En France, 3 grossesses sur 1.000 présentent une immunisation Rhésus (anti-D dans 75% des cas) :

- la fréquence diminue du fait de la prévention obligatoire (1969) .

- dans 25% des cas, il s'agit d'iso-immunisations vis-à-vis d'autres systèmes.

Le facteur immunisant est le passage de globules rouges foetaux dans la circulation maternelle.

L'évaluation de l'atteinte foetale depuis Liley a progressé, en particulier grâce aux prélèvements de sang du cordon in utero.

Quant au traitement prénatal, il est maintenant possible grâce à l'échographie interventionnelle.

SYSTEME RHESUS :

Génétique :

C'est un système génétique indépendant des autres systèmes de groupes sanguins (ABO, Kell, Duffy).

Il est porté par le chromosome n° 1 :

- il est composé de 6 gènes allèles Dd Cc Ee qui s'incluent lors de la méiose, et se transmettent intacts .

- le groupe Rhésus standard est déterminé par D:Rh positif . d:Rh négatif.

La transmission est mendélienne simple par haplotypes.

Antigènes :

Les antigènes de groupes sanguins érythrocytaires sont des substances présentes à la surface des globules rouges de certains individus de la même espèce, chez qui elles sont immunogéniques.

Anticorps :

* Ce sont des agglutinines irrégulières qui ne se développent qu'après introduction chez un receveur d'hématies humaines porteuses d'un antigène absent chez le receveur.

* Ils sont élaborés par les lymphocytes maternels qui, une fois informés, mémorisent définitivement ce premier contact avec l'antigène étranger. Cette mémoire jouera lors d'une rencontre secondaire avec le même antigène : la réponse sera alors plus rapide et intense.

* En réponse à la stimulation antigénique, deux types d'anticorps se développent :

- les IgM d'abord .

- puis les IgG les mieux connues . il en existe quatre sous-classes (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4). Elles traversent le placenta, sauf les IgG2.

* Ontogénie des Ig :

- le foetus est capable de synthétiser dès la 10e semaine des IgM et dès la 12e semaine des IgG .

- le passage transplacentaire des IgG demeure modeste jusqu'à la 20e semaine, date à laquelle on observe une brusque ascension de la perméabilité placentaire pour cette IgG.

AUTRES SYSTEMES RESPONSABLES D' ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE :

Ils représentent environ 25% des cas d'immunisation.

Allo-immunisation dans le  système ABO :

Cette affection est relativement fréquente, habituellement bénigne, sans risque d'accident pendant la grossesse et simplement un possible ictère néonatal.

- Les anticorps maternels anti-A ou surtout anti-B, de nature IgG, pénètrent dans l'organisme foetal, réalisant alors une hémolyse modérée qui se traduit à la naissance par un ictère néonatal.

- A l'origine, on retrouve soit une allo-immunisation foeto-maternelle par voie transplacentaire, soit une hétéro-immunisation antérieure à la grossesse (transfusion, vaccin).

Le diagnostic prénatal est inutile.

Incompatibilités dans les autres systèmes :

* Système Kell :

- ce système est représenté par deux antigènes K (Kell) et k (Cellano). 91% des sujets sont K négatif : kk .

- ces antigènes sont bien exprimés à la naissance, une immunisation anti-Kell grave est possible, l'étiologie est souvent post-transfusionnelle.

* Système Duffy :

- il est représenté par deux antigènes antithétiques Fy a et Fy b .

- les anticorps anti-Duffy a sont le plus souvent en cause.

* Système MNSs :

- les anticorps anti-S et anti-s sont des IgG .

- les anti-M et -N sont des IgM .

- l'anticorps responsable fréquemment est l'anti-S.

* Système Kidd :

- il est représenté par deux antigènes : JKa et JKb .

- l'anticorps anti-JKa est le plus souvent responsable.

Prophylaxie et dépistage :

* La prophylaxie ne repose que sur une vigilance extrême lors de transfusions. Une patiente en âge de procréer devrait bénéficier d'un phénotypage avant toute transfusion.

* Le dépistage : réalisé par dosage des agglutinines irrégulières lors de la déclaration de grossesse, il doit permettre de sélectionner les patientes à risque et de prévenir les atteintes foetales graves.

* La conduite est exactement superposable à celle réalisée pour l'iso-immunisation anti-D.

MECANISMES DE L'IMMUNISATION :

Mécanismes immunitaires :

* Mécanisme primaire : après un premier contact avec l'antigène :

- l'anticorps apparaît après une phase de latence de 7 à 8 jours .

- le taux d'anticorps augmente, atteint un maximum avant de décroître.

* Mécanisme secondaire : après un deuxième contact :

- brève chute du taux d'anticorps puis remontée rapide .

- la décroissance est plus lente.

* Réponse anamnestique : elle existe si le second contact avec l'antigène s'effectue alors que le taux d'anticorps est redevenu nul. On note un temps de latence plus court et une réponse de type secondaire.

Etiologies de l’immunisation maternelle :

CONSEQUENCES DE L'IMMUNISATION :

Physiopathologie :

Il n'existe de conséquences foetales que si les anticorps franchissent la barrière placentaire et sensibilisent les hématies foetales . leur destruction se traduit par :

- l'anémie .

- l'hypoxie .

- la libération de bilirubine à partir de l'hémoglobine (Hb) .

- une réaction des organes hématopoïétiques qui libèrent des éléments jeunes : les érythroblastes.

Mécanisme

* Le placenta se comporte comme une pompe délivrant des IgG au foetus indépendamment de la concentration maternelle en IgG.

* Les Ac anti-D de nature IgG se fixent sur le site antigénique Rhésus positif des globules rouges foetaux.

* Dans un second temps, les hématies sensibilisées sont détruites dans le système réticulo-endothélial, en particulier rate et foie.

Pathogénie de l' érythroblastose

* Dès 8 à 10 semaines de gestation, l'hématopoïèse débute dans le foie et la rate, cela jusqu'au 6e mois, puis le relais est pris par la moelle. Lorsque les ressources médullaires deviennent insuffisantes sont alors sollicités reins et surrénales.

* L'hépatomégalie, caractéristique de l'érythroblastose, induit une hypertension portale plus une stase veineuse ombilicale avec retentissement placentaire (oedème). Ainsi se crée une diminution de la perfusion placentaire.

* Par chutes de la synthèse hépatique et de la perfusion placentaire, il y a hypoprotéinémie et hypo-albuminémie contribuant à l'oedème et aux épanchements séreux, en particulier ascitiques, on aboutit ainsi à l'anasarque (hydrops fetalis).

* A la naissance, c'est le foie de l'enfant qui supplée à l'organisme maternel pour épurer le sang, mais il existe une insuffisance fonctionnelle liée à son immaturité. Produit de dégradation de l'Hb, la bilirubine libre liposoluble s'accumule, d'ou ictère.

* Au-delà d'un certain seuil, la bilirubine franchit la barrière méningée, se fixe sur les noyaux gris centraux, provoquant des lésions neurologiques irréversibles correspondant à l'ictère nucléaire aboutissant soit à la mort de l'enfant, soit à de très graves séquelles neuropsychologiques. Ce sombre pronostic a été modifié par l'exsanguinotransfusion.

Aspects cliniques de la  maladie hémolytique du nouveau-né :

* Anémie normochrome, érythroblastose.

* Anasarque foeto-placentaire.

* Mort foetale.

* Ictère du nouveau-né :

- l'enfant ne naît pas jaune, il le devient dans les 24 premières heures de vie .

- l'ictère nucléaire est possible dès que le taux de bilirubine indirecte dépasse 250mg/l .

- l'encéphalopathie bilirubinémique associe : hypertonie musculaire . mouvements pseudo-athétosiques . regard en coucher de soleil . troubles respiratoires et thermiques.

* Très souvent, se superpose le contexte de prématurité de ces enfants (immaturité pulmonaire, digestive, thermique et rénale, hémorragies intraventriculaires).

Il convient de souligner les progrès de la réanimation néonatale (exsanguinotransfusion en particulier).

Dépistage et surveillance :

C'est l'immunisation sanguine foeto-maternelle qui est le plus souvent prise en charge.

DEPISTAGE DES FEMMES ENCEINTES IMMUNISEES :

Il est obligatoire (arrêté du 19/4/1985) :

- groupage ABO .

- phénotypage (CcDdEe) .

- recherche d'agglutinines irrégulières obligatoire chez toute femme enceinte, quel que soit son groupe, et si celle-ci est Rhésus négatif, au moins quatre fois pendant la grossesse (aux 3e, 6e, 8e et 9e mois) .

- phénotypage Kell .

- groupage du père (ABO et Rhésus), phénotypage seulement s'il existe des anticorps chez la femme, homozygotisme ou non.

SURVEILLANCE DE LA GROSSESSE, APPRÉCIATION DE LA GRAVITÉ DE L'ATTEINTE FŒTALE :

Surveillance clinique :

* Interrogatoire soigneux.

* Recherche d'antécédents.

* Surveillance attentive de la grossesse.

Surveillance biologique :

* Agglutinines irrégulières à faire doser tous les mois.

* Si celles-ci sont positives, titrage des anticorps :

- test de Coombs indirect, réalisé sur sang maternel tous les 15 jours à partir du 5e mois, puis toutes les semaines à partir du 8e mois, un taux inférieur à 1/16 permet d'éliminer une atteinte sévère .

- dosage pondéral, ce test est 50 fois plus sensible que le Coombs indirect, il faut le demander si le Coombs indirect dépasse 1/16 . il permet de détecter de petites quantités d'Ac. Un taux inférieur à 1µg/ml permet d'éliminer une atteinte sévère avant le 9e mois.

Etude du  liquide amniotique  obtenu par  amniocentèse :

La surveillance sérologique décidera de la date d'amniocentèse, lorsque le dosage pondéral d'anticorps sera supérieur ou égal à 1µg/ml.

Bilirubine

* Son étude dans le liquide amniotique nécessite une précaution de transport de ce liquide amniotique à l'abri de la lumière.

* La méthode de Liley est utilisée : la présence de bilirubine se caractérise par un pic d'absorption à 450 nm, l'appréciation exacte de la bilirubine est donnée par l'indice optique, représenté par la différence entre le sommet du pic à 450 nm et la ligne de base d'un tracé normal. Cet indice est reporté sur le diagramme semi-logarithmique de Liley, portant en abscisse l'âge gestationnel, en ordonnée l'indice optique.

* Cette étude du liquide amniotique est fiable entre 28 et 36 semaines mais n'est pas du tout fiable au-dessous de 25 semaines, terme ou il vaudra mieux avoir recours à une ponction de cordon pour l'évaluation de la gravité. Cette étude du liquide amniotique par la méthode de Liley est un examen ponctuel qui sera à répéter selon la gravité de l'atteinte.

* Ce diagramme détermine trois zones :

- la zone inférieure correspond à une atteinte peu sévère (zone I) .

- la zone moyenne correspond à une atteinte modérée à surveiller (zone II) .

- la zone supérieure correspond à une atteinte sévère (zone III) nécessitant, en fonction du terme, soit une thérapeutique in utero, soit une extraction de l'enfant.

Autres études

* Etude de la maturité pulmonaire : par le rapport L/S, P/S.

* Etude de la maturité rénale (créatininémie supérieure 2ml : grossesse de plus de 36 semaines).

Surveillance échographique :

* Elle est d'un grand apport pour la surveillance de ces grossesses . en plus d'une biométrie, de l'étude de la morphologie foetale et d'une confirmation du terme qui prend toute sa valeur dans la décision d'extraction prématurée, elle permet de détecter des signes en faveur d'une atteinte grave :

- augmentation de l'épaisseur placentaire et désorganisation architecturale (disparition de la plaque choriale) .

- hydramnios .

- déviation et dilatation de la veine ombilicale .

- augmentation du diamètre abdominal en rapport avec une hépato-splénomégalie .

- signes graves : épanchements de toutes les séreuses.

* L'échographie permet également :

- d'étudier le bien-être foetal par le " profil biophysique de Manning " .

- elle apporte enfin une aide précieuse à certains gestes diagnostiques ou thérapeutiques.

* L'enregistrement Doppler est actuellement en cours d'évaluation.

Enregistrement cardiotocographique fœtal :

Il doit être fait de fa�on systématique.

Il faut rechercher des signes classiques de souffrance foetale, un tracé plat, des décélérations, enfin un tracé sinusoïdal, reflet d'une anémie sévère.

Ponction de cordon :

* La ponction de sang foetal, réalisée sous contrôle échographique (à partir de 20 SA seulement), permet de connaître rapidement :

- le groupe sanguin du foetus .

- l'hématocrite .

- le degré d'anémie .

- et surtout de préciser le degré d'atteinte foetale et d'assurer le traitement (transfusion ou exsanguinotransfusion in utero) qui permettra d'envisager l'extraction foetale le plus tard possible.

* Surtout un test de Coombs direct sur sang foetal affirme ou non une atteinte.

Traitement et prévention :

TRAITEMENT POSTNATAL :

Sans anémie majeure :

- le risque est celui de l'hyperbilirubinémie .

- une élévation du taux de bilirubine peut être jugulée par photothérapie .

- si l'élévation est trop importante et rapide, l'exsanguinotransfusion s'impose alors (en cas de bilirubinémie supérieure ou égale à 200mg/l).

METHODES THERAPEUTIQUES PRENATALES :

Traitements médicaux :

Beaucoup furent essayés sans succès (méthionine, fer, stroma de globules rouges...).

Interruption de grossesse :

Par déclenchement du travail dès 34 semaines lorsque les conditions mécaniques et le score cervical sont favorables.

Par césarienne dès 28-30 semaines.

Elle sera effectuée au sein d'un service spécialisé avec service de réanimation néonatale proche, ainsi qu'une maturation pulmonaire foetale par corticothérapie maternelle préalable.

Plasmaphérèse :

Méthode d'épuration plasmatique des anticorps : ce traitement présentait de nombreux inconvénients (astreinte, efficacité variable, nombreux accidents mineurs, voire majeurs, cožt élevé) et un taux de succès de 50 à 65%.

La possibilité de transfusions au cordon précoces a supplanté cette méthode.

Exsanguinotransfusion in utero :

* Elle possède un avantage sur la transfusion simple : l'absence de risque d'hypervolémie.

* Elle est réalisée par cathétérisme de la veine ombilicale, et utilisation de concentré globulaire O Rhésus négatif, déleucocyté, déplaquettisé et irradié. Cette nouvelle technique est simple, efficace, non traumatique pour le foetus.

* Il faut souligner l'importance capitale que revêt l'échographie de plus en plus sophistiquée.

* Les risques, estimés à environ 3 à 5% sont :

- hémorragies funiculaires .

- thromboses .

- bradycardie réactionnelle .

- hypocalcémie .

- entéropathie vasculaire .

- infection.

* Cette méthode permet le plus souvent, grâce à son renouvellement tous les 10 à 15 jours, de prolonger la grossesse jusqu'à un terme plus raisonnable pour l'extraction foetale.

Méthodes prophylactiques :

* Proposée en France depuis 1969, une injection de gammaglobulines anti-D doit impérativement être réalisée dans les 72 heures suivant un accouchement chez toute femme Rhésus négatif, quel que soit le groupe de son mari et si son enfant est Rhésus positif (groupe, âge de l'enfant).

* Un contrôle par la pratique d'un test de Coombs sensibilisé (recherche des anticorps anti-D résiduels) 24 heures après cette prévention permet de s'assurer qu'elle a été suffisante. Le test de Coombs sensibilisé doit être positif. Si ce n'est pas le cas, une ou plusieurs nouvelles doses doivent être réinjectées.

* Résultat : l'efficacité de cette méthode de prévention de l'immunisation anti-D devrait être tout à fait remarquable mais il faut insister sur le fait que cette prévention est encore trop souvent négligée et une enquête récente a montré l'insuffisance d'indication puisqu'un tiers des immunisations actuelles étaient encore dues à une insuffisance d'application de cette loi.

Insémination artificielle par donneur :

Elle peut enfin être proposée dans un couple ou la femme a un taux élevé d'anticorps, des antécédents obstétricaux lourds et ou le conjoint est homozygote.

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