Histiocytoses héréditaires et sporadiques Cours de l'appareil locomoteur
Introduction
:
Les histiocytoses sont un groupe hétérogène de pathologies définies
par la présence anormale dans les tissus de cellules ayant des
caractéristiques communes (cellules non cohésives, noyau réniforme,
cytoplasme abondant, chromatine différenciée) et qui sont soit des
macrophages tissulaires, soit des cellules dendritiques.
La physiopathologie est assez polymorphe et variable selon la situation
pathologique.
Dans certains cas, les histiocytes sont des
macrophages exerçant leur fonction normale de phagocytose de substances biologiques produites ou non éliminées au cours
d’erreurs innées du métabolisme (maladie de Gaucher, maladie de
Fabry, maladie de Farber, maladies de Niemann-Pick).
Dans d’autres
cas, la présence de ces cellules ne semble pas correspondre à une
fonction donnée (histiocytoses primitives idiopathiques) comme
dans la maladie d’Erdheim-Chester.
Histiocytoses de surcharge
héréditaires (dyslipidoses)
:
A - MALADIE DE GAUCHER :
La maladie de Gaucher est la plus fréquente des affections
héréditaires du métabolisme des glycolipides.
Il s’agit d’une maladie
génétique autosomique récessive due au déficit d’une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase.
Il s’ensuit une
accumulation pathologique de glucosylcéramide principalement
dans le foie, la rate et la moelle osseuse.
Les manifestations cliniques sont essentiellement hépatospléniques et osseuses ; les
manifestations ostéoarticulaires sont fréquemment révélatrices et
constituent les principales sources de morbidité et d’invalidité.
1- Épidémiologie
:
L’incidence de la maladie de Gaucher est difficile à évaluer car la
présentation de la maladie est très hétérogène, comprenant tous les
intermédiaires entre des formes totalement asymptomatiques et des
formes très graves.
Elle est comprise entre 1/30 000 et 1/50 000 dans
la population générale, plus élevée chez les juifs ashkénazes
puisqu’elle est évaluée à 1/850.
Le registre mondial de la maladie
de Gaucher publié en 2000 regroupe 1 698 patients.
2- Pathogénie :
Le déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase, enzyme
permettant d’hydrolyser le glucosylcéramide en céramide et glucose,
conduit à une accumulation cellulaire de glucosylcéramide qui
provient de la dégradation de la membrane cellulaire des hématies
et des leucocytes ; dans le système nerveux central, il provient de la
dégradation des gangliosides membranaires ; il s’accumule dans les
lysosomes des macrophages, leur conférant l’aspect particulier des
cellules de Gaucher.
Dans de rares cas, il a été trouvé un
déficit d’un cofacteur de la bêta-glucocérébrosidase, la saposine.
Les
lésions osseuses et viscérales peuvent être dues à des
compressions vasculaires locales, une activation des macrophages
par le biais d’une augmentation de production de cytokines, une
synthèse accrue de catabolites toxiques du glucosylcéramide rendant
compte de l’atteinte neurologique et une diminution de
l’apoptose.
3- Génétique :
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission
autosomique récessive.
Le gène de la bêta-glucocérébrosidase est
localisé en 1q21.
Les cinq mutations les plus fréquentes sont N370S,
84GG, L444P, IVS2 et Rec (réarrangement entre le gène et le
pseudogène).
* Différents phénotypes :
Le type 1 concerne la majorité des patients (94 %) adultes, le plus
souvent juifs ashkhénases, avec une grande hétérogénéité dans
l’expression clinique, allant de formes parfaitement
asymptomatiques à des expressions viscérales graves,
handicapantes, parfois mortelles, sans atteinte neurologique en
dehors de syndromes parkinsoniens récemment décrits.
Le type 2 concerne moins de 1 % des patients.
C’est la forme la plus
sévère et la plus rare, débutant avant 6 mois, comportant une
atteinte respiratoire, une hépatosplénomégalie et un syndrome
neurologique sévère précoce (hypertonie axiale, trismus, strabisme,
convulsions).
Les traitements sont inefficaces et le décès survient
généralement avant 2 ans.
Le type 3 concerne 5 % des patients, caractérisé par une atteinte
neurologique d’apparition plus tardive, moins sévère que dans le
type 2.
Il est divisé en trois sous-types.
* Relations entre le phénotype et le génotype
:
Il existe une relation entre les principales mutations connues du gène
de la bêta-glucocérébrosidase et l’expression phénotypique de la
maladie.
La présence d’un allèle N370S exclut une atteinte
neurologique en dehors des syndromes parkinsoniens.
À l’inverse,
la présence de L444P/L444P et D409H/D409H est associée de façon
très forte au développement d’une forme neurologique au cours de
la vie.
Les malades porteurs de L444P/L444P ont des degrés
d’atteinte viscérale variables, mais ne développent jamais de
calcifications valvulaires cardiaques, de cataracte ou d’hydrocéphalie
associées au génotype D409H/D409H.
La connaissance du génotype
ne permet pas cependant de prédire avec certitude le phénotype
(type 1, 2 ou 3).
Les familles à risque doivent bénéficier d’un conseil génétique.
Des
possibilités de diagnostic anténatal existent à partir du dosage de la bêta-glucocérébrosidase à partir de cellules amniotiques, du tissu des
villosités du chorion, ou de la recherche de mutations connues dans
la famille ou à implication phénotypique forte.
4- Manifestations osseuses
:
Les manifestions osseuses sont volontiers révélatrices de la maladie
et une atteinte osseuse est présente dans 80 % des types 1 et 3,
constituant la principale cause de morbidité et d’invalidité.
On
observe des douleurs osseuses dans 60 % des cas et articulaires dans
60 %, des ostéonécroses dans 57 % et des infarctus osseux dans
40 %.
* Infiltration médullaire :
Le tissu osseux est infiltré par les cellules de Gaucher qui entraînent
une érosion endostale et un élargissement de la cavité médullaire ;
les phénomènes ischémiques contribueraient également à
l’ostéopénie trabéculaire.
L’infiltration médullaire se traduit par
des douleurs rachidiennes et/ou articulaires, et par une hypertransparence radiologique à type d’images lytiques,
hétérogènes avec des zones d’ostéosclérose, volontiers bilatérales.
La diminution de l’activité ostéoclastique entraîne une diminution
du modelage et du remodelage des os jeunes aboutissant à des
déformations de la partie distale du fémur ou proximale du tibia
dite en « flacon d’Erlenmeyer », généralement de façon
bilatérale et symétrique, avec une perte de la concavité de la région
métaphysaire et un élargissement anormal de l’os à cet endroit.
Ce
signe n’est pas pathognomonique et peut s’observer dans la maladie
de Pyle, la maladie de Niemann-Pick, la dysplasie
craniométaphysaire et l’ostéopétrose.
Cette anomalie est
asymptomatique, découverte de manière fortuite ou lors d’un bilan
d’extension.
Il peut exister des déformations des corps vertébraux
avec un affaissement des plateaux supérieurs et inférieurs, réalisant
un aspect de « vertèbre en H » ; cette déformation peut se rencontrer
dans certaines hémoglobinopathies.
Il pourrait s’agir soit d’un
défaut de croissance à la jonction chondro-osseuse par atteinte
vasculaire, soit d’un défaut de réparation d’un tassement précoce
au cours de la croissance.
* Ostéopénie et fractures
:
La diminution du nombre et de l’activité des ostéoprogéniteurs
conduit à une diminution de la formation osseuse, et donc à une
ostéopénie et à un risque accru de fractures.
La densité minérale
osseuse de l’os trabéculaire et de l’os cortical est diminuée ; les
marqueurs de résorption comme la pyridinoline et la
désoxypyridoline urinaires sont augmentés, alors que les marqueurs
de formation comme l’ostéocalcine ou les phosphatases alcalines
osseuses restent dans des valeurs normales.
Les fractures vertébrales sont fréquentes (de 11 à 58 % des cas), chez
les adultes mais aussi chez les enfants, avec quelques cas de
compression médullaire.
Les fractures des os longs sont plus rares.
Il peut exister une érosion endostale bien visible sur certains os longs, notamment aux fémurs
et aux tibias.
* Ostéonécroses et infarctus osseux
:
L’ostéonécrose constitue la lésion osseuse la plus classique de la
maladie de Gaucher.
Sa fréquence est de l’ordre de 50 % dans le
type 1.
Les lésions d’ostéonécrose aseptique dans la maladie de
Gaucher sont volontiers multiples et touchent les têtes humérales et fémorales, les condyles fémoraux et les plateaux tibiaux.
L’ostéonécrose médullaire se caractérise par des zones
intramédullaires de densité élevée prédominant sur le bassin, et en
particulier sur la sacro-iliaque.
Les infarctus osseux se manifestent le plus souvent par une
symptomatologie douloureuse importante, siégeant au bassin ou sur
un os long, avec des signes inflammatoires locaux, une réaction
fébrile faisant craindre une complication infectieuse et pouvant dans
certains cas révéler la maladie.
Les symptômes peuvent durer de
plusieurs jours à plusieurs semaines.
Dans la corticale, l’infarctus
osseux peut aboutir à une formation d’os nouveau intracortical
donnant un aspect dit d’« os dans l’os ».
La splénectomie serait un facteur de risque important d’ostéonécrose
du fémur, du tibia et de l’humérus : 14/15 (93 %) versus 21/36
(58 %) dans une série de 51 patients atteints de maladie de Gaucher
avec ou sans ostéonécrose.
Le sexe masculin est un facteur de risque
d’ostéonécrose humérale et du fémur distal.
* Infections ostéoarticulaires :
Il est classiquement décrit une augmentation de la fréquence des
ostéomyélites dans la maladie de Gaucher dont la symptomatologie
initiale n’est pas forcément facile à distinguer des « crises
osseuses » ; en pratique, il semble qu’elles soient très rares et qu’elles
aient été surévaluées en raison de l’allure très inflammatoire de ces
« crises osseuses ».
Elles sont favorisées par la pratique d’une ponction-biopsie osseuse à visée diagnostique, qui doit donc être
évitée en raison de son risque iatrogène potentiel sur ce terrain.
De ce fait, il faut utiliser au maximum les prélèvements bactériens
périphériques (hémocultures…), des scintigraphies répétées, la
tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
Un germe atypique est souvent en cause et il faut en
particulier rechercher des germes anaérobies. Les arthrites
septiques sont rares.
5- Atteintes rares
:
Des atteintes plus rares ont été décrites, à type de polyarthrite
migratrice, d’atteintes des sacro-iliaques ou de la symphyse
pubienne, de discopathies destructrices.
6- Imagerie à visée osseuse
:
L’imagerie conventionnelle suffit souvent à évoquer le diagnostic.
Le problème vient de la possibilité d’aspects radiographiques
similaires dans d’autres maladies, notamment dans les
hémoglobinopathies et en particulier la drépanocytose.
La scintigraphie osseuse au 99mTechnétium permet une cartographie
des différentes localisations osseuses de la maladie, notamment au
début de la prise en charge.
Il s’agit en général d’hyperfixations ou
d’hypofixations à la phase toute initiale d’un infarctus osseux.
La tomodensitométrie peut avoir un intérêt pour préciser une
atteinte articulaire ou un envahissement des parties molles en cas
d’infection.
L’IRM permet de voir précocement les lésions d’infarctus osseux ou
d’ostéonécrose, les lésions infectieuses et les parties molles, mais
également une modification du signal médullaire témoignant de
l’infiltration pathologique.
On observe alors un signal de type
« graisseux » avec un hypersignal en séquence T1 mais aussi T2.
Une
corrélation entre l’activité médullaire et l’activité de la maladie a été
montrée.
7- Atteintes non osseuses
:
Une splénomégalie est palpée dans 95 % des cas, parfois responsable
de douleurs liées à un infarctus splénique pouvant se compliquer
de surinfection et engager le pronostic vital.
C’est l’hypersplénisme
qui est au premier plan, avec une thrombopénie et parfois des
saignements sévères.
Ces anomalies se corrigent après splénectomie
mais récidivent.
En outre, la splénectomie favorise le développement
de lésions d’autres organes ou l’aggravation de lésions préexistantes,
notamment sur le plan osseux.
Une hépatomégalie est retrouvée dans 80 % des cas, aggravée par la
splénectomie, rarement compliquée d’une cirrhose avec
hypertension portale.
L’asthénie est fréquente, retentissant sur la qualité de vie mesurée
sur l’échelle SF36 qui se normalise sous traitement.
L’atteinte pulmonaire peut avoir des causes extrinsèques comme une
compression viscérale ou des fractures vertébrales et costales ; mais
il existe des infiltrations spécifiques des capillaires et du parenchyme
pouvant conduire à la fibrose et plus rarement à une hypertension
artérielle pulmonaire.
La réponse au traitement enzymatique
substitutif est variable.
Outre les manifestations neurologiques extrêmement sévères
caractérisant les stades 2 et 3, des syndromes extrapyramidaux ont
été décrits dans les formes de type 1, pouvant parfois précéder les
manifestations de la maladie de Gaucher elle-même.
Les atteintes cardiaques, digestives, rénales et oculaires sont
exceptionnelles.
Le risque d’hémopathie serait multiplié par 14,7 et de cancer solide
par 3,6.
8- Diagnostic
:
* Myélogramme ou biopsie ostéomédullaire
:
Ils permettent de mettre en évidence des cellules de Gaucher,
qui sont de grosses cellules macrophagiques dont le cytoplasme est
plissé et qui contiennent des inclusions lysosomales constituées de
glucosylcéramide.
Il existe de la bêta-glucocérébrosidase dans ces
inclusions, mais elle n’est pas fonctionnelle.
Cependant, les cellules
de Gaucher ne sont pas spécifiques de la maladie.
En effet, on peut
retrouver des cellules avec les mêmes caractéristiques cytologiques
(« pseudo-Gaucher ») dans la leucémie myéloïde chronique, au cours
du myélome ou d’autres hémopathies.
Le myélogramme permet de
caractériser le type de cytopénie.
* Dosage de la bêta-glucocérébrosidase
:
Il permet de poser le diagnostic.
Il est fait sur leucocytes circulants,
sur culture de fibroblastes cutanés, mais également sur cellules
amniotiques ou trophoblastiques dans le cadre d’un diagnostic
prénatal.
Les valeurs de l’activité enzymatique sont de 10 à 30 %
des valeurs normales, parfois moins.
Le taux n’est pas prédictif de
la sévérité de la maladie.
* Recherche de mutations :
On peut rechercher les cinq mutations les plus fréquentes par polymerase chain reaction, dont on a vu qu’elles avaient des liens avec
l’expression clinique de la maladie.
L’absence d’une de ces cinq
mutations ne doit pas faire écarter le diagnostic puisqu’on décompte
environ 200 mutations différentes.
* Marqueurs biologiques
:
Certains marqueurs biologiques sont le reflet de la thésaurismose.
Il
s’agit en premier lieu des cytopénies qui découlent de la
splénomégalie et du syndrome d’hypersplénisme qu’elle entraîne.
La plus habituelle est la thrombopénie, notamment chez les patients
non splénectomisés.
Le myélogramme, outre les cellules de Gaucher
qu’il peut mettre en évidence, permet d’en préciser le mécanisme,
soit central par infiltration médullaire, soit périphérique par
destruction ou séquestration splénique.
L’anémie est souvent au
second plan.
Les neutropénies sont parfois sévères.
Il peut exister
des troubles de la coagulation à type d’allongement du temps de céphaline activé, soit sans déficit en facteur de coagulation, dû à
l’interférence des sphingolipides avec les protéines de la coagulation,
soit lié à une diminution des facteurs de coagulation par
consommation par les macrophages activés.
Les accidents
hémorragiques sont rares en dehors des thrombopénies sévères.
Il existe une augmentation de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, une hypergammaglobulinémie polyclonale (mais
aussi parfois des gammapathies monoclonales de signification
inconnue et des myélomes), une hyperferritinémie avec un fer
sérique et un coefficient de saturation de la transferrine normaux, témoignant d’une activation de la fonction macrophagique.
L’augmentation des phosphatases acides tartrate-résistantes
(isoenzyme 5b) et de la chitotriosidase (jusqu’à 600 fois les valeurs
normales) reflète l’atteinte lysosomale.
Ces éléments sont de bons
moyens de suivi de l’évolution de la maladie, notamment sous
traitement.
Ils ne sont pas spécifiques puisqu’ils sont élevés dans
d’autres affections lysosomales comme la maladie de Niemann-Pick, la sarcoïdose ou la leishmaniose viscérale. Dans 6 % de la
population générale, la chitotriosidase est indosable du fait d’une
mutation du gène.
La néoptérine, l’adénosine désaminase, la
bêta-hexosaminidase sont
également augmentées et il existe une bonne corrélation de toutes
ces molécules, ainsi que de l’angiotensine convertase et de la
chitotriosidase, avec le degré d’activation des monocytes/
macrophages, mais pas entre les molécules, ce qui suggère qu’elles
représentent un aspect différent de cette activation.
Les lymphocytes T pourraient jouer un rôle régulateur de l’activité ostéoclastique.
Chez les patients ayant une atteinte osseuse, il a été
observé des taux de lymphocytes TCD8 plus bas, corrélés à des taux
plus élevés de phosphatases acides tartrate-résistantes, reflétant
l’activité accrue des ostéoclastes.
L’augmentation du catabolisme du cholestérol (LDL et HDL) par les
macrophages dans la maladie de Gaucher conduit à une diminution
de la cholestérolémie.
Même les porteurs sains ont des taux de
cholestérol plus bas, ce qui suggère un lien génétique entre le locus
du gène de la bêta-glucocérébrosidase et celui de l’hypo-alipoprotéinémie
familiale qui donne des coronaropathies précoces et
dont le gène n’a pas été identifié.
9- Traitement
:
* Traitement symptomatique :
La douleur, et tout particulièrement la douleur osseuse, doit être
prise en charge par des antalgiques de niveau I et II, voire des
morphiniques. Une immobilisation peut être utile.
La splénectomie a perdu beaucoup de ses indications (complications
hématologiques) depuis que le traitement substitutif est disponible ;
elle est actuellement réservée aux échecs de la thérapie substitutive
et aux situations d’urgence.
Les traitements de l’appareil locomoteur et de son handicap, en
dehors de la douleur, font appel aux arthroplasties, notamment en
cas d’ostéonécrose.
Il faut prendre garde aux infections
postopératoires, souvent à germes atypiques, et entourer le geste
d’une antibiothérapie parfois prolongée active contre les bactéries à
Gram positif 7 jours après l’intervention chirurgicale.
La raréfaction osseuse peut bénéficier dans les cas sévères de
traitements par bisphosphonates.
Le pamidronate par voie
intraveineuse a montré une efficacité, au moins sur la densité
minérale osseuse.
* Traitement substitutif :
Il s’agit d’un changement considérable dans la prise en charge des
malades et du premier traitement « étiologique » dans une thésaurismose.
En 1991, Barton et al. produisent une enzyme partiellement
déglycosylée, dévoilant des résidus mannose, capable de se fixer à
des récepteurs macrophagiques spécifiques et permettant son
internalisation dans la cellule vers les lysosomes : c’est
l’aglucérase (Cérédaset).
À partir de 1996, l’enzyme est produite à
partir de cellules CHO : c’est l’imiglucérase (Cérézymet).
Il existe
moins de risque potentiel de transmission infectieuse avec la
nouvelle molécule.
La posologie utilisée est de 60 UI/kg/15 jours
en perfusions de 2 à 3 heures.
Il est possible de diminuer les doses
par la suite en fonction de la réponse clinique et biologique à
45 UI/15 jours puis 30 UI/15 jours.
En France, l’autorisation du traitement est soumise à l’approbation
d’un comité national d’évaluation (Comité d’étude du traitement de
la maladie de Gaucher [CETG]).
La raison en est le coût
extrêmement élevé du médicament.
En mai 2003, le prix d’un flacon
de 400 UI était de 1771,26 , soit pour un patient de 70 kg un coût
annuel de 446 352 (2 936 264 F) !
Le traitement s’adresse aux patients ayant une forme
symptomatique de maladie de Gaucher de type 1 et à l’ensemble
des malades de type 3.
Il n’y a pas d’indication pour le type 2 car le
traitement n’a pas d’influence sur l’évolution de la maladie
neurologique.
La tolérance est généralement bonne ; de 10 à 15 % des patients
développent des anticorps, mais il y a peu de réactions
anaphylactiques ou de résistance au traitement.
La grossesse reste
une contre-indication.
Le traitement est efficace sur l’asthénie, les douleurs osseuses et
abdominales, l’hépatosplénomégalie. Les atteintes radiologiques
mettent beaucoup plus de temps à régresser, quand elles régressent.
Les atteintes neurologiques et l’hypertension artérielle pulmonaire
ne semblent pas répondre au traitement substitutif.
Les cytopénies
et les marqueurs diminuent sous traitement mais récidivent à
l’arrêt.
Il existe une amélioration de la qualité de vie.
* Thérapie génique :
Il s’agit d’introduire le gène de la
bêta-glucocérébrosidase dans des
cellules souches hématopoïétiques que l’on va réinjecter au patient,
mais les taux de bêta-glucocérébrosidase restent encore trop faibles
pour obtenir un effet clinique.
L’enjeu des recherches actuelles est
de trouver des méthodes permettant de concentrer les cellules transfectées.
* Autres voies thérapeutiques :
Le traitement substitutif ne permet pas de résoudre tous les
problèmes liés à la maladie, car il nécessite un traitement
parentéral continu et n’est pas efficace sur certaines manifestations
cliniques installées ou sur les formes neurologiques.
De plus, son
coût est exorbitant.
Les allogreffes médullaires ont donné de bons résultats ; mais le
risque thérapeutique étant majeur, elles ne méritent d’être tentées
que dans les formes neurologiques graves.
Un essai avec une molécule dénommée OGT 918 (N-butyldéoxynojirimycine)
ou miglustat a montré une efficacité modérée.
Cette molécule diminue les taux de substrat de la
bêta-glucocérébrosidase.
Elle a l’avantage d’une prise orale (100 mg
trois fois par jour), mais a une efficacité moindre que le traitement
substitutif et des effets secondaires fréquents (diarrhée, perte de
poids, neuropathie périphérique).
Cependant, le miglustat
(Zavescat) a obtenu une autorisation de mise sur le marché
européenne en novembre 2002.
Son indication semble être réservée
actuellement aux cas d’intolérance ou d’inefficacité du traitement
substitutif.
B - MALADIE DE FABRY :
La maladie de Fabry est une sphingolipidose de transmission
récessive liée au chromosome X, due à un déficit partiel ou complet
de l’alpha-galactosidase, conduisant à l’accumulation de
glycophospholipides dans les lysosomes des cellules endothéliales
et musculaires lisses des vaisseaux, épithéliales de la cornée, des
glomérules et tubules rénaux, dans les cardiomyocytes et les
ganglions du système nerveux autonome.
Ce déficit métabolique
entraîne une neuropathie douloureuse, des angiokératomes, une
cardiomyopathie, une encéphalopathie ischémique avec accidents
vasculaires cérébraux et une insuffisance rénale.
1- Formes cliniques
:
Dans sa forme classique, la maladie atteint les hommes hémizygotes
et débute dans l’enfance ou l’adolescence par des acroparesthésies
et des angiokératomes suivis d’une atteinte oculaire,
cardiorespiratoire, neurologique, digestive et rénale.
Les
manifestations ostéoarticulaires comportent un gonflement périarticulaire des genoux, des coudes et des petites articulations
distales des doigts qui sont déformées et limitées en extension, une
ostéonécrose de la tête fémorale et de l’astragale, une raréfaction
osseuse thoracolombaire.
L’activité alpha-galactosidase A est
effondrée.
La forme atypique ne comporte pratiquement que des troubles
cardiaques d’apparition tardive (hypertrophie ventriculaire,
arythmie, atteinte valvulaire), en raison d’une activité résiduelle (de
5 à 35 %) de l’alpha-galactosidase.
Chez les femmes hétérozygotes, conductrices de la maladie, la
symptomatologie clinique commence plus tardivement et reste le
plus souvent modérée ; une dystrophie cornéenne asymptomatique
est présente dans 70 % des cas, des angiokératomes modérés dans
30 % et une neuropathie douloureuse dans moins de 10 %.
Les
atteintes viscérales sévères sont rares.
La détection de la mutation
du gène GLA permet l’identification des conductrices.
Le diagnostic
prénatal repose sur le dosage de l’activité enzymatique sur villosités
choriales ou cellules amniotiques.
2- Traitement
:
Le traitement comporte des mesures symptomatiques (douleurs), la
dialyse et la transplantation pour les insuffisants rénaux
terminaux.
Deux traitements substitutifs enzymatiques ont eu en
2001 une autorisation de mise sur le marché en Europe : l’agalsidase
alpha (Replagalt) et l’agalsidase bêta (Fabrazymet).
3- Maladie de Farber :
La maladie de Farber (ou lipogranulomatose) est une affection rare
et progressive de l’enfance, due à un déficit en céramidase acide
lysosomale, responsable d’une accumulation intracellulaire de
céramides dans les reins, le foie, les poumons, les ganglions
lymphatiques et la peau.
Ce déficit entraîne un retard de croissance et se révèle au cours des
premiers mois de la vie par des déformations articulaires
douloureuses, des nodules périarticulaires et sous-cutanés multiples,
une voix rauque et une insuffisance respiratoire.
Les nodules
augmentent en taille et en nombre au cours de l’évolution, le plus
souvent sur les interphalangiennes des mains, des poignets, des
coudes et des chevilles ; ils peuvent se développer dans la
conjonctive, les oreilles, le nez, l’occiput et le rachis.
Le décès
survient dans les premières années de la vie.
Certaines formes sont
d’apparition plus tardive.
L’histologie montre une infiltration des cartilages, des os et des
tissus mous par des histiocytes et des macrophages contenant des
corps de Farber dans leurs vacuoles, des cellules spumeuses au sein
d’un granulome.
C - MALADIES DE NIEMANN-PICK
:
Les maladies de Niemann-Pick sont aujourd’hui classées en deux
catégories : celles dues au déficit primitif en sphingomyélinase acide
(types A et B) et celle due au déficit d’une protéine (NPC1) régulant
le transport intracellulaire du cholestérol-LDL (type C).
Une
infiltration de cellules spumeuses et une organomégalie sont les
caractères communs à cet ensemble de pathologies héréditaires.
Soulignons qu’une atteinte neurologique sévère survient
uniquement dans les types A et C, et non dans le type B.
L’accumulation de lipides, et en particulier de sphingomyéline, peut
être trouvée dans les cellules réticuloendothéliales et
parenchymateuses de nombreux tissus, les gouttelettes lipidiques
incluses dans le cytoplasme des macrophages prenant une couleur
« bleu de mer » après coloration de May-Grünwald-Giemsa.
1- Manifestations cliniques :
Les malades de type A ont un taux résiduel de sphingomyélinase de
moins de 5 % ; l’affection débute tôt dans l’enfance et se traduit par
une hépatomégalie et une atteinte neurologique conduisant au décès
dans les 3 premières années de la vie.
Les malades de type B ont un taux résiduel de sphingomyélinase de
5 à 10 % ; il existe aussi une hépatosplénomégalie facilement
repérable dans l’enfance, mais il n’y a pas d’atteinte neurologique,
ce qui permet la survie à l’âge adulte.
C’est la présence ou non d’une
infiltration pulmonaire qui détermine le pronostic dans ces formes
tardives.
Les malades de type C ont des manifestations cliniques plus
hétérogènes, avec une hépatosplénomégalie variable mais des
atteintes neurologiques sévères (hypotonie, ataxie, dystonie, retard
mental) conduisant à un décès dans la première décennie pour la
forme infantile, dans la deuxième décennie pour la forme juvénile.
Le début à l’âge adulte est rare.
2- Manifestations ostéoarticulaires
:
Les cellules spumeuses s’accumulent dans la moelle osseuse et
modifient les travées osseuses, de façon relativement fréquente dans
le type B où la survie est prolongée.
Dans les os longs, la corticale
est amincie ; la taille et le nombre des travées de l’os spongieux sont
diminués, entraînant une hypertransparence osseuse et un
élargissement de la médullaire que l’on retrouve dans la maladie de
Gaucher ; l’infiltration de la moelle osseuse des os longs peut être
précisée par l’IRM.
Les mêmes modifications peuvent toucher les os
tubulaires des mains, dans les types B et C.
Une déformation en coxa valga est fréquente dans les types A et C.
Des fractures
vertébrales ont été décrites dans le type B.
L’ossification de
nombreux noyaux secondaires peut être retardée.
Il n’y a pas
cependant de lésions lytiques ni d’ostéonécrose comme dans la
maladie de Gaucher. Le seul traitement spécifique est la greffe de
moelle osseuse.
La thérapie enzymatique substitutive n’est pas
encore disponible.
Histiocytoses sporadiques
:
A - MALADIE DE CHESTER-ERDHEIM
:
La maladie de Chester-Erdheim fait partie du cadre nosologique des
histiocytoses non langerhansiennes.
Un cardiologue américain
Chester et un anatomopathologiste viennois Erdheim ont les
premiers décrit en 1930 une forme de granulomatose lipoïdique
distincte des autres maladies histiocytaires.
À ce jour, plus d’une
centaine de cas ont été publiés, le plus souvent sous forme
d’observations isolées.
La plus importante revue de la littérature a
été réalisée en 1996 par Veyssier-Bellot et al. qui ont colligé 59 cas,
dont sept personnels.
La maladie a été observée à tout âge (de 7 à
84 ans) et sans prédominance selon le sexe.
1- Manifestations cliniques :
* Atteinte osseuse
:
Les douleurs osseuses sont présentes chez près de la moitié des
patients et représentent le signe clinique le plus fréquent.
Elles
touchent préférentiellement les membres inférieurs, et
particulièrement les genoux, les tibias et les chevilles.
Elles
peuvent s’accompagner d’une augmentation de la chaleur locale,
voire d’un gonflement et d’une rougeur. Parfois permanentes, elles
peuvent aussi évoluer par poussées.
Les radiographies standard mettent en évidence une ostéosclérose
bilatérale et symétrique des os longs, médullaire et corticale,
touchant principalement les régions diaphysaires et métaphysaires.
Les os longs le plus fréquemment atteints sont les fémurs, les tibias, les péronés, les cubitus, les radius et les humérus.
Plus rarement, des zones d’ostéolyse sont associées sur les os longs
et parfois les os plats. Le squelette axial est beaucoup plus
rarement atteint.
La scintigraphie osseuse révèle une hyperfixation symétrique des os
longs ; elle permet une évaluation de l’extension des lésions
osseuses et le suivi des lésions, en particulier après traitement.
L’IRM montre une diminution du signal dans les séquences
pondérées en T1 correspondant au remplacement de la moelle
osseuse par l’infiltration lipidique.
Sur les séquences pondérées en
T2, il existe des zones d’hyposignal ou d’hypersignal selon
l’intensité de l’ostéosclérose.
* Atteintes extraosseuses :
Elles sont rapportées dans près de la moitié des cas et sont très
variées.
L’atteinte rétropéritonéale est le plus souvent asymptomatique.
Plus
rarement, elle est responsable d’une hydronéphrose et de douleurs
abdominales.
La tomodensitométrie permet de mettre en
évidence les dépôts xanthogranulomateux rétropéritonéaux.
Les
lésions peuvent toucher également les reins par envahissement périrénal.
L’exophtalmie est liée aux dépôts xanthogranulomateux rétroorbitaires
et fait courir le risque de cécité.
Elle peut être révélatrice
de la maladie.
Elle est le plus souvent bilatérale, symétrique et
douloureuse.
Elle est bien mise en évidence par la
tomodensitométrie et l’IRM qui montrent l’envahissement orbitaire
avec atteinte des nerfs optiques et des muscles oculomoteurs.
Les manifestations endocriniennes sont dominées par le diabète
insipide.
Plus rarement peuvent être observées une hyperprolactinémie et une insuffisance gonadotrope.
Les localisations cutanées se résument à des xanthomes plans
touchant le plus souvent les paupières mais pouvant également
atteindre le tronc.
Les manifestations neurologiques sont protéiformes, présentes dans
un tiers des cas, essentiellement à type de syndrome cérébelleux,
plus rarement à type de compression médullaire.
L’IRM permet
de confirmer les localisations cérébrales symptomatiques,
de dépister des localisations infracliniques et d’apprécier l’atteinte
épidurale.
Elle montre des signaux hyperintenses sur les séquences
en T2 avec rehaussement après injection de gadolinium.
Des dépôts
le long de la dure-mère, de la faux du cerveau ainsi que de la tente du cervelet peuvent être ainsi détectés.
Le liquide céphalorachidien
est le plus souvent normal ; il existe parfois une hyperprotéinorachie.
Les manifestations pulmonaires sont de type bronchique,
pulmonaire ou pleural.
La radiographie standard montre un
aspect de pneumopathie interstitielle prédominant aux sommets.
Sur la tomodensitométrie, il existe des opacités réticulaires et centrolobulaires, et des zones avec aspect de verre dépoli. Un
épaississement de la plèvre viscérale peut être associé.
La granulomatose lipidique peut toucher plus rarement le péricarde,
les muscles et la glande mammaire.
* Signes généraux :
Ils sont présents dans 18 % des cas.
Ils sont le plus souvent
associés aux formes avec atteinte extraosseuse et sont constitués par
une altération de l’état général (asthénie, amaigrissement) et de la
fièvre.
2- Signes biologiques :
Il n’existe aucun signe biologique spécifique.
Le syndrome
inflammatoire est l’anomalie le plus fréquemment rencontrée.
Le
bilan lipidique est normal. Le bilan phosphocalcique est le plus
souvent normal.
Une augmentation des phosphatases alcalines a
parfois été rapportée.
Exceptionnellement, il peut exister une
élévation de l’ostéocalcine.
3- Anatomie pathologique
:
Les sites de biopsie le plus souvent utilisés sont l’os, les masses rétropéritonéales, les masses rétro-orbitaires et la peau.
L’examen
histologique met en évidence une infiltration par des histiocytes
spumeux riches en graisse associée à une fibrose.
À côté de ces
histiocytes, il existe des cellules géantes multinucléées de type
cellules de Touton.
En revanche, il n’y a pas d’infiltrat éosinophile.
L’immunohistochimie montre que les histiocytes sont très fortement
positifs avec le marquage CD 68.
En revanche, ils sont le plus
souvent négatifs avec les marquages CD 1a et S100.
Ces deux
caractéristiques permettent de différencier la maladie de Chester-Erdheim de l’histiocytose langerhansienne.
De plus, l’examen en
microscopie électronique ne retrouve jamais de granules de Bierbeck
ni de corps X.
4- Pathogénie :
La pathogénie de la maladie de Chester-Erdheim n’est à ce jour pas
parfaitement élucidée.
L’hypothèse d’une maladie métabolique
responsable d’une anomalie de stockage des lipides est sous-tendue
par l’étude biochimique des lésions qui montre une
prédominance d’esters de cholestérol.
L’hypothèse d’une maladie
néoplasique a été aussi soulevée devant la mise en évidence d’une
prolifération clonale.
La recherche d’une clonalité s’est avérée
positive chez trois patients en étudiant après extraction de l’acide
désoxyribonucléique le gène du récepteur androgène humain
(Humara) en polymerase chain reaction.
Cependant, cette recherche
n’est pas constamment positive.
5- Frontière nosologique :
L’association de la maladie de Chester-Erdheim à une histiocytose
langerhansienne a été rapportée à plusieurs reprises.
Cette
association pourrait s’expliquer par deux hypothèses : soit
l’intervention d’un stimulus commun induisant la prolifération
indépendante des deux lignées cellulaires, soit une transformation
d’une histiocytose langerhansienne en une maladie de Chester-Erdheim.
Cette deuxième hypothèse est sous-tendue par l’apparition
possible à la phase tardive de l’histiocytose langerhansienne d’un
processus fibrosant et d’une accumulation de lipophages avec la
disparition éventuelle du marquage par le CD1a.
6- Pronostic :
Dans la série de 59 patients de Veyssier-Belot et al., 22 décès ont
été observés dans un délai allant de 3 mois à 10 ans.
La sévérité du
pronostic est réglée par l’existence de localisations extraosseuses.
Ce
sont les localisations neurologiques, pulmonaires, cardiaques et
rénales qui sont les plus graves.
Cependant, les formes initialement
osseuses peuvent secondairement se compliquer de localisations
viscérales.
7- Traitement :
Le traitement n’est absolument pas codifié. En cas de localisations
osseuses douloureuses résistant aux antalgiques usuels, la
radiothérapie a été préconisée.
Dans les cas avec atteintes
viscérales, la corticothérapie utilisée seule s’est avérée le plus
souvent inefficace.
La chimiothérapie par vinblastine, doxorubicine, étoposide ou méthotrexate a été efficace dans un
faible nombre de cas. Enfin, l’intérêt du traitement par interféron
alpha a été décrit.
B - RÉTICULOHISTIOCYTOSE MULTICENTRIQUE (RHM)
:
La RHM est une maladie systémique rare, d’étiologie inconnue,
caractérisée par une atteinte cutanée et une polyarthrite destructrice.
Elle est liée à une accumulation d’histiocytes et de cellules géantes
dans la peau, dans les articulations et parfois dans l’os.
Elle entre
dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique dans un quart des
cas.
Elle peut être associée à la tuberculose ou à des pathologies auto-immunes.
Cette pathologie est décrite sous plusieurs vocables : réticulohistiocytose, dermatoarthrite lipoïdique, xanthomatose
cutanée normolipidémique, histiocytose à cellules géantes.
Mais la
dénomination RHM est maintenant la plus utilisée.
La première description de RHM a été rapportée il y a plus de deux
siècles, puis précisée en 1969 par Barrow et Holubar avec une série
de 33 cas.
Plus de 200 cas ont été rapportés dans la littérature, le
plus souvent sous forme de cas isolés.
1- Épidémiologie :
Cette affection est rare.
Elle touche le plus souvent les femmes avec
un sex-ratio de 2/3.
Il n’a pas été retrouvé de prédisposition
familiale.
Elle peut survenir à tout âge (forme pédiatrique et sénile),
et particulièrement entre 40 et 50 ans.
L’incidence est faible mais
probablement sous-estimée par la méconnaissance de cette
pathologie et sa confusion avec d’autres polyarthrites.
2- Manifestations cliniques
:
Le début de la maladie est insidieux.
Des signes généraux avec
fièvre, amaigrissement, malaise sont décrits.
La RHM débute par des
douleurs articulaires dans près de la moitié des cas.
Les signes
cutanés inaugurent la maladie dans 18 % des cas et s’associent à la
polyarthrite dans 21 % des cas.
* Manifestations articulaires
:
La rapidité d’évolution et la sévérité de la polyarthrite sont deux
des caractéristiques de la RHM.
C’est une polyarthrite destructrice,
symétrique, avec atteinte préférentielle des articulations interphalangiennes distales.
L’aspect de « main en lorgnette » est
caractéristique : mains aux doigts raccourcis, d’une consistance
spongieuse.
La RHM peut toucher toutes les articulations, y compris la
temporomandibulaire : articulations interphalangiennes (76 %),
genoux (73 %), épaules (64 %), poignets (64 %), hanches (61 %),
chevilles (58 %), pieds (58 %), coudes (58 %), vertèbres (55 %).
Des confusions avec la polyarthrite rhumatoïde sont fréquentes,
surtout avant l’apparition de lésions cutanées évocatrices.
Mais il
existe cliniquement des différences entre ces deux arthropathies :
atteinte des interphalangiennes distales, atteinte du cartilage et de
l’os sous-articulaire avec des déformations plus importantes,
évolution classiquement plus sévère et plus rapide dans le cas de
RHM.
La RHM peut être aussi confondue avec le rhumatisme psoriasique
du fait de l’atteinte des interphalangiennes distales ou avec une
arthropathie goutteuse avec des « pseudotophus ».
* Manifestations cutanéomuqueuses
:
Elles consistent en de multiples lésions papulonodulaires
prurigineuses, de couleur rouge violacé ou chamois, siégeant sur
l’ensemble du corps, et particulièrement sur la face (94 %) et les
mains (91 %).
L’atteinte digitale peut simuler un tableau de
dermatomyosite.
L’évolution vers l’ulcération ou la nécrose est
fréquente. Leur incidence diminue dans la direction céphalocaudale.
La distribution faciale de ces nodules est
caractéristique.
Le cuir chevelu, en particulier en région rétroauriculaire, est souvent atteint, avec de nombreuses lésions
confluant pour former des petites tumeurs.
À l’oreille, l’hélix est
élargi, sensible et rouge.
Le nez est déformé par des masses
nodulaires.
L’ensemble réalise un faciès léonin.
Parallèlement, les muqueuses sont atteintes, avec des
caractéristiques physiques similaires : lèvres (30 %), muqueuse
buccale (15 %), septum nasal (12 %), langue (9 %), gencives (6 %).
Aucune atteinte génitale ou anale n’a été rapportée.
Les xanthélasmas sont présents dans un tiers des cas, sans
association significative avec une hypercholestérolémie.
* Autres manifestations :
Les manifestations systémiques sont variées, avec une incidence
difficile à apprécier en raison des formes asymptomatiques.
Elles
résultent de l’infiltration des tissus par des cellules géantes et des
histiocytes.
Le système musculaire peut être atteint, mimant dans certains cas
des polymyosites.
Classiquement, l’atteinte est fruste, avec des
myalgies et une faiblesse musculaire modérée.
Des observations de
myopathies sévères et spécifiques ont été décrites, avec l’aspect de
myopathie dégénérative multivacuolaire extensive à la biopsie.
Les manifestations viscérales sont essentiellement cardiovasculaires
(péricardite, endocardite), pulmonaires (fibrose pulmonaire), plus
rarement digestives.
Une forme purement cutanéoarticulaire peut
évoluer avec le temps vers une forme systémique comme le montre
l’observation de Ka et al. où une cardiopathie est apparue 20 ans
après les premiers symptômes.
3- Manifestations paracliniques
:
Aucun test biologique sérique spécifique n’a été mis en évidence.
Les radiographies orientent le diagnostic, mais c’est la biopsie
cutanée ou synoviale qui l’affirme.
* Signes biologiques :
Il existe un syndrome inflammatoire dans certains cas, avec une
anémie, une augmentation de la vitesse de sédimentation et de la
protéine C réactive.
Des observations avec des facteurs rhumatoïdes
positifs ont été rapportées.
En cas d’atteinte musculaire, la
créatinine phosphokinase peut être augmentée.
Les dosages des
triglycérides et du cholestérol ne sont pas modifiés de façon
significative.
Le liquide synovial est d’aspect variable : mécanique, inflammatoire
à prédominance de polynucléaires.
* Signes radiologiques
:
Les radiographies standards des articulations orientent vers le
diagnostic de RHM, avec des signes différents des autres
arthropathies :
– érosions à bords nets, d’abord marginales puis centrales, le plus
souvent symétriques, affectant spécialement les interphalangiennes
distales et les métatarsophalangiennes, accompagnées d’un
épaississement des parties molles (nodules) ;
– ostéolyse ponctuée des épiphyses de 1 mm à 1 cm ;
– absence ou discrétion de la déminéralisation osseuse, de la
réaction périostée et d’ostéophytes, même en présence de grandes
destructions articulaires (résorption des phalanges) ;
– atteinte précoce et sévère de l’articulation atloïdoaxoïdienne ;
– érosions de la sacro-iliaque, sans condensation.
* Anatomie pathologique :
En microscopie optique, la mise en évidence de cellules mononucléées ou multinucléées réalisant des cellules géantes avec
un cytoplasme éosinophile PAS positives est caractéristique : aspect
finement granuleux, opaque, aspect ground glass.
La forme et la taille
de ces histiocytes sont irrégulières, avec un diamètre parfois de plus
de 100 µm.
Les noyaux de ces cellules géantes sont nombreux, plus
de 20 généralement.
Dans les cellules les plus jeunes, on trouve
plutôt des infiltrats lymphocytaires et vasculaires denses.
Le
développement de l’infiltrat refoule le collagène qui fait l’objet d’une
phagocytose.
La microscopie électronique révèle un grand nombre de granules
denses près de l’appareil de Golgi, phosphatase alcaline positifs, et
entourés d’un halo suggérant la présence de lysosomes.
Aucun corps
X ou granule de Bierbeck n’est retrouvé.
Les vacuoles lipidiques au
sein des histiocytes reflètent un processus dégénératif, plutôt qu’une
surcharge.
Plusieurs immunomarquages sont positifs : CD4, CD45, CD68
(caractéristique de la lignée monocytes-macrophages), HLA-DR,
lysosyme, a1 antitrypsine.
Classiquement, les immunomarquages
CD20, S100 et le facteur XIIIa sont négatifs.
Pour chaque site
(cutané, synovial, cardiaque…), cette description est valable.
4- Évolution. Pronostic :
L’évolution est chronique avec des poussées entrecoupées de
rémissions.
Dans la plupart des cas, la RHM se stabilise avec ou
sans traitement après quelques années d’évolution (8 ans en
moyenne) avec des arthrites quiescentes et des lésions
cutanéomuqueuses séquellaires. Récemment, Ka et al. ont
rapporté un cas évoluant depuis 20 ans, compliqué d’une
cardiomyopathie.
Grâce à l’utilisation d’immunosuppresseurs, les formes mutilantes
responsables de handicap majeur et de défigurations définitives sont
rares, de l’ordre de 10 %.
5- Pathologies associées
:
Différentes pathologies sont associées à la RHM.
Dans 25 % des cas, elle s’intègre dans le cadre d’un syndrome
paranéoplasique en précédant de quelques mois l’apparition d’un
cancer.
La particularité des RHM dites paranéoplasiques est
l’atteinte cutanée isolée dans 90 % des cas.
En pratique, la recherche
systématique d’une néoplasie et d’une tuberculose (5 % des cas) est
indispensable. Son association est possible avec certaines
connectivites, en particulier le syndrome de Gougerot-Sjögren.
6- Traitement :
La nécessité d’une prise en charge dès les premiers symptômes est
actuellement admise.
Cette attitude était initialement controversée
car la RHM se stabilise spontanément en quelques années.
Cependant, la rapidité de l’évolution, le risque de séquelles et de
complications systémiques justifient un traitement agressif.
Différentes molécules ont été proposées avec efficacité : hydroxychloroquine, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide…
Plus récemment, l’efficacité d’un traitement
par anti-tumor necrosis factor a été montrée.
Liang et Granston ont proposé un schéma thérapeutique à partir
d’une revue de 13 cas en association avec une corticothérapie :
méthotrexate en première intention, cyclophosphamide ou
chlorambucil en cas d’échec ou d’intolérance.
Par ailleurs, le traitement efficace de la pathologie sous-jacente
permet la régression de la RHM.
RSS
