Quand l'évoquer ?

A - Histoire naturelle : une expression tardive

L’évolution de l’hémochromatose peut être décrite en trois phases.

La première est totalement latente sur le plan clinique et biologique.

Puis apparaissent des anomalies biologiques (augmentation du fer sérique et surtout du coefficient de saturation de la transferrine, d’abord isolée, puis associée à l’augmentation de la ferritine sérique), sans aucune symptomatologie clinique : cette deuxième phase est très prolongée, s’étendant le plus souvent de la deuxième à la quatrième décennie de la vie.

La troisième phase, cliniquement symptomatique, est donc tardive, l’âge moyen du diagnostic se situant autour de 50 ans, et les premiers symptômes (asthénie, douleurs articulaires) sont peu spécifiques et souvent longtemps méconnus.

L’hémochromatose est responsable d’une diminution significative de la survie, mais uniquement chez les patients présentant une cirrhose au moment du diagnostic.

En revanche, les patients diagnostiqués au stade précirrhotique et traités par saignées ont une espérance de vie identique à celle de la population générale.

Le pronostic fonctionnel est dominé par les arthropathies et l’impuissance, peu sensibles au traitement déplétif.

Il est donc fondamental de faire un diagnostic précoce de l’hémochromatose, qui permet de détecter des formes peu exprimées, correspondant à des surcharges en fer modérées, sans lésions tissulaires irréversibles.

B - Principales circonstances de découverte :

Il faut donc savoir évoquer l’hémochromatose, aussi bien chez la femme que chez l’homme, devant une asthénie isolée, une arthropathie ou une ostéoporose inexpliquée, mais aussi une élévation modérée des transaminases.

Il faut également souligner l’importance du dépistage familial, et savoir que le dépistage systématique fait l’objet de débats quant à sa faisabilité.

Il est regrettable que le diagnostic soit encore parfois porté devant une forme majeure au pronostic déjà engagé.

C - Principales manifestations cliniques :

La classique triade

- cirrhose bronzée avec diabète

- est donc devenue rare, au profit des formes frustes, paucisymptomatiques, voire asymptomatiques.

De plus, l’hémochromatose est une maladie d’expression très variable dans l’intensité de la surcharge en fer, mais aussi dans les lésions tissulaires secondaires à la surcharge en fer.

* L’asthénie est fréquente, physique et psychique, réalisant un tableau d’altération de l’état général, sans anorexie ni amaigrissement.

* Les signes cutanés et unguéaux sont dominés par la mélanodermie, hyperpigmentation typiquement grisâtre, parfois brune, bien différente du hâle solaire.

Elle prédomine au niveau des zones d’exposition solaire, des organes génitaux et des cicatrices.

La pigmentation mélanique n’existe pas chez les patients roux.

Les autres signes possibles sont l’ichtyose, un aspect plat, voire incurvé des ongles (koïlonychie), et une diminution globale de la pilosité.

* L’hépatomégalie, inconstante, peut être considérable, principalement au niveau du lobe gauche, ferme à la palpation, avec parfois un bord inférieur tranchant, évoquant fortement la cirrhose.

Elle est rarement associée à des symptômes cliniques de dysfonctionnement telle une hypertension portale ou une insuffisance hépatocellulaire.

La biologie fonctionnelle hépatique est le plus souvent normale, à l’exception d’une discrète augmentation des transaminases, prédominant sur les alanines aminotransférase (ALAT), en règle inférieure à trois fois la limite supérieure de la normale.

La complication majeure de la maladie hépatique est le développement d’un carcinome hépatocellulaire.

Dès lors où existe une fibrose hépatique et, a priori, une cirrhose, le risque de carcinome hépatocellulaire apparaît même chez le sujet correctement traité.

* L’arthropathie est une manifestation commune de l’hémochromatose génétique, parfois révélatrice et souvent cause d’erreur diagnostique initiale.

Cliniquement, l’atteinte la plus caractéristique est une arthrite chronique touchant les deuxièmes et troisièmes métacarpophalangiennes dont la traduction clinique est une « poignée de main douloureuse ».

Les articulations radiocubitale inférieure, métacarpophalangienne du pouce, interphalangiennes proximales peuvent être affectées, aussi bien que les genoux, les poignets ou les hanches.

Les patients peuvent également présenter des crises aiguës de pseudogoutte, en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate.

Radiologiquement, les signes les plus fréquents sont l’arthropathie souschondrale (pincement articulaire, sclérose et formation de kystes sous-chondraux), et la condrocalcinose, notamment au niveau des genoux.

La déminéralisation osseuse par ostéoporose est fréquente, évocatrice chez l’homme.

* Le diabète est une complication classique, parfois révélatrice, de l’hémochromatose évoluée.

Il est d’abord sensible au traitement oral, puis nécessite le recours à l’insuline.

Les complications dégénératives sont observées avec la même fréquence que dans le diabète ordinaire.

* Les autres désordres endocriniens sont dominés par l’hypogonadisme par insuffisance gonadotrope, apanage des formes évoluées.

Chez la femme, il s’agit classiquement d’une ménopause précoce et chez l’homme d’une diminution de la libido, d’une impuissance sexuelle et d’une atrophie testiculaire associées à une diminution de la testostérone sérique.

* L’atteinte cardiaque est rare.

Les anomalies électrocardiographiques sont, par ordre décroissant de fréquence, un aplatissement et une inversion de l’onde T, un bas voltage et des troubles du rythme (tachyarythmie auriculaire et, de façon moins fréquente, extrasystolie et tachycardie ventriculaires).

Elles s’inscrivent dans le cadre d’une cardiomyopathie plus souvent de type dilaté que restrictif.

L’insuffisance cardiaque congestive est rare mais peut être fatale, parfois précipitée par une prise importante de vitamine C.

D - Facteurs associés :

La consommation excessive d’alcool aggrave l’expression phénotypique, non pas en termes d’intensité de surcharge, mais en termes d’anomalies biologiques (majoration de l’hyperferritinémie, des anomalies hépatiques) et de lésions viscérales (augmentation du risque de cirrhose).

Il était classique de dire que le sexe féminin protégeait de la maladie.

En fait, si en moyenne les femmes sont en effet deux fois moins surchargées que les hommes, en revanche certaines femmes présentent des surcharges massives, aussi importantes que celles des hommes les plus surchargés, avec des lésions viscérales graves, et ce même avant la ménopause.

Les symptômes les plus fréquents chez les femmes sont l’asthénie et les atteintes articulaires, et chez les hommes l’atteinte hépatique et le diabète.

Diagnostic :

A - Diagnostic positif :

Il a été bouleversé par les apports de la génétique moléculaire.

Une fois suspecté cliniquement, le diagnostic va être étayé dans un premier temps par le dosage du coefficient de saturation de la transferrine (qui nécessite la détermination du fer sérique), et dans une moindre mesure de la ferritine sérique, puis confirmé par la mise en évidence de la mutation C282Y à l’état homozygote.

La saturation de la transferrine est le test phénotypique le plus sensible.

Toujours augmentée (supérieure à 45%) lorsqu’une surcharge est présente, même minime, elle ne permet pas de quantifier l’importance de la surcharge car elle atteint rapidement son maximum.

Elle est légèrement plus élevée chez l’homme que chez la femme, et présente d’importantes variations circadiennes (maximale le matin et minimale l’après-midi) ainsi que d’un jour à l’autre (± 30 %, voire plus).

Elle s’accompagne en règle d’une augmentation du fer sérique, dont le taux sérique normal est de l’ordre de 20 ímol/L.

La ferritine sérique est proportionnelle au stock martial de l’organisme, et permet donc une quantification assez précise de l’importance de la surcharge.

Ses fluctuations sont moins importantes que celles du fer sérique ; la normale est généralement inférieure à 150 íg/L chez la femme et 300 íg/L chez l’homme.

La ferritine manque de sensibilité, en sorte qu’une ferritinémie normale ne doit pas faire écarter la possibilité d’une surcharge en fer notable.

La recherche de la mutation C282Y du gène HFE est maintenant disponible dans les laboratoires de génétique moléculaire agréés pour le diagnostic génétique, mais n’est pas inscrite à la nomenclature.

Sa prescription doit suivre les règles de tout test génétique, réalisation d’un conseil génétique et consentement écrit du patient.

La présence à l’état homozygote de la mutation, associée à un tableau phénotypique compatible, c’est-à-dire augmentation du coefficient de saturation, associée ou non à l’augmentation de la ferritine sérique et à des manifestations cliniques évocatrices, permet de poser le diagnostic d’hémochromatose.

Il convient alors de faire le bilan du retentissement viscéral, de mettre en route le traitement, ainsi que l’enquête familiale.

Le bilan du retentissement dépend des signes cliniques, de l’importance de la surcharge appréciée sur des paramètres biologiques simples et de l’existence de facteurs associés éventuels (consommation excessive d’alcool, surpoids).

Nous demandons systématiquement un bilan fonctionnel hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], ALAT, gammaglutamyl transférase [GGT], taux de prothrombine [TP], électrophorèse des protéines).

La biopsie hépatique n’est utile que pour apprécier l’existence d’une cirrhose.

Les patients ne présentant pas d’hépatomégalie, dont la ferritine sérique est inférieure à 1 000 íg/L et dont les ASAT sont inférieures à la limite supérieure de la normale ne présentant jamais de fibrose grave dans notre expérience, nous la réservons, ainsi que l’échographie abdominale, aux patients ne répondant pas à ces critères.

Nous demandons des radiographies des principales articulations (mains, poignets, bassin et genoux), une glycémie à jeun et postprandiale et, uniquement en cas de manifestations cliniques ou de forte surcharge, un bilan endocrinien (testostéronémie, follicle stimulating hormone [FSH], luteinizing hormone [LH]) ou cardiovasculaire (électrocardiogramme, échocardiographie).

B - Diagnostic différentiel :

* Diagnostic d’une augmentation du fer sérique ou du coefficient de saturation.

En pratique, il faut se méfier des prélèvements hémolysés et garder à l’esprit la grande variabilité intrasujet, en particulier au cours du nycthémère, ce qui conduit à préconiser un prélèvement au laboratoire le matin à jeun, et un contrôle en cas d’élévation.

Fer sérique et coefficient de saturation sont souvent élevés en cas de consommation excessive d’alcool, mais se normalisent après 1 semaine de sevrage.

Les oestroprogestatifs fortement dosés pouvaient être responsables d’augmentation du fer sérique par augmentation de la transferrine, donc sans augmentation de la saturation, mais les composés actuels ne doivent plus être incriminés.

* Diagnostic d’une hyperferritinémie.

La consommation excessive d’alcool, les hépatopathies et les syndromes inflammatoires sont les causes les plus fréquentes d’hyperferritinémie avec les surcharges en fer. Après sevrage, la ferritine retrouve son taux de base en 1 mois.

C - Étiologies des surcharges en fer non hémochromatosiques :

En pratique, la situation la plus fréquente est celle de l’hépatosidérose dysmétabolique, qui associe chez un homme d’âge mûr une surcharge en fer légère ou modérée, asymptomatique, s’exprimant par une hyperferritinémie à saturation fluctuante, parfois normale, et des éléments du syndrome polymétabolique (surpoids de répartition androïde, hyperlipémie prédominant sur les triglycérides, anomalies de métabolisme des glucides, hypertension artérielle).

Toute hépatopathie, en particulier au stade de cirrhose, peut se compliquer d’une augmentation du fer intrahépatique, parfois importante.

La consommation excessive d’alcool peut entraîner des faux positifs de la saturation et de la ferritine ; elle est parfois associée avec une surcharge en fer hépatique, toujours modérée.

La cirrhose alcoolique, lorsqu’elle est associée à un diabète et à une mélanodermie

- secondaire à l’exposition solaire ou à l’ictère chronique

- et à une élévation de la saturation et de la ferritine, voire à une surcharge en fer hépatique notable, peut constituer un tableau phénotypique très évocateur d’hémochromatose.

L’acéruloplasminémie est une maladie autosomique récessive rare, par mutation dans le gène de la céruloplasmine.

Son phénotype est évocateur de par l’association de manifestations neurologiques (démence, syndrome extrapyramidal), d’un diabète et, biologiquement, d’un fer sérique et d’une saturation effondrés.

Le diagnostic repose sur le dosage de la céruloplasminémie qui est indosable.

D - Conduite diagnostique :

La discussion diagnostique se pose le plus souvent chez un patient présentant des anomalies cliniques et surtout biologiques évocatrices de surcharge en fer.

L’étape initiale consiste à rechercher des arguments phénotypiques en faveur de l’hémochromatose et à éliminer par la clinique et des examens biologiques simples (numération de formule sanguine [NFS], transaminases, GGT, vitesse de sédimentation [VS]) les causes de faux positifs de la saturation et de la ferritine, ainsi que les causes évidentes de surcharge en fer.

En cas de saturation augmentée, la recherche de la mutation C282Y du gène HFE permet le diagnostic d’hémochromatose.

En cas de saturation normale ou en l’absence d’homozygotie C282Y, se pose la question de la confirmation de l’existence de la surcharge en fer, qui repose sur la biopsie hépatique ou sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) quantitative, quand elle est disponible.

En pratique, lorsque le tableau d’hépatosidérose dysmétabolique est typique et que le bilan hépatique est normal, nous ne demandons pas d’histologie.

Il en est de même en cas ce consommation excessive d’alcool.

Dans les autres cas, la ponction-biopsie hépatique (PBH) est souvent nécessaire afin d’affirmer la surcharge en fer et d’apprécier l’état hépatique.

Enquête génétique :

La recherche d’autres patients atteints dans la famille d’un probant est importante puisqu’elle permet le plus souvent de retrouver des patients asymptomatiques, qui bénéficieront au mieux d’un traitement déplétif précoce.

A - Bases génétiques :

L’hémochromatose est une maladie autosomique récessive, retrouvée uniquement dans la race blanche.

Le gène HFE est situé sur le bras court du chromosome 6.

Comme tout gène, il est présent en deux exemplaires, l’un venant du père, l’autre de la mère.

Seule la présence de la mutation C282Y sur les deux exemplaires (état homozygote) est associée à la maladie avec toutes ses conséquences.

Cependant, certains homozygotes, en nombre encore inconnu, n’expriment aucune anomalie, même biologique.

Les patients simplement hétérozygotes, possédant un exemplaire muté et un exemplaire normal, ne présentent pas plus d’anomalies biologiques que les patients sans mutation, et en tous cas, n’évoluent jamais vers une maladie symptomatique en dehors de facteurs associés.

En Bretagne, la fréquence de l’homozygotie C282Y est de 0,43 % ; celle de l’hétérozygotie de 11,9 %.

La transmission dans une famille se fait selon deux modèles. Dans le cas le plus fréquent, le patient probant (premier cas de la famille) est issu de l’union de deux hétérozygotes.

Ses frères et soeurs ont une chance sur quatre d’être également homozygotes, une chance sur deux d’être hétérozygotes, et une chance sur quatre d’être homozygotes normaux.

Sinon, le probant peut être issu de l’union d’un hétérozygote avec un homozygote, auquel cas ses frères et soeurs ont une chance sur deux d’être homozygotes et une chance sur deux d’être hétérozygotes.

La transmission aux enfants du probant la plus fréquente : le conjoint du probant est homozygote normal et tous les enfants sont hétérozygotes.

Il est possible que le conjoint soit hétérozygote.

La descendance d’un patient hétérozygote, dépisté lors d’une enquête familiale par exemple, lorsque son conjoint est homozygote normal, cas le plus fréquent : les enfants ont une chance sur deux d’être hétérozygotes et une chance sur deux d’être homozygotes normaux.

Si le conjoint est hétérozygote.

B - Réalisation pratique :

Un certain nombre de conditions sont légalement nécessaires : le probant doit être informé, lors d’une consultation de conseil génétique, de l’intérêt que présente le dépistage pour sa famille.

C’est lui qui doit en prévenir les membres.

Un dépistage sans son intervention n’est donc pas possible.

Le dépistage repose sur l’examen clinique, le dosage du coefficient de saturation, et la recherche de la mutation C282Y.

L’ensemble de ces tests doit être réalisé dans la fratrie du probant.

Chez les parents, souvent d’âge avancé, nous proposons de ne faire qu’un dépistage phénotypique, et de réserver la recherche génétique aux parents présentant des anomalies.

Pour les enfants, il est possible soit de leur proposer directement une recherche génétique, soit de tester le conjoint du patient, et de n’explorer les enfants que si le conjoint est hétérozygote.

Les homozygotes exprimant des anomalies biologiques doivent faire l’objet d’un bilan et d’un traitement, ceux ayant une biologie normale seront surveillés annuellement.

Le dépistage familial doit être étendu aux enfants des homozygotes et des hétérozygotes.

Traitement :

Il comporte le traitement symptomatique des lésions viscérales et le traitement déplétif proprement dit.

A - Mesures diététiques :

Le régime pauvre en fer n’est pas indiqué.

Un régime pauvre en boissons alcoolisées est recommandé, en particulier tant que la désaturation n’est pas obtenue.

B - Saignées :

1- Technique :

Les saignées peuvent être réalisées au domicile du patient par une infirmière, au cabinet médical, en milieu hospitalier ou en centre de transfusion sanguine.

Le matériel nécessaire comprend une tubulure à saignée (associant l’aiguille à ponction et la tubulure) et un flacon sous vide type « Redon » ou une poche à sang.

Il est recommandé de faire boire au malade, au décours de la saignée, une quantité de liquide approximativement équivalente au volume soustrait.

2- Surveillance :

Il est conseillé de remettre au patient un « carnet de saignées » où il consignera les saignées (date et volume) et les résultats des examens de suivi.

La tolérance est évaluée cliniquement à chaque saignée (état général, tension artérielle...) et hématologiquement (NFS) à intervalles réguliers.

L’efficacité est jugée sur des critères cliniques (état général, mélanodermie, hépatomégalie...) et sur la ferritinémie.

3- Phases du traitement déplétif :

* Phase d’attaque :

Le débit de soustraction recommandé est de 400 à 500 mL par semaine.

Chez le sujet âgé et/ou aux antécédents vasculaires, il est souhaitable de débuter plus prudemment par une saignée de 250 mL tous les 15 jours, puis toutes les semaines. Le traitement d’attaque durera tant que le patient ne sera pas totalement désaturé (de quelques mois à 3 ans).

Le but à atteindre est la « sous-normalisation » des paramètres sériques de charge en fer, à savoir une ferritinémie inférieure ou égale à 50 íg/L, un fer sérique inférieur à 15 ímol/L et une saturation de la transferrine inférieure à 20%.

La périodicité de la surveillance biologique dépend de l’excès de départ.

La NFS est en règle mensuelle. Le dosage de la ferritinémie peut être trimestriel initialement si le taux de départ est supérieur à 1 000 íg/L ; sa fréquence devient mensuelle lorsque la désaturation approche.

Fer sérique et saturation ne sont dosés que lorsque la ferritine approche de la normale.

En effet, ces deux paramètres ne se normalisent que très tardivement, c’est-à-dire peu avant l’obtention de la désaturation.

* Phase d’entretien :

Engagée dès la désaturation obtenue, elle doit durer toute la vie, et repose sur la réalisation de saignées de 300 à 500 mL tous les mois à tous les 3 mois.

L’objectif est de maintenir la ferritinémie, la sidérémie et la saturation de la transferrine aux mêmes taux qu’à la fin de la phase d’attaque.

C - Surveillance ultérieure :

Elle est impérative chez les patients de plus de 50 ans ayant une cirrhose ou une fibrose sévère au moment du diagnostic, et repose sur la réalisation d’une échographie abdominale et d’un dosage d’alphafoetoprotéine tous les 6 mois.

D - Résultats :

Le pronostic vital est sensiblement amélioré : la survie rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation est obtenue avant l’installation de la cirrhose.

Les manifestations de la maladie répondent de façon variable au traitement : l’état général s’améliore, la mélanodermie s’atténue puis disparaît.

En l’absence de cirrhose constituée, l’hépatomégalie régresse et la biologie fonctionnelle hépatique se normalise.

En cas de cirrhose constituée, une amélioration clinique et biologique est souvent notée, mais la cirrhose est irréversible et représente alors le facteur pronostique majeur de la survie, d’autant qu’elle fait courir le risque, même au sujet désaturé, de carcinome hépatocellulaire.

La cardiomyopathie réagit bien au traitement par saignées.

En cas de diabète, le traitement déplétif permet seulement de diminuer les doses d’insuline ou de stabiliser un diabète non insulinodépendant. Les manifestations ostéoarticulaires sont peu influencées par les saignées ; elles peuvent même apparaître ou s’aggraver en cours de traitement.

L’insuffisance gonadique classiquement ne répond pas aux saignées.

Cependant, l’augmentation des taux de testostérone plasmatiques et le retour d’une fonction sexuelle normale ont été décrites chez quelques patients.

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