’acides aminés, particulièrement ceux entrant dans la constitution du site de liaison peptidique, entre les allèles B27 associés ou non à la SA, permet d’envisager des hypothèses sur les éventuels mécanismes moléculaires expliquant cette association.

De par la structure de leur site de liaison peptidique, les molécules HLA-B27 « à risque » présenteraient des peptides arthritogènes aux lymphocytes T, alors que ces peptides ne se fixeraient pas dans le site des molécules HLA-B27 non retrouvées chez les malades.

Très proches sur le plan structural, ne présentant qu’une substitution en position 116 (domaine a2), l’allèle HLAB* 2705 est associé à la SA, alors que l’allèle HLA-B*2709 ne l’est pas. Le cas similaire est observé pour les allèles B*2704 (associé à la SA) et B*2706 (non associé) ne différant que par deux acides aminés : en position 114 et 116.

La nature des acides aminés présents à ces positions semble donc jouer un rôle critique dans la prédisposition génétique à la maladie.

Il faut souligner que ces acides aminés entrent dans la constitution de la poche F du site de liaison qui reçoit le résidu C-terminal du peptide antigénique.

D’autres gènes de la région HLA pourraient être également impliqués dans le déterminisme génétique de la SA, bien que des résultats discordants soient rapportés dans la littérature.

Il s’agit en particulier du gène MICA situé entre le locus HLA-B et le locus du TNF-alpha.

Le gène MICA, très polymorphe avec plus de 50 allèles, code pour un polypeptide présentant une organisation structurale similaire à celle des autres molécules HLA de classe I, mais avec seulement 30 % d’homologie de séquence.

Une association entre SA et un polymorphisme du gène du TNF-alpha a été également retrouvée par certains auteurs mais non confirmée par d’autres.

C - COMPOSANT HLA ET RHUMATISME PSORIASIQUE :

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par une prolifération anormale des kératinocytes, secondaire à une infiltration cutanée de lymphocytes T.

La prévalence du psoriasis varie en fonction de la zone géographique et de l’ethnie.

On observe un gradient nord-sud avec une plus grande prévalence de la maladie dans le nord (5 à 10 % de la population).

Entre 15 et 30 % des patients atteints de psoriasis développent un RPs.

Le RPs est une maladie multifactorielle à fort composant génétique, mais où interviennent également des facteurs environnementaux.

En Afrique sub-saharienne, où l’épidémie par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est importante, la prévalence du RPs a significativement augmenté, suggérant une forte association entre survenue de RPs et infection à VIH.

Du fait des interrelations étroites entre les composants génétiques du psoriasis et du RPs, il est difficile de caractériser de façon fine les gènes de susceptibilité déterminant l’apparition de spondylarthropathies chez les psoriasiques.

De plus, les travaux de la littérature n’indiquent pas, en général, si le RPs survient chez des malades atteints de psoriasis de type I (formes familiales, début précoce avant 40 ans) fortement associé au composant HLA, ou des formes sporadiques de psoriasis. Les allèles HLA les plus significativement associés au RPs sont : HLA-B13, HLA-B38, HLA-B39, HLA-B57 et Cw*0602, ensemble d’allèles retrouvés également associés au psoriasis.

La présence de HLA-B27 serait plus spécifique des formes axiales (rachidiennes) de RPs.

Enfin, d’autres gènes de la région HLA seraient également impliqués dans la susceptibilité au RPs.

Il s’agit essentiellement des gènes MICA et du TNF-alpha.

Conclusion :

Bien que l’association entre le composant HLA et les pathologies ostéoarticulaires soit généralement forte, peu d’études prospectives existent qui permettraient d’évaluer l’intérêt de détecter en routine la présence des allèles de susceptibilité.

En pratique clinique, l’analyse des gènes HLA à risque n’a un intérêt diagnostique ou pronostique que pour un nombre limité de cas.

Citons l’allèle HLA-B27 et en particulier HLA-B*2705 chez les caucasoïdes dans la SA.

De même, dans la PR, la présence des gènes HLA-DRB1*0401 et/ou HLA-DRB1*0404 est un facteur prédictif de gravité.

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