Introduction :

Au cours de ces dernières années, de nombreuses acquisitions ont été faites en thyroïdologie.

Nos connaissances physiologiques ont été marquées par l’identification du gène codant pour la protéine responsable du transfert actif de l’iodure du compartiment extracellulaire à l’intérieur de la cellule thyroïdienne.

De connaissance plus ancienne, le récepteur de l’hormone thyroïdienne a révélé la complexité de son action, en particulier grâce à la technique d’invalidation génique.

La physiopathologie des maladies thyroïdiennes s’est enrichie grâce à l’identification du gène du récepteur de la TSH et à l’étude de ses mutations.

Toujours dans le domaine de la génétique, des progrès décisifs ont permis d’expliquer certaines pathologies congénitales et acquises.

Certains sujets ne seront donc abordés qu’en cas d’acquisitions déterminantes faites à leur propos.

Nouveauté en physiologie thyroïdienne : le transporteur de l’iodure (symporteur Na/I ou NIS)

L’iode intrathyroïdien est capté par la thyroïde à partir de l’iode minéral circulant provenant de la déshalogénation de l’iode organique alimentaire.

Ce captage d’un ion iodure a lieu grâce à l’énergie générée par la Na+-K+ ATPase qui assure un transfert conjoint de deux ions sodium à l’intérieur de la cellule.

Ce passage actif d’iodure conduit à une concentration intracellulaire 20 à 40 fois supérieure à celle du milieu extracellulaire.

C’est en 1996 que le groupe de Carrasco a réussi le clonage du gène de rat codant pour la protéine responsable du transport couplé de l’ion sodium et de l’iodure.

Très rapidement, le clonage du gène humain a été réalisé.

Le terme de « symporteur » sodium-iodure a été définitivement adopté afin de rappeler son double effet, d’où l’abréviation anglaise NIS (N pour sodium, iodide symporter) retenue actuellement.

Le gène humain (hNIS) est situé sur le bras court du chromosome 19 (19p12- 13.2) ; il code pour une protéine de 643 acides aminés qui présente 84 % d’homologie avec celle du rat ; son poids moléculaire est de 68,7 kDa.

Cette protéine appartient à la famille des cotransporteurs Na/glucose.

Il s’agit d’une protéine dont la première estimation semblait établir 12 passages transmembranaires et dont les deux extrémités N et C terminales étaient intracytoplasmiques.

En réalité, de récentes études ont désormais établi qu’il existait 13 domaines transmembranaires et que l’extrémité N terminale était extracellulaire.

La production d’anticorps dirigés contre NIS a permis d’étudier sa localisation cellulaire thyroïdienne.

Sur la cellule thyroïdienne normale, NIS est exprimé au niveau de la membrane basale de façon hétérogène selon les cellules et les follicules.

Ceci ne fait que démontrer la diversité de l’état fonctionnel des cellules thyroïdiennes, comme ceci est le cas dans tout autre organe.

Ces anticorps ont permis de démontrer un parallélisme entre l’expression de NIS et les capacités de captage de la cellule.

L’expression du gène est stimulée par la TSH, elle est effondrée chez le rat hypophysectomisé.

La stimulation de l’expression du gène de NIS par la TSH dans des cellules FRTL5 commence dès la troisième heure avec apparition d’acide ribonucléique (ARN) messager, mais le maximum de protéine NIS présente à la surface de la cellule est atteint en 72 heures.

Cette cinétique est importante à prendre en considération lors de l’utilisation de la TSH humaine recombinante.

Le symporteur est également exprimé au niveau d’autres tissus connus pour concentrer l’iodure : glandes salivaires, muqueuse gastrique, intestin grêle, placenta, glande mammaire.

La TSH n’est pas responsable de l’expression de NIS dans ces tissus ; pour la glande mammaire, c’est la prolactine qui, chez le rat, stimule le captage de l’iode.

En pathologie, l’expression de NIS a été récemment évaluée : elle correspond parfaitement aux capacités de captage du tissu thyroïdien.

Ainsi, dans la maladie de Basedow, son expression est très forte et diffuse.

Dans les adénomes hypofixants, l’immunoréactivité révélatrice de NIS est absente, sauf dans quelques cellules où elle est faiblement positive, contrairement à l’expression du récepteur de la TSH qui est présent dans toutes les cellules.

Dans les cancers différenciés folliculaires ou papillaires, l’expression de NIS est faible, cette faible expression diminue encore lorsque la différenciation est moindre.

L’expression de NIS dans les thyroïdites auto-immunes présente un intérêt particulier.

Dans un premier travail, le groupe d’Endo avait décelé la présence d’anticorps anti-NIS dans le sang de 22 basedowiens sur 26, et dans celui de trois patients atteints de maladie de Hashimoto.

Ces anticorps inactivent l’effet de captage de l’iodure induit par NIS.

L’absence d’hyperthyroïdie chez des basedowiens ayant toujours des anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH pourrait donc s’expliquer non seulement par la présence d’anticorps bloquant ce récepteur mais également par ceux bloquant l’effet de NIS.

Enfin, l’expression de NIS dans les thyroïdites de Hashimoto sur les thyréocytes au contact avec les lymphocytes évoque leur rôle d’attraction vis-à-vis de cellules monocytaires sensibilisées.

Nouveautés en physiopathologie :

A - Base génétique des hypothyroïdies :

1- Hypothyroïdies avec refus de captage thyroïdien par mutation inactivatrice de NIS :

Cette forme d’hypothyroïdie est connue de longue date et se définit par la présence d’un goitre avec absence ou très faible captage de l’iode par la thyroïde, ainsi qu’un défaut de concentration de l’iodure salivaire.

Une anomalie de NIS était attendue dans ces cas.

Dans six familles japonaises n’ayant aucun lien entre elles, une mutation ponctuelle conduit au remplacement de l’acide aminé Thr 354 par Pro avec perte de fonction de la molécule.

Dans une famille brésilienne, l’anomalie est plus complexe avec une mutation Gln 267 Glu héritée du père et un codon stop sur l’exon 13 entraînant une délétion de 67 nucléotides dans la partie C terminale de la protéine NIS héritée de la mère.

2- Hypothyroïdie par insensibilité du récepteur à la TRH :

Cette anomalie a été récemment décrite par Collu.

Dans cette forme, la thyroïde est indétectable cliniquement et échographiquement, mais la confusion avec une agénésie n’est pas possible, puisque celle-ci s’accompagne d’une TSH élevée.

Le patient décrit avait une mutation sur chaque allèle hérité des parents qui étaient porteurs de deux mutations différentes : la mère d’un codon stop, le père présentait trois délétions et une mutation ponctuelle.

3- Hypothyroïdie par anomalie de sécrétion de TSH :

Un défaut de développement des cellules thyréotropes est associé à d’autres déficits hypophysaires.

L’association à un déficit des cellules à GH (growth hormone) et à prolactine est liée à une mutation de Pit-1, gène de différenciation de ces trois souches cellulaires.

En amont de cette différenciation, une mutation de PROP 1 (pour prophet of Pit-1) est responsable d’un déficit plus vaste avec insuffisances en GH, prolactine (PRL), TSH, FSH (follicle stimulating hormone) et LH(luteinizing hormone).

Une absence ou une hypoplasie thyroïdienne peut être due également à une anomalie génétique de la synthèse de TSH.

Des mutations ponctuelles ou nonsens ont été décrites au niveau du gène de la bêta-TSH.

Dans ce cas, la TSH a été trouvée basse ou élevée selon les méthodes de dosage successivement utilisées.

L’anomalie porte sur la structure de la bêta-TSH qui empêche sa liaison avec la sous-unité alpha.

Dans tous les cas, la sous-unité alpha est élevée et augmente par la TRH, alors que les dosages actuels de la TSH, qui reconnaissent la sousunité â conduisent à un test à la TRH négatif.

4- Hypothyroïdie par perte de sensibilité à la TSH :

Il s’agit d’un type d’hypothyroïdie dû à une résistance à la TSH décrit par Stanbury en 1968 et également publié par Codaccioni.

Sa pathogénie a été récemment démontrée par Refetoff ; il s’agit de mutations ponctuelles inactivatrices du gène du récepteur de la TSH. Rappelons que dans le cadre de l’ostéodystrophie d’Albright, dont la physiopathologie est liée à des mutations au niveau du gène des protéines Gs, un tableau semblable peut être rencontré.

5- Hypothyroïdie par anomalies du développement embryonnaire de la thyroïde :

Dans la majorité des cas, il s’agit d’une agénésie ou d’une ectopie thyroïdienne, dont la pathogénie était restée obscure jusqu’à présent.

La présence d’anticorps antithyroïdiens bloquants transmis par la mère a été évoquée sans être convaincante.

La notion de rares formes familiales permettait d’évoquer une éventuelle anomalie moléculaire des facteurs de différenciation thyroïdienne.

Très récemment, le groupe de Di Lauro a retrouvé une mutation du gène de PAX 8 (codant pour un facteur de transcription précocement exprimé lors de la morphogenèse thyroïdienne) chez un enfant atteint d’ectopie.

D’autres mutations situées au niveau des gènes de TTF 2 (autre facteur de transcription exprimé lors de la morphogenèse thyroïdienne) et du récepteur de la TSH semblent pouvoir donner un continuum d’anomalies morphogénétiques allant de l’agénésie à l’hypoplasie en passant par l’ectopie.

Une démonstration expérimentale de la réalité du rôle des facteurs de transcription est apportée par l’absence de migration du bourgeon thyroïdien lingual chez les souris dont le gène de TTF 2 a été invalidé.

6- Hypothyroïdie par défaut d’organification de l’iodure :

Ce trouble de l’hormonogenèse est connu de longue date et se traduit par la présence d’un goitre avec TSH élevée, F-T4 basse, thyroglobuline (Tg) et fixation de l’iode radioactif élevées et surtout test de décharge au perchlorate de l’iode intrathyroïdien positif.

Le support moléculaire de cette anomalie consiste en mutations du gène de la peroxydase thyroïdienne (TPO).

Ces anomalies ont été particulièrement bien documentées dans la série du groupe de De Viljder qui a réuni 13 familles danoises atteintes de cette maladie.

7- Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes (RHT) :

Il doit être évoqué à part, car les phénotypes créés par les anomalies moléculaires des récepteurs des hormones thyroïdiennes vont de l’hypo- à l’hyperthyroïdie.

Ce syndrome, décrit en 1967 par Refetoff à partir d’une famille où plusieurs membres présentaient une hypothyroïdie, a bénéficié des progrès dans la connaissance des récepteurs de l’hormone thyroïdienne.

Depuis la description initiale, ce syndrome de RHT a été scindé en deux entités dont la séparation fut clairement établie dans un premier temps :

– RHTétendue à l’ensemble des tissus et donnant un tableau d’hypothyroïdie d’intensité variable avec TSH, F-T4 et Tg élevées, fixation élevée et nonréponse à la L-T4 ;

– RHT limitée à l’hypophyse, donnant une élévation de la TSH avec signes d’hyperthyroïdie dus à l’élévation secondaire des hormones thyroïdiennes.

En réalité, cette division n’est pas aussi claire, et l’on peut voir cohabiter l’une et l’autre formes dans la même fratrie.

La base génétique du syndrome est une anomalie du gène du récepteur nucléaire â de la T3 (Trâ). Un nombre très élevé de mutations a été décrit parmi les familles identifiées où l’anomalie se transmet sur un mode dominant ou récessif.

Curieusement, les anomalies portent sur un seul allèle sans distinction du caractère de transmission, alors qu’une seule copie du gène normal suffit pour conférer une sensibilité hormonale normale.

Il est admis que le syndrome de RTH apparaissant chez un sujet ayant une mutation monoallélique est dû à une interférence par le récepteur anormal au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN) qui empêche la transcription par le récepteur normal.

Le syndrome de RTH est devenu de plus en plus complexe, tant sur le plan clinique que biologique.

Cliniquement, les manifestations vont de l’hypothyroïdie (avec retard de croissance, surdimutité) à l’hyperthyroïdie (avec syndrome d’inattention-agitation motrice, insuffisance pondérale, tachycardie plus ou moins isolée).

Dans les familles où un cas est dépisté, certains porteurs de la mutation ne présentent aucun trouble clinique ; une étude attentive de ces cas permettra sans doute d’enrichir nos connaissances dans le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes.

Signalons l’existence d’une famille où un syndrome de RTH ne s’accompagne pas de mutation des gènes des récepteurs Tr-alpha ou bêta.

Pour les auteurs, l’anomalie siège très probablement au niveau d’une protéine servant de cofacteur de stabilisation du couple récepteur-éléments de réponse de l’ADN (TRE).

B - Base génétique des hyperthyroïdies non auto-immunes :

1- Hyperthyroïdie diffuse non auto-immune congénitale, concept d’hyperplasie toxique :

Les formes familiales de maladie de Basedow ont masqué un autre type d’hyperthyroïdie dont nous avions fait la description princeps en 1982. Le clonage du récepteur de la TSH (TSH-R) a permis de découvrir que la maladie était due à une mutation ponctuelle activatrice du récepteur.

L’isolement d’autres familles atteintes de mutations ponctuelles du récepteur permet de définir un phénotype dominant : précocité de l’hyperthyroïdie, incidence familiale élevée, goitre absent ou modéré, absence de signes circulants et intrathyroïdiens d’auto-immunité thyroïdienne, absence d’ophtalmopathie, inefficacité des traitements ne détruisant pas la totalité de la thyroïde.

Une forme en apparence sporadique a été décrite par Kopp et correspondait en fait à une néomutation chez un nouveau-né. Un autre nouveau-né s’est présenté avec une apparente exophtalmie ; ce cas est unique pour l’instant.

La grande variabilité dans la date d’apparition des symptômes d’hyperthyroïdie est liée à la différence d’intensité de l’activation créée par la mutation qui nécessite une certaine masse de tissu autonome pour se révéler.

Une démonstration expérimentale en a été apportée dans un modèle voisin de souris transgénique.

2- Hyperthyroïdie gestationnelle familiale :

Cette nouvelle forme d’hyperthyroïdie a été très récemment décrite chez une patiente et sa mère.

Elle correspond à une mutation du TSH-R qui le rend hypersensible à l’hCG.

Cette hyperthyroïdie n’apparaît donc qu’au cours de la grossesse et disparaît spontanément après l’accouchement.

3- Nodules thyroïdiens et goitres multinodulaires toxiques :

La mise en évidence de mutations activatrices de TSH-R au niveau des cellules constituant les nodules toxiques a été rapportée par le groupe de Vassart et Dumont en 1993. Depuis, une controverse est apparue quant à l’universalité du concept, car ce type de mutation n’est pas retrouvé dans toutes les séries publiées.

Dans certains cas, une mutation de Gs-alpha a été retrouvée, dans d’autres aucune mutation n’est mise en évidence.

Dans leur série de 33 nodules hyperfonctionnels, Vassart trouve 27 mutations activatrices de TSH-R (82 %), deux mutations activatrices de Gs-alpha (6 %) et quatre nodules sans mutation identifiable.

Dans certains goitres où deux nodules toxiques sont présents et bien distincts (un dans chaque lobe, par exemple), deux mutations différentes peuvent être identifiées, ce qui renforce sérieusement le concept.

Nouveauté en pathologie : TSH recombinante

Dans la stratégie de surveillance des cancers différenciés, les scintigraphies du corps entier à l’iode 131 nécessitent l’arrêt du traitement frénateur de la TSH pendant une période qui entraîne une hypothyroïdie pénible pour les patients.

Récemment, la production deTSH humaine recombinante (TSH-hr) par génie génétique permet désormais de réaliser des scintigraphies sans arrêter ce traitement.

L’injection intramusculaire de 0,9 mg de TSH-hr, 2 jours consécutifs, permet une détection de métastases aussi efficace que l’arrêt du traitement frénateur.

Elle entraîne également une augmentation significative de la Tg plasmatique.

En revanche, la quantité d’iode radioactif captée par ces métastases est inférieure à celle observée lors de l’arrêt du traitement.

La TSH-rh permet d’élaborer une nouvelle stratégie de surveillance des cancers différenciés de la thyroïde : lorsqu’une scintigraphie à l’iode radioactif du corps entier s’avère nécessaire, soit en raison d’une élévation de la Tg plasmatique, soit lors d’un contrôle périodique systématique, l’injection de TSH-hr sera suivie d’une exploration isotopique à l’aide de 74 à 148 MBq (2 à 4 mCi) d’iode 131 et un dosage de la Tg sera réalisé 72 heures après la dernière injection.

Si une fixation anormale est détectée, un arrêt du traitement frénateur permettra d’administrer une dose thérapeutique d’iode 131.

Il restera à déterminer si la réalisation de la scintigraphie est indispensable ou si la mesure seule de la Tg peut suffire pour la surveillance de ce type de cancer.

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