Introduction :

Les histiocytoses sont des affections résultant de la prolifération de cellules du système phagocytaire mononucléé ayant le même précurseur médullaire et se différenciant ensuite en monocytes (dans le sang) et en histiocytes (dans les tissus).

Ces affections variées, hétérogènes, sont classées en histiocytoses langerhansiennes (HL) et en histiocytoses non langerhansiennes (HNL).

Le terme d’histiocytose X, initialement proposé par Lichtenstein, est actuellement abandonné pour celui de HL.

Celles-ci ont pour dénominateur commun la prolifération clonale de cellules présentatrices d’antigènes ayant les caractéristiques phénotypiques et ultrastructurales de cellules de Langerhans.

Il peut s’agir de proliférations localisées à un organe ou de maladies systémiques, la diffusion de l’atteinte conditionnant le pronostic.

Les HNL forment un groupe beaucoup plus hétérogène que les HL.

Elles peuvent être bénignes ou malignes. Leur classification repose sur des critères anatomocliniques, immunohistochimiques et évolutifs.

Toutefois, celle-ci est encore discutée et compliquée par l’existence de formes de passage entre différentes entités, de cas frontières cliniques et/ou histologiques, ou de modification de l’histologie selon le stade évolutif.

Le diagnostic d’histiocytose repose sur des données cliniques (âge de survenue, distribution et taille des lésions, signes viscéraux, évolution) et sur la biopsie cutanée.

Celle-ci comporte, outre l’étude histologique conventionnelle (aspect des histiocytes, topographie de l’infiltrat, association à d’autres cellules, surcharge lipidique), une analyse du phénotype par immunohistochimie, principalement pour l’expression de la protéine S100, des antigènes CD1a et CD68.

L’étude ultrastructurale n’est plus systématiquement réalisée pour identifier les inclusions intracytoplasmiques ou les granules de Birbeck dans le cas des HL.

Histiocytoses langerhansiennes :

A - ÉPIDÉMIOLOGIE :

Les HL sont des syndromes caractérisés par la prolifération clonale de cellules de Langerhans.

Elles atteignent avec prédilection les enfants de 1 à 4 ans.

Toutefois, il n’est pas exceptionnel d’en faire le diagnostic chez l’adulte, qu’elles aient débuté à l’âge adulte ou qu’elles soient l’évolution d’une forme pédiatrique.

L’âge de survenue varie selon la localisation de la prolifération histiocytaire.

Ainsi, les HL avec atteinte osseuse surviennent chez des sujets plus jeunes que ceux ayant une atteinte pulmonaire.

Chez l’enfant, chez qui la fréquence des HL est estimée de 0,2 à 1 pour 100 000, les garçons sont plus souvent atteints, alors que le sex-ratio est plus équilibré chez l’adulte.

La fréquence des HL est possiblement sous-estimée en raison de régressions spontanées qui peuvent faire méconnaître le diagnostic.

B - CLASSIFICATIONS DES HISTIOCYTOSES LANGERHANSIENNNES :

Quatre tableaux cliniques étaient classiquement individualisés.

1- Maladie de Letterer-Siwe :

C’est une forme aiguë disséminée de HL atteignant le nourrisson de 3 à 5 mois et de mauvais pronostic.

L’atteinte cutanée est faite de nombreuses et diffuses petites papules rosées, parfois translucides, puis devenant purpuriques voire hémorragiques et souvent croûteuses, prédominant sur le tronc et le scalp, avec une topographie séborrhéique.

Elle s’associe à des signes généraux et à des adénopathies, ainsi qu’à une atteinte systémique, pulmonaire, hépatique, osseuse et hématologique.

2- Granulome à éosinophiles des os :

C’est une HL de bon pronostic, limitée à un seul tissu, et qui touche surtout l’enfant et l’adulte jeune.

Il s’agit de lésions lytiques uniques ou multiples pouvant toucher l’ensemble du squelette, avec une prédominance pour le crâne, les os longs, le rachis et les côtes. Les lésions cutanées sont rares.

Lorsqu’elles sont présentes, elles consistent en des nodules souvent ulcérés qui atteignent la région périorificielle.

3- Syndrome de Hand-Schüller-Christian :

C’est une forme particulière de granulome éosinophile multifocal survenant surtout chez l’enfant de 3 à 6 ans et caractérisée par la triade exophtalmie–diabète insipide–lacunes osseuses.

Les lésions cutanées sont rares et consistent en des nodules ulcérés des régions périorificielles.

4- Maladie de Hashimoto-Pritzker ou « histiocytose congénitale spontanément régressive » :

C’est une histiocytose auto-involutive en 3 à 4 mois.

Elle apparaît à la naissance ou dans les premiers mois de vie, sous forme d’une éruption de papulonodules fermes bleu noirâtre ou rouge brun, devenant ulcérocroûteux, puis laissant des cicatrices atrophiques.

Les lésions sont disséminées mais avec une prédominance sur le cuir chevelu.

Les paumes et les plantes peuvent être touchées.

Il n’existe pas d’atteinte muqueuse ou viscérale, pas de signes généraux.

Des lésions urticariennes peuvent être observées, avec un signe de Darier positif, correspondant à la présence de nombreux mastocytes au sein de l’infiltrat d’accompagnement.

À côté de ces quatre tableaux classiques, il existe de nombreuses formes intermédiaires et formes de passage dont l’évolution est imprévisible au moment du diagnostic, allant d’une atteinte localisée ne nécessitant qu’un traitement local (60 %) jusqu’à des formes disséminées très aiguës.

Ceci a conduit l’Histiocyte Society en 1987 à proposer une nouvelle classification, à la fois plus simple et pratique pour la prise en charge du malade en fonction du pronostic.

Elle sépare les HL en HL localisées et HL disséminées avec ou sans dysfonctionnement d’organes.

C - CLINIQUE :

La maladie est le plus souvent révélée par des lésions cutanées ou une atteinte osseuse.

Le signe fonctionnel le plus fréquent est constitué par les douleurs osseuses (41 % d’une série de 314 malades jeunes adultes rapportée par Howarth et al).

1- Atteinte cutanéomuqueuse :

Présente chez la moitié des patients, elle y est souvent révélatrice et des formes strictement cutanées (11 % chez Titgemeyer et al) peuvent être observées chez l’adulte comme chez l’enfant.

Outre le caractère inesthétique des lésions, elles sont souvent douloureuses, mais rarement prurigineuses.

Il s’agit de maculopapules érythémateuses ou purpuriques, parfois nodulaires et souvent croûteuses.

Les zones préférentiellement atteintes sont le cuir chevelu et les grands plis.

Dans le cuir chevelu, les lésions peuvent mimer une teigne ou une dermatite séborrhéique, avec des croûtes, des pustules et des érosions parfois très douloureuses.

Il peut exister une alopécie non cicatricielle. Une atteinte rétroauriculaire est assez fréquemment associée.

Sur le visage, la localisation des lésions peut aussi être celle d’une dermite séborrhéique, avec des lésions érythématosquameuses des ailes du nez et des sillons nasogéniens.

Dans les plis inguinaux, axillaires, sous-mammaires et au périnée, les lésions sont initialement érythémateuses, puis deviennent érosives, suintantes, voire ulcérées.

Exceptionnellement, des lésions cutanées uniques « histiocytomes isolés » à type de nodules ulcérés ont été décrites à la naissance ou dans les premières semaines de vie.

Ces lésions sont autorégressives, ou constituent une surprise histologique lors de l’exérèse et ne récidivent pas à distance.

Il peut aussi exister des ulcérations des muqueuses orales et génitales, qui constituent un marqueur de mauvais pronostic, signant un risque plus important de récidives et d’association avec l’atteinte d’un autre organe.

L’atteinte buccale peut être responsable, lorsque les gencives sont concernées, d’une expulsion spontanée des dents.

Alors que l’atteinte de la muqueuse génitale est associée chez l’enfant à d’autres lésions cutanées ou extracutanées, une présentation particulière, décrite chez la femme âgée, est celle d’une atteinte érosive vulvaire isolée qui peut évoquer cliniquement et même histologiquement une maladie de Paget ou un mélanome avec un infiltrat pagétoïde épidermotrope de cellules fusiformes atypiques.

Enfin, chez l’adulte, il peut aussi exister des nodules périorificiels, souvent asymptomatiques et statistiquement associés à un diabète insipide comme dans le syndrome de Hand- Schüller-Christian.

L’atteinte unguéale est rarement signalée, avec un oedème périunguéal et une chute des ongles, une paronychie, des pustules sous-unguéales ou encore des stries purpuriques longitudinales, décrites en particulier chez l’enfant.

Certains auteurs ont discuté de la valeur pronostique défavorable de l’atteinte unguéale, mais le faible nombre de cas rapportés ne permet pas de conclure.

Des rémissions spontanées sont possibles, comme dans la forme classique pédiatrique de Hashimoto-Pritzker, mais également chez l’adulte.

Il peut exister, soit d’emblée, soit secondairement, une dissémination viscérale, ce qui impose la réalisation d’un bilan d’extension initial osseux, pulmonaire et hématologique, même devant une forme initialement évocatrice de Hashimoto-Pritzker.

Ce bilan doit être renouvelé en cas de non-régression et d’apparition de nouveaux éléments cutanés, et une surveillance à long terme, même après une régression initiale, est souhaitable.

2- Atteinte osseuse :

C’est la localisation la plus fréquente des HL.

Elle est décrite chez 60 à 80 % des malades, qui sont le plus souvent des enfants ou des adultes jeunes présentant une douleur osseuse localisée, même au repos, associée à un oedème douloureux et inflammatoire du tissu cutané sus-jacent.

L’atteinte osseuse est le plus souvent isolée et unique (65 %), plus rarement multilésionnelle ou associée à d’autres organes (peau : 26 % ; hypophyse : 16 % ; poumon : 14 %), témoignant alors d’un moins bon pronostic.

Le crâne est préférentiellement atteint, devant les os longs tels que le fémur, les côtes et le rachis.

L’atteinte osseuse peut aussi être révélée par une fracture pathologique.

L’atteinte de l’orbite peut entraîner une exophtalmie et l’atteinte de l’oreille moyenne une otite moyenne ou une surdité.

Une hypercalcémie secondaire à des lésions osseuses lytiques diffuses est possible mais exceptionnelle.

Enfin, l’atteinte osseuse peut aussi être asymptomatique et de découverte radiologique.

La radiographie simple montre une ou plusieurs lésions lytiques irrégulières sans condensation périphérique.

La scintigraphie n’est pas indispensable et révèle une hyperfixation des sites atteints ; elle peut être utilisée pour le bilan des lésions.

3- Atteinte posthypophysaire :

Un diabète insipide est décrit chez 5 à 16% des malades, avec un syndrome polyuropolydyspsique nécessitant un traitement par vasopressine à doses progressives pour éviter une myélinolyse des noyaux centraux.

L’atteinte hypophysaire est quasiment toujours accompagnée de celle d’un autre organe (peau, os, poumon) et serait plutôt associée à un bon pronostic.

L’imagerie par résonance magnétique peut montrer un épaississement de l’axe hypothalamohypophysaire.

D’autres anomalies de l’axe hypothalamohypophysaire sont parfois notées, conduisant à une insuffisance corticotrope, gonadotrope ou thyréotrope.

Certains enfants peuvent ainsi présenter un retard de croissance secondaire à un déficit en hormone de croissance.

4- Atteinte pulmonaire :

Décrite chez 40 % des malades, elle survient le plus souvent chez l’adulte (90 % ont plus de 15 ans).

Près de la moitié des malades ont une atteinte concomitante d’autres organes, tels que l’os, la peau et l’hypophyse.

L’atteinte pulmonaire est très nettement associée au tabagisme (88,3 % de fumeurs pour les 129 cas rapportés par Howarth et al).

Les lésions pulmonaires consistent initialement en une bronchiolite qui évolue vers une fibrose, une hypertension artérielle pulmonaire et une insuffisance respiratoire grave.

Un pneumothorax peut survenir secondairement à la rupture d’une bulle d’emphysème.

La radiographie pulmonaire montre un syndrome interstitiel avec des opacités réticulomicronodulaires de la partie moyenne des poumons, épargnant les sommets et les bases, aboutissant tardivement à un aspect en « rayons de miel ».

Le lavage bronchoalvéolaire peut mettre en évidence des cellules CD1a positives, mais leur présence n’est considérée comme significative que si elle est supérieure à 1 %, et associée à des signes cliniques et radiologiques évocateurs.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires permettent d’objectiver la répercussion fonctionnelle de l’atteinte pulmonaire.

4- Atteinte splénoganglionnaire :

Il s’agit surtout d’adénopathies cervicales qui sont le plus souvent associées à une atteinte multiviscérale.

L’existence d’une atteinte splénique avec splénomégalie peut majorer une cytopénie.

5- Atteinte hématologique :

Elle est secondaire à une atteinte médullaire qui n’est pas toujours aisée à mettre en évidence au myélogramme.

L’existence d’une cytopénie signe un mauvais pronostic et est souvent parallèle à une atteinte disséminée.

6- Autres atteintes :

Il peut exister une atteinte hépatique avec une cholangite scléreuse qui aboutit alors à une insuffisance hépatocellulaire de mauvais pronostic.

Des troubles digestifs à type de diarrhée peuvent être liés à une entéropathie exsudative.

L’atteinte digestive est quasiment toujours associée à une atteinte cutanée.

À l’inverse, une atteinte de la muqueuse buccale doit faire rechercher systématiquement une atteinte digestive qui est alors plus fréquente.

7- Atteinte multiviscérale :

Trente pour cent des malades ont une atteinte multiviscérale cutanée, osseuse, pulmonaire et ganglionnaire avec d’importants signes généraux associés tels que de la fièvre, une asthénie et une anorexie.

8- Néoplasies associées :

Plusieurs séries rapportent des néoplasies diagnostiquées au moment du diagnostic d’HL ou après (4 %) qui pourraient être favorisées par une altération de l’immunité cellulaire et humorale secondaire à l’HL et aux chimiothérapies.

Il s’agit d’adénocarcinomes bronchiques chez des patients avec une HL touchant le poumon et ayant donc comme facteur de risque commun le tabac, mais aussi d’hémopathies telles que des leucémies myéloïdes ou myélomonocytaires, cette association pouvant s’expliquer par l’origine médullaire commune des cellules leucémiques monocytaires et des cellules de l’HL.

D - DIAGNOSTIC :

Le diagnostic, suspecté cliniquement, est confirmé par l’histologie.

En cas de lésions cutanées, la biopsie est facilement réalisable et montre un infiltrat dermique en amas de grandes cellules au cytoplasme clair, éosinophile, finement granuleux et mal délimité.

Le noyau est excentré, réniforme, avec de petits nucléoles peu visibles.

Contrairement aux cellules de Langerhans normales, elles n’ont pas d’expansions dendritiques.

Il s’y associe un infiltrat de polynucléaires éosinophiles et basophiles et de lymphocytes.

L’infiltrat est principalement dermique mais également épidermotrope, en particulier dans les formes de type Letterer-Siwe.

L’hypoderme peut être envahi dans les formes nodulaires.

Dans les biopsies ganglionnaires ou osseuses, l’infiltrat histiocytaire est associé à des cellules macrophagiques multinucléées.

L’étude par immunohistochimie du phénotype de ces cellules de Langerhans permet de démontrer qu’elles expriment la protéine cytoplasmique S100, des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité comme l’HLADR et surtout la glycoprotéine CD1a, beaucoup plus spécifique.

Cette technique, réalisable sur coupes fixées en formol ou en Bouin, a supplanté pour le diagnostic des HL la mise en évidence de structures intracytoplasmiques pentalaminaires en raquette de tennis appelées granules de Birbeck par microscopie électronique, qui est une technique plus longue et onéreuse.

Il faut signaler que dans la forme régressive de Hashimoto-Pritzker, les granules de Birbeck sont inconstamment visibles.

Enfin, ces cellules expriment le plus souvent des marqueurs d’activation et d’adhésion tels que le CD11a (LFA1), le CD25 (IL2R) et le CD54 (ICAM1).

L’Histiocyte Society donne trois niveaux de diagnostic pour l’HL : il est suspecté devant l’aspect cytologique en microscopie optique, probable si l’aspect histologique est associé à un marquage positif des cellules pour deux ou plus des marqueurs suivants : adénosine triphosphate, protéine S100, a-D mannosidase, lectine, et certain si l’aspect cytologique est associé à un immunomarquage positif pour l’antigène CD1a et/ou à la démonstration de granules de Birbeck en microscopie électronique.

E - PHYSIOPATHOLOGIE :

Les HL sont des proliférations clonales comme cela a pu être démontré par l’étude du polymorphisme du chromosome X.

Toutefois, clonalité n’équivaut pas à malignité et cela n’exclut pas l’idée selon laquelle les HL puissent constituer un processus réactionnel.

Quoiqu’il en soit, l’étiologie et la physiopathologie restent inconnues, de même que la mise en évidence de marqueurs prédictifs de l’évolutivité de l’HL.

Le fait que des cas d’HL aient été rapportés chez des jumeaux homozygotes plaiderait en faveur d’une prédisposition génétique ou de mutations somatiques dans le génome des cellules de l’HL ou de leurs précurseurs.

Toutefois, aucune anomalie caryotypique ou moléculaire récurrente n’a été identifiée.

Les tentatives de xénotransplantation de tumeurs à des animaux immunodéficients se soldent constamment par un échec.

Les cellules de Langerhans sont dérivées de cellules souches d’origine médullaire, CD34 +, et ont acquis une maturation spécifique au niveau tissulaire avec un rôle de cellules présentatrices d’antigène pour les lymphocytes T.

À la différence des cellules de Langerhans normales, les cellules de l’HL peuvent proliférer en dehors des épithéliums et infiltrer tous les organes, étant ainsi responsables des manifestations multiviscérales des HL.

Certaines cytokines telles que le granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF), le tumor necrosis factor (TNF) a coinduisent la prolifération et la différenciation des précurseurs médullaires CD34 + en cellules dendritiques présentatrices d’antigènes.

Le GM-CSF, qui semble jouer un rôle privilégié dans le recrutement, l’activation, la prolifération et la survie des cellules de Langerhans, a été détecté à la fois in situ dans les cellules CD1a positives et dans le sérum, parallèlement à la gravité de l’HL ; il pourrait constituer un marqueur biologique de la masse tumorale.

Cette cytokine pourrait ainsi jouer un rôle déterminant dans la dissémination des cellules langerhansiennes.

Le GM-CSF, à la fois produit par les cellules de l’HL et par les lymphocytes T d’accompagnement, est ainsi responsable d’une stimulation autocrine et paracrine des cellules de l’HL.

Par ailleurs, l’expression de certaines molécules d’adhésion pourrait être secondairement responsable du polymorphisme clinique des HL.

L’intégrine a4b7 pourrait favoriser la dissémination des cellules de Langerhans vers certains organes privilégiés par un phénomène de homing alors que l’interaction E-cadhérine-a4b7 intégrine pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la prolifération.

Alors que de nombreuses données sont actuellement disponibles concernant les médiateurs cellulaires impliqués, aucun facteur déclenchant, notamment viral (rétrovirus, herpes virus…), n’a été mis en évidence à l’origine de la prolifération clonale des cellules de l’HL.

F - TRAITEMENT :

Le traitement est adapté selon la dissémination de l’HL, selon son évolutivité (maladie régressive, stable ou progressive) et la présence d’un dysfonctionnement d’organe.

Il n’est d’ailleurs pas toujours facile d’évaluer la réponse thérapeutique du fait des possibles régressions spontanées.

Il faudrait sélectionner les malades justifiant vraiment de thérapeutiques agressives car beaucoup de complications liées au traitement sont signalées.

Il serait ainsi souhaitable d’identifier précocement ces malades pour les traiter de manière adéquate, mais la connaissance de facteurs prédictifs d’une évolution agressive reste incomplète.

Le diabète insipide ne régresse pas lorsqu’une chimiothérapie est utilisée pour une atteinte disséminée et c’est la vasopressine qui est utilisée dans ce cas plutôt qu’une irradiation hypothalamohypophysaire qui expose à des séquelles sur l’axe hypophysaire.

Les lésions osseuses peuvent parfois régresser spontanément.

En cas d’atteinte osseuse purement radiologique, sans douleur, ni déformation ou risque fracturaire, une surveillance radiologique sans traitement est légitime.

Dans le cas contraire et en l’absence de régression spontanée, le traitement des formes monolésionnelles repose sur l’excision chirurgicale lorsqu’elle est possible.

La radiothérapie (de 5 à 20 Grays) peut aussi être proposée, seule ou en association avec la chirurgie, mais ses effets à long terme, en particulier chez l’enfant, rendent son indication très controversée.

Elle est proposée à faibles doses en cas d’atteinte osseuse inaccessible à la chirurgie avec un risque fonctionnel ou vital (nerf optique, moelle épinière).

Des injections intralésionnelles de corticoïdes sous contrôle radiographique peuvent être proposées pour des lésions périphériques.

Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent être utilisés (naproxène, indométacine, ibuprofène…), à la fois pour leur effet antalgique et pour leur effet favorisant la cicatrisation par le biais de l’inhibition locale de prostaglandines et d’interleukine 1.

Si l’atteinte osseuse est multifocale, le traitement par chimiothérapie (étoposide) est modérément efficace, avec des rechutes fréquentes.

L’atteinte cutanée, lorsqu’elle est isolée et non régressive, peut être traitée par un traitement local tel que l’application de moutarde azotée locale (mechlorethamine) ou une photothérapie par PUVA.

Une électronthérapie peut être proposée pour des lésions récalcitrantes ou sur des lésions cutanées en regard d’une atteinte osseuse ou ganglionnaire sous-jacente. Les dermocorticoïdes, émollients, kératolytiques sont utilisés ponctuellement à titre symptomatique.

Des traitements immunomodulateurs ont été ponctuellement essayés avec succès tels que le thalidomide, en particulier en cas d’atteinte vulvaire, l’isotrétinoïne, l’interféron, la ciclosporine.

Ce n’est que dans des formes cutanées récalcitrantes ou surtout s’il existe une atteinte multiviscérale associée que l’on fait appel à des chimiothérapies telles que l’étoposide à doses modérées (de 20 à 50 mg/m2/j pendant 21 jours) ou le méthotrexate (de 15 à 25 mg par semaine).

Lors d’atteinte ganglionnaire isolée, l’exérèse chirurgicale peut être proposée.

Dans le cas contraire, le traitement est une corticothérapie générale ou une monochimiothérapie. Dans les atteintes pulmonaires, à côté de traitements symptomatiques (bronchodilatateurs, oxygénothérapie), la corticothérapie associée à des agents cytotoxiques (cyclophosphamide en particulier) peut ralentir l’évolution.

Des améliorations de la fibrose pulmonaire ont été ponctuellement rapportées avec l’interféron alpha ou la colchicine, le premier agissant par une action immunomodulatrice, le second par son action inhibitrice de facteurs de croissance fibroblastiques.

À côté de ces traitements, des atteintes agressives et évolutives pulmonaires, résistant aux chimiothérapies, ont nécessité une transplantation coeur-poumon.

Dans les formes disséminées, une monothérapie est utilisée en première ligne pour minimiser la morbidité liée au traitement.

On préfère la vinblastine ou l’étoposide (VP-16) associés à une corticothérapie générale plutôt que des agents plus mutagènes comme le chlorambucil.

D’autres agents tels que le paclitaxel ou la gencitidine sont à l’étude. L’étoposide peut aussi être associé à la vinblastine.

Des protocoles de polychimiothérapies utilisant étoposide, vinblastine, mercaptopurine et méthotrexate (DAL-HX83), le cyclophosphamide, le cytosine arabinoside et des anthracyclines ont été utilisés, pouvant précéder des allogreffes ou autogreffes médullaires.

Toutefois, ces traitements ont une importante morbidité voire mortalité, en particulier chez les patients ayant un dysfonctionnement d’organe préalable, et les critères de choix pour proposer de tels traitements ne sont pas bien établis.

Dans l’hypothèse d’une activation incontrôlée de l’immunité cellulaire, des traitements plus « immunomodulateurs » ont été proposés, tels que la ciclosporine, à l’origine surtout de réponses partielles, la 2-chlorodeoxyadénosine (cladribine), analogue des purines, qui agit sur les monocytes et les lymphocytes en induisant une apoptose non cycle-dépendante.

Toutefois, l’utilisation prolongée de cette molécule a des effets cytotoxiques, en particulier médullaires, et augmente le risque d’infections opportunistes.

L’intérêt d’autres molécules comme l’interféron alpha, l’interleukine 2, le thalidomide (par son action inhibitrice sur la production de TNFa et l’acide tout trans-rétinoïque reste à confirmer.

G - PRONOSTIC :

Le pronostic dépend de l’âge (plus agressif avant l’âge de 1 an), de l’extension de la maladie (stades A versus stades B et C), de l’existence de dysfonctionnement d’organes (hématologique, hépatique et pulmonaire essentiellement) et de la réponse initiale au traitement.

La survie globale est de 91,4 % dans la série de Howarth et al, mais les récidives y sont fréquentes : 67 % dans les 12 premiers mois surtout, en particulier chez les adultes avec une atteinte pulmonaire.

Actuellement, seule une surveillance régulière après un bilan d’extension complet peut permettre de dépister une dissémination des lésions, en l’absence de facteur prédictif clinique ou biologique.

Dans les formes où un seul organe est atteint, le pronostic est excellent en termes de survie mais des séquelles fonctionnelles, en particulier osseuses, sont fréquentes.

Les formes disséminées multiviscérales sont souvent réfractaires aux traitements, avec une survie à 5 ans de 62 % s’il existe un dysfonctionnement d’organes (groupe C).

L’atteinte osseuse isolée est de très bon pronostic sur le plan vital et 90 % des patients sont mis en rémission complète.

Environ 10 % des malades ont des récidives ou des rechutes sans retentissement sur la courbe de survie, mais avec des séquelles fonctionnelles relativement fréquentes (26 % pour Titgemeyer et al) à type d’instabilité vértébrale, de surdité, de paralysie faciale…

L’atteinte cutanée initiale est de pronostic plus incertain, l’évolution pouvant varier de la régression spontanée à la progression vers une atteinte systémique.

Les rechutes sont fréquentes (67 % après traitement dans les 12 mois), ce qui impose un suivi très régulier, surtout dans les 2 premières années.

Les décès sont surtout dus à l’atteinte pulmonaire, mais aussi aux effets secondaires de la chimiothérapie, dont l’indication doit être bien pesée.

En effet, il s’agit non seulement de complications septiques immédiates mais aussi de néoplasies secondaires ou d’insuffisance cardiaque.

Histiocytoses non langerhansiennes :

A - HISTIOCYTOSES MALIGNES :

L’utilisation des immunomarquages a permis de démembrer le groupe des histiocytoses malignes et en particulier de séparer les proliférations histiocytaires de proliférations lymphoïdes.

Ainsi, l’« histiocytosarcome » est une dénomination erronée qui correspond en réalité à un lymphome cutané primitif B centrofolliculaire.

D’autre part, l’étude de l’expression de l’antigène CD30 et des antigènes T-lymphocytaires a révélé qu’un grand nombre de proliférations étiquetées antérieurement « histiocytose maligne », « histiocytose atypique régressive » correspondaient à des lymphomes à grandes cellules anaplasiques T CD30 +.

Le terme d’histiocytose maligne authentique désigne des affections très rares et ne sera donc utilisé qu’après une étude phénotypique et éventuellement génotypique qui aura formellement éliminé une prolifération d’origine B ou T lymphocytaire.

L’histiocytose maligne à proprement parler est une prolifération systémique d’histiocytes atypiques qui touche l’adulte jeune.

Les signes généraux dominent le tableau, avec une fièvre, une altération de l’état général, une polyadénopathie, une hépatosplénomégalie, une atteinte viscérale digestive, neurologique, pulmonaire et rénale.

Les lésions cutanées, à type de nodules violacés parfois ulcérés, ne sont présents que dans 10 % des cas.

Il existe histologiquement un infiltrat histiocytaire atypique au cytoplasme souvent vacuolisé et avec un noyau lobulé contenant plusieurs nucléoles éosinophiles proéminent.

Des images d’érythrophagocytose sont souvent associées.

Ces cellules expriment l’antigène CD68 et le lysozyme.

L’extension de la maladie, en particulier l’atteinte médullaire, est le facteur pronostique principal.

L’évolution est très rapidement défavorable en dépit des chimiothérapies entreprises (survie à 5 ans de 40 %).

Aucun traitement n’est codifié dans cette affection très rare.

Les monochimiothérapies sont inefficaces et ce sont essentiellement des polychimiothérapies qui sont proposées, de type CHOP (cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone), parfois associées à de la bléomycine ou à du méthotrexate à hautes doses, ou de type MOPP (chloromethine, vincristine, procarbazine, prednisone), AVCP, BACOP, MACOP-B, M-BACOD…

Les polychimiothérapies contenant des anthracyclines paraissent supérieures, mais le gain en termes de survie reste modéré.

La greffe de moelle autologue a ponctuellement été proposée avec succès.

La radiothérapie constitue un complément thérapeutique en pré- ou postchimiothérapie.

Le « lymphome histiocytaire vrai » ou sarcome histiocytaire est une forme exceptionnelle d’histiocytose maligne se présentant sous une forme localisée cutanée avec des tumeurs et des nodules cutanés violacés localisés d’apparition rapide, et le plus souvent ganglionnaire.

L’évolution est agressive vers une forme systémique et le traitement repose sur des polychimiothérapies.

B - HISTIOCYTOSES NON LANGERHANSIENNES BÉNIGNES :

1- Affections inconstamment ou non régressives :

* Xanthoma disseminatum de Montgomery :

Cette affection rare touche plus souvent l’adulte jeune.

Il existe des papules fermes jaune rougeâtre ou brunes, symétriques et coalescentes des plis axillaires, du cou, des zones péribuccales et périorbitaires, et du périnée.

Il peut s’y associer une atteinte muqueuse en particulier pharyngolaryngée (50 %), un diabète insipide (30 %) et des lésions osseuses lytiques.

La biopsie montre un infiltrat inflammatoire polymorphe, des histiocytes aux bords festonnés et au cytoplasme spumeux, et des cellules de Touton. Biologiquement, les taux du cholestérol et/ou des triglycérides sont habituellement normaux.

De rares régressions spontanées ont été décrites, ainsi que des formes de passage vers un histiocytome éruptif généralisé ou vers une réticulohistiocytose multicentrique, mais l’évolution est habituellement chronique.

Un diagnostic différentiel de cette affection est constitué par le xanthogranulome nécrobiotique qui se présente sous forme de xanthogranulomes palpébraux et de xanthomes plans, et qui doit faire rechercher une dysglobulinémie associée.

Outre le caractère affichant des lésions cutanées, surtout lorsque le visage est atteint, les lésions muqueuses peuvent entraîner une détresse respiratoire nécessitant une trachéotomie.

Une exérèse chirurgicale ou une vaporisation au laser au dioxyde de carbone (CO2) peut alors être proposée.

Les traitements systémiques, tels que la corticothérapie générale, le cyclophosphamide, la vinblastine et les hypolipémiants comme le clofibrate ou le probucol sont peu ou pas efficaces.

Enfin, s’il existe un diabète insipide, un traitement par vasopressine peut être proposé.

* Réticulohistiocytose multicentrique (RHM) :

Cette affection cutanéoarticulaire rare touche plus souvent la femme, à partir de 40 à 50 ans.

Elle associe des papules et des nodules rosés translucides, prurigineux, à prédominance acrale juxta-articulaire, en particulier sur le dos des mains, et une polyarthrite symétrique, progressive et destructrice sévère qui peut être inaugurale dans deux tiers des cas.

L’atteinte muqueuse est présente dans 50 % des cas, alors que des signes généraux et une atteinte systémique sont rares.

L’association à des néoplasies pulmonaires, digestives et génitales (24 à 31 %) et à des hémopathies justifie une surveillance attentive des patients.

L’histologie cutanée et synoviale montre une infiltration dense d’histiocytes pléomorphes et des cellules géantes multinucléées avec un cytoplasme en verre dépoli éosinophile PAS positif (qui peuvent toutefois être absentes dans les lésions initiales) et inconstamment des dépôts lipidiques.

L’histiocytose nodulaire progressive, parfois aussi appelée réticulohistiocytome multiple ou réticulohistiocytose cutanée multiple, est une variante de la RHM sans atteinte muqueuse ni polyarthrite destructrice, qui touche de manière équivalente les deux sexes.

Dans ces formes purement cutanées, ce ne sont plus les zones juxta-articulaires mais le visage qui est typiquement atteint, pouvant réaliser un faciès léonin.

Enfin, une forme cutanée monolésionnelle appelée réticulohistiocytome solitaire a été décrite chez des hommes jeunes.

Les lésions siègent sur n’importe quelle zone du tégument.

L’histologie est proche de celle du la RHM mais avec un infiltrat plus circonscrit.

L’évolution de la RHM et de l’histiocytose nodulaire progressive est imprévisible, difficile à vivre et à comprendre pour le malade, avec soit une stabilisation (40 %), soit une amélioration (10 %), soit une aggravation avec une destruction articulaire (50 %).

De plus, les possibles poussées ou rémissions rendent difficile l’appréciation de l’efficacité des traitements.

Beaucoup de traitements ont été essayés avec des résultats inconstants.

En outre, dans les formes associées à une néoplasie, l’évolution de l’histiocytose ne semble pas influencée par le traitement de la néoplasie sous-jacente.

La corticothérapie générale (per os ou en bolus) n’a qu’un effet symptomatique et transitoire sur l’atteinte articulaire ; elle est inefficace sur les lésions cutanées.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’hydroxychloroquine, le chlorambucil, l’azathioprine, la vincristine, la D-pénicillamine, la ciclosporine et la vinblastine sont très inconstamment efficaces.

Le cyclophosphamide et surtout le méthotrexate sont préférentiellement utilisés.

Le cyclophosphamide peut être prescrit per os (de 1 à 2 mg/kg/j per os) ou en bolus (de 400 à 1 400 mg toutes les 3 semaines), avec un délai d’efficacité de 4 mois en moyenne.

Le méthotrexate en monothérapie a été proposé pour la première fois dans la RHM en 1991.

Dans cette première publication, le méthotrexate était utilisé per os à faible dose dans un cas résistant à la corticothérapie, permettant une amélioration en 6 semaines.

Depuis, l’intérêt de ce traitement a été confirmé par plusieurs observations ponctuelles.

Le méthotrexate permet, à des doses variant entre 7,5 et 15 mg/semaine, une amélioration souvent à la fois articulaire et cutanée, y compris dans des cas résistant à de multiples traitements antérieurs.

En pratique, dans des formes diffuses et persistantes, le méthotrexate per os peut être proposé en première intention à une posologie initiale de 7,5 mg/semaine, augmentée progressivement jusqu’à 15 à 20 mg selon l’efficacité et la tolérance.

La corticothérapie peut être débutée en parallèle en cas d’atteinte articulaire invalidante pour être ensuite progressivement baissée.

En cas d’échec ou d’intolérance au méthotrexate, le remplacement ou l’association à du cyclophosphamide (de 0,5 à 2 mg/kg/j) pourrait être proposé comme le recommandent Liang et Granston à propos d’un cas avec atteinte cutanéomuqueuse et articulaire, mis en rémission complète sans récidive 25 mois après l’arrêt d’une trithérapie méthotrexate-stéroïdes-cyclophosphamide.

Enfin, dans les formes cutanées pures, les lésions localisées (type réticulohistiocytome) peuvent être détruites par laser CO2 ou enlevées chirurgicalement.

Pour des lésions diffuses (histiocytose nodulaire progressive), on peut essayer des traitements locaux, tels que PUVAthérapie, les moutardes azotées locales ou encore l’électronthérapie corporelle totale.

L’utilisation de cette dernière peut paraître discutable dans une pathologie bénigne et est réservée à des formes tumorales invalidantes.

* Histiocytose mucineuse progressive héréditaire :

Cette affection de transmission autosomique dominante se présente sous forme de papules rouge brun du nez et des membres apparaissant vers l’âge de 20 ans et n’évoluant pas vers la régression spontanée.

La biopsie cutanée montre un infiltrat dermique d’histiocytes dendritiques produisant de la mucine et des vaisseaux télangiectasiques.

En microscopie électronique, les histiocytes ont un cytoplasme rempli de vacuoles lysosomales dilatées.

Aucun traitement n’est nécessaire en dehors de l’exérèse chirurgicale des lésions affichantes ou gênantes.

2- Affections habituellement régressives :

Ces affections variées sont régressives en quelques mois ou quelques années ; aucun traitement n’est proposé si les lésions n’entravent pas la vie et le confort du malade.

Lorsqu’elles gênent le malade, notamment par le caractère affichant des lésions, l’exérèse chirurgicale peut alors être proposée.

* Xanthogranulome juvénile :

C’est la plus fréquente des HNL.

Elle survient le plus souvent chez le nourrisson et l’enfant (80 % avant 2 ans), même si de rares cas chez l’adulte sont décrits.

Son évolution est bénigne, le plus souvent purement cutanée.

Elle se caractérise par une papule ou un nodule jaune orangé.

Des formes multilésionnelles sont possibles mais plus rares. Les lésions siègent surtout sur la partie supérieure du corps (tête et cou) et parfois sur les muqueuses.

Il était classique de séparer les xanthogranulomes juvéniles en formes micronodulaire, la plus fréquente (60 %), et macronodulaire.

Cette dernière pourrait avoir d’après certains auteurs un risque particulier d’atteinte systémique (poumon, os, reins, testicules, péricarde...) ou d’atteinte oculaire.

En fait, il est actuellement admis que le risque d’atteinte extracutanée n’est pas prédictible en fonction du type de présentation cutanée.

Toutefois, l’atteinte oculaire spécifique, qui est la plus fréquente des atteintes extracutanées de xanthogranulome, serait surtout observée dans les formes multilésionnelles chez des enfants âgés de moins de 2 ans.

Elle reste toutefois rare (0,4 % d’après Chang), parfois isolée sans atteinte cutanée ou révélatrice.

Elle touche principalement l’iris, avec une néovascularisation responsable de phénomènes hémorragiques dans la chambre antérieure (hyphéma).

Cliniquement, l’enfant se présente avec un tableau brutal d’oeil rouge et de photophobie.

Enfin, le xanthogranulome juvénile peut être associé à des taches café au lait dans le cadre d’une neurofibromatose de type I avec un risque de développer une leucémie myéloïde chronique juvénile.

La biopsie cutanée montre un dense infiltrat dermique de cellules épithélioïdes avec des histiocytes vacuolisés et spumeux S100 -, CD1 -, CD68 + et des cellules de Touton.

Un infiltrat inflammatoire associé, fait de lymphocytes et d’éosinophiles, est habituel.

Quelques cellules de Langerhans sont parfois visibles au sein de l’infiltrat.

Au stade tardif, la fibrose prédomine alors que la xanthomisation disparaît.

Des formes atypiques ont été rapportées, où les histiocytes spumeux et les cellules de Touton manquent.

Dans ces formes, plusieurs biopsies peuvent être nécessaires pour affirmer le diagnostic, comprenant outre l’examen histologique une étude par immunohistochimie et microscopie électronique démontrant l’absence de granules de Birbeck.

La régression spontanée a lieu en quelques mois voire quelques années, habituellement sans séquelle cicatricielle.

Aucun traitement n’est proposé sauf en cas d’atteinte oculaire où une corticothérapie per os ou intralésionnelle (sous-conjonctivale) peut être nécessaire pour éviter une hypertonie séquellaire de la chambre antérieure, une uvéite antérieure, des synéchies postinflammatoires ou un glaucome par fermeture de l’angle pouvant entraîner une cécité définitive.

* Histiocytose céphalique bénigne :

Cette probable variante du xanthogranulome juvénile débute avant l’âge de 3 ans et se présente par un ou plusieurs papulonodules rouge jaune localisés sur l’extrémité céphalique (cuir chevelu en particulier).

L’aspect histologique est celui du xanthogranulome juvénile. Son évolution est bénigne, avec une régression spontanée laissant une cicatrice atrophique pigmentée.

Aucun traitement n’est nécessaire.

* Xanthome papuleux :

Il survient chez l’adulte sous forme de papulonodules jaunâtres généralisés, cutanéomuqueux, avec à la biopsie des histiocytes spumeux et des cellules de Touton.

La régression spontanée se fait en quelques mois ou années et aucun traitement n’est nécessaire.

* Histiocytome éruptif généralisé :

Décrit par Winkelmann et Müller en 1963, il atteint principalement l’adulte et plus exceptionnellement l’enfant.

L’atteinte cutanée se caractérise par de très nombreuses papules (parfois plus de 1 000) fermes, rouge brun, coalescentes, symétriques, du tronc, de la racine des membres et du visage.

La biopsie montre dans le derme moyen et papillaire un dense infiltrat d’histiocytes vacuolisés non spumeux au noyau réniforme.

L’étude ultrastructurale montre dans un cytoplasme granuleux des inclusions non spécifiques telles que des corps denses, des corps lamellaires, en l’absence de granules de Birbeck. Des formes de passage avec l’histiocytose nodulaire progressive, la RHM, le xanthogranulome juvénile et une histiocytose à cellules intermédiaires ont été décrites, ce qui suggère que l’histiocytome éruptif généralisé serait un stade précoce indifférencié précédant d’autres HNL au sein d’un même spectre.

Ces possibles formes de passages conduisent à conseiller une surveillance des patients, même si l’évolution de l’histiocytome éruptif généralisé est habituellement spontanément régressive après plusieurs poussées en plusieurs mois et années.

En cas de gêne esthétique, une exérèse chirurgicale ou la destruction au laser CO2 des lésions peuvent alors être proposées.

* Histiocytose sinusale de Rosai et Dorfman :

Cette affection bénigne, rare, touche l’adulte jeune ou l’enfant.

Elle se caractérise par de très volumineuses adénopathies, surtout cervicales, apparaissant dans un contexte fébrile et d’altération de l’état général.

L’atteinte cutanée est inconstante (10 %), sous forme de papulonodules rouge brun ou jaunâtres siégeant plutôt sur la tête et le cou.

Exceptionnellement, des formes cutanées pures ont été décrites. Les autres sites atteints sont la cavité nasale, les sinus, l’orbite, le système nerveux central ou les testicules.

La biopsie ganglionnaire montre un infiltrat granulomateux d’histiocytes pâles et spumeux, souvent multinucléés, regroupés en îlots comme dans des sinus ganglionnaires, avec de nombreuses images d’empéripolèse qui, sans être spécifiques, sont évocatrices du diagnostic.

Le bilan biologique montre fréquemment une hypergammaglobulinémie, une anémie et un syndrome inflammatoire.

Des anticorps circulants sont parfois détectés, associés à une pathologie immunologique telle qu’une anémie hémolytique ou à une polyarthrite rhumatoïde.

Ce contexte dysimmunitaire, lorsqu’il est présent, semble être associé à une morbidité plus importante, alors que le pronostic de l’histiocytose elle-même est bon, avec une régression spontanée en quelques mois ou années chez la plupart des patients.

Aucun traitement n’est le plus souvent nécessaire et aucun n’a d’ailleurs démontré son efficacité.

La corticothérapie n’apporte qu’un résultat transitoire et les adénopathies ne sont pas toujours radiosensibles.

La vinblastine, l’étoposide ou le méthotrexate peuvent être efficaces mais sont réservés à des formes très évolutives.

Histiocytoses intermédiaires :

Des histiocytoses de phénotype indéterminé (ou intermédiaire, à la fois langerhansien et non langerhansien) ont été rarement décrites.

Elles associent des papules disséminées ou prédominant sur les extrémités et la face, pouvant évoquer un histiocytome éruptif et histologiquement un infiltrat monomorphe d’histiocytes vacuolisés parfois multinucléés CD68 +, S100 +, CD1a +, sans granules de Birbeck visibles en microscopie électronique.

L’évolution est variable, le plus souvent purement cutanée avec une régression spontanée.

Ailleurs, ces histiocytoses intermédiaires peuvent évoluer vers d’autres HNL, telles qu’une histiocytose nodulaire progressive notamment.

En cas de formes persistantes, des succès thérapeutiques ont été ponctuellement rapportés avec la vinblastine ou plus récemment avec le 2-chlorodeoxyadénosine, prescrit par analogie avec les HL.

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