Altérations de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial :

Deux principaux groupes de mutations de l’ADN mitochondrial sont à séparer :

– les grands réarrangements de l’ADN mitochondrial, soit délétions étendues sporadiques, soit duplications sporadiques ou d’hérédité maternelle.

Ces formes sont à peu près constamment associées à une ophtalmoplégie ;

– les mutations ponctuelles d’hérédité maternelle, le plus souvent hétéroplasmiques, c’est-à-dire coexistant avec un nombre variable d’ADN normal.

Plus de 50 variétés de mutations ponctuelles sont actuellement identifiées.

Quatre d’entre elles paraissent d’une plus grande fréquence :

– mutation d’A en G en 3243 dans le syndrome MELAS ;

– mutation de G en A en 8344 pour le syndrome myoclonic epilepsy and ragged red fibers (MERRF) ;

– mutation de T en G en 8993 pour le neurogenic muscle weakness, ataxie, rétinite pigmentaire (NARP) ;

– mutation de A en G en 11778 pour la maladie de Leber.

En outre, certaines mutations sont à l’origine de phénotypes nouveaux ou atypiques, d’autres sont présentes avec des tableaux cliniques différents.

A - DÉLÉTIONS ET DUPLICATIONS :

Le nombre des délétions varie dans les différents tissus, selon le principe de l’hétéroplasmie.

Il s’agit surtout de délétions géantes, dépassant parfois 9 kb.

Dans un tiers des cas environ, cette délétion dite « commune » porte sur 4 977 paires de bases. Les cas sont le plus souvent sporadiques.

La marque clinique la plus spécifique des délétions est l’ophtalmoplégie progressive, soit isolée, soit associée à des anomalies multisystémiques caractérisant le syndrome de Kearns et Sayre.

Le syndrome de Pearson, également caractéristique de ce groupe, est une pancytopénie avec fibrose pancréatique de l’enfance, habituellement fatale mais évoluant, chez les patients qui survivent, vers un syndrome de Kearns et Sayre, ce qui prouve la parenté de ces trois groupes d’atteintes.

1- Myopathies oculaires mitochondriales :

Ces formes sporadiques, relativement bénignes, sont caractérisées par une ophtalmoplégie progressive avec ptosis et parfois déficit proximal les faisant qualifier de myopathies oculaires descendantes. Le début se fait chez l’adolescent ou l’adulte jeune.

L’évolution est lentement progressive.

Des RRF sont présentes sur la biopsie musculaire. Un déficit en COX est fréquent.

Une délétion isolée de l’ADN mitochondrial est présente dans 50 % des cas mais son siège et sa taille diffèrent considérablement selon les cas. Une encéphalopathie spongiforme est présente à l’autopsie.

2- Syndrome de Kearns et Sayre :

Il est habituellement défini par une triade : début avant 20 ans, ophtalmoplégie progressive, rétinite pigmentaire, et association, selon les cas, à un bloc cardiaque, un syndrome cérébelleux, une protéinorachie élevée ou encore une petite taille, une surdité neurosensorielle, parfois des épisodes de coma, un diabète, une hypoparathyroïdie, une démence.

L’électroencéphalogramme n’est pas spécifique.

Le scanner montre des aspects d’hypodensité de la substance blanche et des calcifications en cas d’hypoparathyroïdie.

La biopsie musculaire montre des RRF et un nombre variable de fibres COX négatives.

Le pronostic est dans l’ensemble défavorable malgré la pose d’un pacemaker.

La mort se produit habituellement entre 20 et 30 ans.

Les délétions sont souvent importantes mais parfois absentes.

Elles n’ont pas été mises en évidence chez les mères ou chez les enfants de mères atteintes.

Ceci laisse penser que les délétions seraient de nouvelles mutations survenant dans la vie embryonnaire.

Enfin, des duplications ont été décrites dans certains cas de syndrome de Kearns et Sayre.

Les essais thérapeutiques se basent sur des molécules assurant le transfert d’électrons, essentiellement le coenzyme Q10, qui fait partie du complexe III et participe au transport des électrons du complexe I au cytochrome c. Les résultats sont partiels et très inconstants.

Les cofacteurs vitaminiques C et K sont des adjuvants.

3- Syndrome de Pearson :

Le syndrome pancréas-moelle osseuse de Pearson est une maladie du nouveau-né caractérisée par une anémie sidéroblastique réfractaire, la vacuolisation de cellules souches de la moelle osseuse, une acidose lactique et une atteinte du pancréas exocrine.

Comme pour les myopathies oculaires, la délétion varie de taille et de siège selon les cas.

La mort survient en général par infection dans la petite enfance du fait de la granulopénie.

Certains patients survivent et développent un syndrome de Kearns et Sayre.

Qu’il s’agisse de myopathie oculaire ou de syndrome de Pearson, les patients ont habituellement une délétion isolée, souvent étendue, géante, portant le plus souvent sur 4 977 paires de bases, du gène de l’ATPase au gène ND5 de la NADH déshydrogénase.

Dans 70 % des cas, les délétions sont flanquées par 13 répétitions directes de paires de bases, en général dans les régions 8468 et 13446.

Les délétions portent sur des régions diverses de l’ADN mitochondrial mais respectent les zones d’origine de replication des brins lourds et légers de l’ADN.

Toutefois, des délétions particulièrement géantes dépassant 10 kb et atteignant la région d’origine de replication du brin léger ont été récemment observées.

Ces délétions sont parfois présentes dans des tissus extramusculaires comme le démontre la technique de polymerase chain reaction (PCR) au cours des myopathies oculaires montrant que le phénotype est fonction de la quantité de délétions de l’ADN mitochondrial distribué dans les divers tissus.

Au cours des délétions, l’ADN délété est concentré dans les RRF avec une diminution de l’ADN normal et une augmentation de la COX. Cette focalisation des altérations est propre aux délétions.

B - MUTATIONS PONCTUELLES :

Elles sont de deux types, selon qu’elles affectent une région codante ou une région d’ARNt.

1- Mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial en région codante :

Elles portent électivement sur la chaîne de transport des électrons, se limitent en général à une enzyme de la chaîne respiratoire et ne comportent le plus souvent pas de RRF dans les muscles.

Leur expression est, soit ophtalmologique sous forme de neuropathie optique de Leber, soit polysyndromique dans le syndrome de mutation de l’ATPase 6.

* Atrophie optique de Leber :

Maladie du garçon à l’adolescence, jadis considérée comme liée à l’X, c’est une maladie de l’ADN mitochondrial due à la substitution d’arginine à l’histidine dans la sous-unité 4 du complexe I.

Le début souvent aigu se fait entre 18 et 30 ans par une perte uni- puis bilatérale de l’acuité visuelle par névrite rétrobulbaire et évolue vers une atrophie optique avec cécité totale.

L’électrorétinographie est normale. Une télangiectasie avec pseudo-oedème est visible au fond d’oeil.

L’angiographie montre une réduction des capillaires car le phénomène primitif serait une vasculopathie.

Un syndrome extrapyramidal avec dystonie, dysarthrie, rigidité des membres inférieurs, syndrome pseudobulbaire, hyperréflexie, neuropathie périphérique, troubles de la conduction cardiaque, est souvent associé.

Le scanner montre une hypodensité lorsqu’il existe une nécrose striatale bilatérale.

Les muscles sont cliniquement intacts mais des anomalies morphologiques mitochondriales et un déficit en complexe I intramusculaire sont signalés, bien que la maladie soit spécifiquement oculaire.

De nombreux points de mutations ont été observés.

Le plus courant est donc une mutation de G en A au nucléotide 11778, substituant l’histidine à l’arginine dans le gène encodant la sous-unité 4 du complexe I (ND4).

Elle est présente dans 50 % des cas, souvent homoplasmique mais parfois hétéroplasmique.

On connaît également de nombreuses mutations « non 11778 », toutes localisées dans les enzymes de la chaîne respiratoire, notamment aux nucléotides 3394 (de T en C), 3460 (de G en A), 4160 (de T en C), 4216 (de T en C), 4917 (de A en G), 5244 (de G en A), 7444 (de G en A), 9101 (de T en C), 9438 (de G en A), 9804 (de G en A), 11778 (de G en A), 13708 (de G en A), 14484 (de T en C), 1527 (de G en A), 15812 (de G en A).

La mutation 4216 est une forme atypique avec récupération de la vision.

La mutation 4160 est sévère par la proportion de cécité, la répartition égale dans les deux sexes, l’association à des signes neurologiques et psychiatriques.

L’atrophie optique est associée à une dystonie dans les mutations 11696 (de A en G), 14559 (de G en A), 14596 (de T en A). Les facteurs d’atrophie optique dans la maladie de Leber sont complexes.

Le déficit porte surtout sur le complexe I. Les mutations peuvent être cumulatives, portant sur les complexes I et III, le déficit s’étendant à l’ensemble de la chaîne de transport d’électrons.

De surcroît, les peptides de la chaîne respiratoire provenant aussi bien de gènes nucléaires que mitochondriaux, l’hérédité mendélienne pourrait augmenter l’expression de la maladie et la pénétrance chez l’homme.

Cet exemple illustre la variabilité phénotypique des maladies mitochondriales.

* NARP ou syndrome de mutation de l’ATPase 6 :

Le NARP relève d’une hérédité maternelle.

Dans cette variété rare, également nommée « complexe ataxie-rétinite pigmentaire-démence », les patients sont porteurs d’une sémiologie complexe : rétinite pigmentaire en épine osseuse, ataxie, épilepsie, démence, déficit musculaire proximal, neuropathie sensitive, retard de développement.

La biopsie musculaire ne comporte pas d’anomalies.

La maladie est due à une mutation dans le gène ATPase 6 qui est une sous-unité du complexe V. Une modification de T en G se fait en 8993.

Il en résulte un changement de l’acide aminé 155 de l’ATPase 6 mitochondriale de leucine en arginine. La gravité de la maladie est liée au degré de mutation.

Un effet seuil est présent. Les signes cliniques apparaissent dans une famille quand la proportion d’ADN mitochondrial mutant dépasse 80 %.

Quand le taux de mutation est très élevé, dépassant 90 %, le tableau clinique devient celui d’une encéphalopathie nécrosante d’hérédité maternelle, de Leigh.

Les mutations ponctuelles de ces cas associant NARP et syndrome de Leigh d’hérédité maternelle sont 8993 (de T en C et de T en G) ou 9176 (de T en C). Dans ces cas, les anomalies biochimiques, des syndromes de Leigh d’hérédité nucléaire (déficit en PDH et en COX) sont absentes.

2- Mutations ponctuelles des ARN de transfert :

Ces mutations portent sur divers gènes d’ARNt.

Contrairement aux précédentes, tous les phénotypes cliniques des mutations en ARNt comportent une sémiologie neuromusculaire caractérisée par des fibres RRF sur la biopsie, un déficit pléiotropique des activités des enzymes de la chaîne respiratoire (et non plus limité à une enzyme), une acidose lactique au repos ou à l’exercice.

Dans les formes graves multisystémiques, le système nerveux central, le coeur et les reins sont également atteints.

* Syndrome de Fukuhara :

Plus souvent nommé MERRF syndrome, c’est une épilepsie myoclonique familiale.

Les myoclonies, prévalentes, s’associent à des crises épileptiques généralisées avec des pointes focales ou diffuses sur l’électroencéphalogramme et à une ataxie cérébelleuse.

En outre, un tremblement, une surdité s’associent à une démence, une atrophie optique, une spasticité, une neuropathie périphérique avec aréflexie.

Le scanner montre une atrophie cérébrale et cérébelleuse et souvent des calcifications.

La notion d’une hérédité maternelle est importante pour le diagnostic mais la maladie n’est souvent exprimée que chez peu de membres de la famille, les autres étant asymptomatiques ou oligosymptomatiques.

Le point de mutation le plus spécifique, mais non exclusif, est situé en 8344 sur le gène de l’ARNtLys avec une mutation d’adénine en guanine.

La deuxième mutation est de C ou T au nucléotide 8356.

Une autre mutation est de G à A au nucléotide 8363. Des RRF sont le plus souvent, mais pas toujours présentes sur la biopsie musculaire.

L’histochimie montre de nombreuses fibres COX négatives.

La biochimie comporte des déficits très variés des complexes de la chaîne respiratoire (III ; II et IV ; I et IV ; I, III et V ; IV seul) surtout, en fait, des complexes I et IV.

La révélation des troubles est souvent tardive du fait que le degré de phosphorylation oxydative diminue avec l’âge.

Ainsi, avant 20 ans, il est nécessaire que l’ADN mutant atteigne 95 % pour que le syndrome soit exprimé. Après 60 ans, les patients manifestent des troubles avec 85 % seulement d’ADN mutant et ont même des manifestations dégradées avec 63 % d’ADN mutant.

Les lésions sont une perte neuronale et une gliose du noyau dentelé, de l’olive inférieure et du pédoncule cérébelleux supérieur, accessoirement du pallidum externe.

De nombreuses mitochondries anormales sont présentes dans le cervelet.

Le fait le plus caractéristique est une dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux assez proche de celle de la maladie de Friedreich.

La distribution de l’ADN mutant n’explique pas la sélectivité des lésions.

Le syndrome de Ramsay Hunt et les épilepsies myocloniques dégénératives, de type baltique ou méditerranéen, sont cliniquement différents en raison de leur hérédité récessive, de leur début de 6 à 15 ans, de l’importance des myoclonies d’intention et d’action, de la lenteur d’évolution, de la rareté de la démence, de l’absence de signes neurologiques associés.

* Syndrome MELAS :

C’est une vasculopathie cérébrale mitochondriale.

Souvent familiale, la maladie débute entre 3 et 11 ans par un retard de croissance, avec souvent des crises d’épilepsie focale ou généralisée, des accès récidivants de céphalées migraineuses et de vomissements.

Les sujets sont de petite taille.

Des épisodes récidivants d’hémiparésie, d’hémianopsie, de cécité corticale apparaissent avant 40 ans.

Ils évoluent vers la démence, et la mort survient en quelques années.

La protéinorachie est souvent élevée. Le scanner cérébral montre des aspects d’hypodensité et parfois des calcifications.

Les lésions sont faites de zones multiples de nécrose ischémique, surtout corticale avec nécrose pseudolaminaire et gliose.

De multiples mitochondries sont accumulées dans les cellules musculaires lisses des artérioles cérébrales.

Des calcifications vasculaires siègent dans le pallidum et le noyau dentelé.

Les limites nosologiques entre les deux syndromes précédents ne sont pas absolues car des épisodes vasculaires cérébraux surviennent parfois dans le syndrome de Fukuhara.

Les points de mutation sont divers : 583 (de G en A), 1642 de G en A.

La mutation 3243 affecte la boucle d’uridine (ARNtleu (UUR)) de l’ARNt avec une mutation hétéroplasmique de A à G ; les autres mutations affectant la boucle d’uridine siègent aux nucléotides 3252 (de A en G), 3260 (de A en G), 3271 (de T en C), 3291 (de T en C) ; des mutations 5814 (de A en G), 9957 (de T en C), 13513 (de G en A). D’autres mutations sont à l’origine de l’association syndrome MELAS-syndrome MERRF (7512 de T en C, 8356 de T en C).

Une délétion de quatre paires de bases dans le cytochrome c caractérise l’association syndrome MELAS-syndrome parkinsonien, tandis qu’une mutation de T en C au nucléotide 3308 est présente dans l’association syndrome MELAS-nécrose bilatérale du striatum.

La biopsie musculaire comporte le plus souvent (mais pas toujours) des RRF.

Le déficit biochimique le plus fréquent porte sur le complexe I et accessoirement sur plusieurs complexes de la chaîne respiratoire.

L’origine des accidents vasculaires cérébraux, qui sont la marque clinique du syndrome MELAS, se trouve vraisemblablement dans les dépôts granulaires comportant une haute activité de SDH, localisés dans les parois des vaisseaux cérébraux.

Ces dépôts examinés en microscopie électronique comportent de nombreuses proliférations mitochondriales.

* M I My Ca ou MIMAC :

Cet acronyme provient de maternally-inherited adult onset myopathy and cardiomyopathy.

Il groupe des cas ressortissant à une hérédité maternelle et associant une myopathie mitochondriale, une cardiomyopathie hypertrophique et un déficit en complexes I et IV.

Comme le syndrome MELAS, ce syndrome est rattaché à une mutation hétéroplasmique de A en G du gène de l’ARNt (ARNtLeu (UUR)).

Toutefois, la mutation est en 3260.

La gravité est proportionnelle au degré de mutation.

Des mutations de 3254 de C en G en 3303 de C en T sont récemment signalées portant également sur ARNtLeu (UUR).

* Mutations ponctuelles diverses :

De nombreuses mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial ont été récemment découvertes, à l’origine de manifestations cliniques diverses qui peuvent être approximativement regroupées de la façon suivante :

– les myopathies oculaires d’hérédité maternelle avec, dans tous les cas, mutation portant sur l’ARNt, associées parfois à des myoclonies ou à des atteintes multisystémiques ;

– des myopathies diverses, également d’hérédité maternelle, liées à un défaut de l’ARNt.

La myopathie est parfois associée à une raideur douloureuse des muscles ou à une dystonie.

Des cas de cardiomyopathie hypertrophique ou multisystémique sont également connus ;

– des formes d’intolérance à l’exercice et de myoglobinurie, essentiellement sporadiques et liées à un défaut du cytochrome b, notées par Andreu dans des publications successives.

Certaines encéphalomyopathies mitochondriales sont également liées à un défaut génétique de l’ARNt.

L’association de signes neurologiques divers (surdité, ataxie) à un diabète est également en relation avec des altérations du gène de l’ARNt, ainsi que diverses atteintes multisystémiques.

La surdité bilatérale est fréquente au cours des mitochondriopathies, isolément ou dans le cadre d’une encéphalomyopathie.

Les études audiologiques sont en faveur d’une origine cochléaire.

Le déficit énergétique mitochondrial retentit sur les stries vasculaires et les cellules ciliées dont le métabolisme normalement très actif s’épuise du fait de l’ADN mitochondrial mutant.

Au contraire, les potentiels évoqués auditifs ne témoignent pas d’une atteinte centrale prédominante.

Les corrélations entre mutations de l’ADN mitochondrial et le phénotype sont mal établies et l’hétérogénéité clinique est mal définie.

Il est possible que la mort cellulaire, qui est rarement le fait d’une nécrose, soit due à un mécanisme d’apoptose.

La libération de certaines protéines mitochondriales (cytochrome c et apoptosis inducing factor) dans le cytoplasme est susceptible d’initier et d’activer la voie apoptotique.

La surexpression de p 75, Fas et de Caspase 3 dans les fibres COX négatives comportant des déficits de l’ADN mitochondrial est en faveur de l’apoptose.

Le cytochrome c ainsi que la dysfonction de la chaîne respiratoire pourraient activer la voie apoptotique, ce qui en retour inhiberait le niveau de translation mitochondriale et l’importation des protéines précurseurs d’origine nucléaire.

Ce cercle vicieux contribuerait à la variabilité des signes cliniques.

Le terme de lethal infantile mitochondrial myopathy (LIMM) définit un syndrome hétérogène réunissant diverses acidoses lactiques néonatales graves, associées à un retard de développement, une hypotonie, des signes neurologiques, des RRF, une cardiomyopathie.

La mort intervient en quelques mois par troubles respiratoires.

Des points de mutation de siège variable (4317, 15923, 15924) sont présents sur l’ARNt.

Dans la plupart de ces variétés, l’analyse biochimique montre une réduction d’activité des complexes de la chaîne respiratoire, notamment I, III, IV, témoignant d’une altération globale de la fonction respiratoire.

L’ensemble des protéines mitochondriales est diminué du fait de l’incapacité de leur translation par l’ARNt.

Dans le syndrome MELAS, la mutation de l’ARNt ne permet pas la production d’une quantité suffisante d’ARN ribosomal.

L’expression clinique hétérogène des mutations au cours des syndromes MELAS ou NARP est un argument de plus au concept selon lequel une mutation isolée peut se manifester par des phénotypes variés ou incomplets liés, soit à la distribution tissulaire non homogène des mutations, soit à l’effet synergique, à côté de la mutation primaire, des mutations interactives.

Ce concept nouveau, ajouté aux notions d’hétéroplasmie, de ségrégation mitotique, d’effet seuil, expliquerait la variabilité clinique.

Encéphalomyopathies mitochondriales d’origine nucléaire :

Si le nombre de mutations pathogènes identifiées dans le génome mitochondrial n’a cessé de croître ces dernières années, l’implication de gènes nucléaires dans les déficits de la chaîne respiratoire est un élément relativement récent.

Trois groupes sont à séparer.

A - MUTATIONS DE GÈNES NUCLÉAIRES CODANT POUR DES SOUS-UNITÉS DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE :

Ce type de mutations est de mieux en mieux établi pour le syndrome de Leigh ou encéphalopathie nécrosante subaiguë de l’enfant ou de la petite enfance, d’hérédité autosomique récessive où plusieurs origines moléculaires sont maintenant reconnues.

Chez un nourrisson, apparaît une hypotonie avec des épisodes respiratoires répétés d’apnée ou de polypnée, entraînant une fatigue intense, associés à une hémiparésie, une choréoathétose, des paralysies oculaires avec nystagmus.

Des troubles de la déglutition ou des neuropathies périphériques sont parfois des troubles trompeurs.

L’évolution se fait par poussées avec troubles respiratoires et se termine en quelques années par la mort.

La lactacidémie est élevée.

La biopsie musculaire ne montre jamais d’anomalies mitochondriales.

Sur le scanner cérébral est visible une hypodensité des noyaux gris centraux due à une gliose putaminale bilatérale, étendue au tronc cérébral, à la moelle et au cervelet.

L’autopsie montre une nécrose putaminale bilatérale ainsi qu’une spongiose du cervelet, du tronc cérébral et de la moelle épinière.

Ces lésions typiques sont la conséquence d’une altération de la chaîne respiratoire dans un cerveau en développement, quel que soit le déficit biochimique.

Ainsi, le syndrome de Leigh est aussi bien causé par un déficit en PDH que par une altération de chacun des complexes de la chaîne respiratoire, le complexe I et le complexe IV étant le plus souvent affectés.

Le gène en cause peut être aussi bien mitochondrial que nucléaire et l’origine nucléaire et l’homogénéité du syndrome de Leigh par déficit en COX ont pu être montrées par étude des cybrides. Actuellement, plusieurs causes moléculaires ont été identifiées.

Concernant les déficits en complexe IV, deux formes peuvent être différenciées.

Dans un groupe, l’activité du complexe IV est réduite dans tous les tissus, alors que dans une population de Canadiens francophones, la maladie est associée à une expression très forte du déficit dans le cerveau et dans le foie, restant subnormale dans le muscle et les fibroblastes.

Aucune mutation n’a pu être mise en évidence par séquençage des gènes codant pour les différentes sousunités du complexe IV.

Par complémentation fonctionnelle du déficit par transfert de chromosome, le gène SURFI porté par le chromosome 9 a été identifié comme à l’origine de ces déficits et plusieurs mutations induisant toute la formation de protéines tronquées ont été trouvées chez les différents patients affectés, amenant à considérer que ce gène contrôle l’assemblage du complexe IV.

D’autres gènes nucléaires sont impliqués dans le syndrome de Leigh.

Une mutation a été identifiée chez des patients présentant un déficit en complexe II dans le gène codant pour la sous-unité flavoprotéique de la SDH.

Des mutations affectent des sousunités du complexe I, notamment dans les gènes NDUFS4 et NDUFS8.

B - MUTATIONS DANS DES GÈNES NUCLÉAIRES ENTRAÎNANT DES RÉARRANGEMENTS COMPLEXES DE L’ADN MITOCHONDRIAL :

Plusieurs anomalies du génome mitochondrial conduisant à des affections graves de l’adulte ou de l’enfant sont identifiées comme secondaires à des mutations du génome nucléaire impliquant des gènes nécessaires à la stabilité ou la réparation du génome mitochondrial.

Il s’agit des déplétions et des délétions multiples de l’ADN mitochondrial .

1- Déplétions de l’ADN mitochondrial :

Elles sont responsables de maladies graves du nouveau-né et de l’enfant à transmission autosomique récessive.

Il ne s’agit pas d’un déficit qualitatif mais quantitatif de l’ADN mitochondrial, avec diminution du nombre de molécule d’ADN dans l’ensemble des tissus. Deux formes cliniques sont connues :

– la forme précoce, la plus grave, avec une déplétion de 98 %, se manifeste dès la naissance par une acidose lactique, accompagnée de manifestations hépatiques et rénales.

D’abondantes RRF et des fibres COX négatives sont présentes dans les muscles.

La mort se produit entre 3 et 11 mois ;

– une forme moins précoce et partielle, avec conservation de 8 à 36 % d’ADN résiduel, débute entre 5 et 12 mois.

Elle est uniquement myopathique, sans acidose lactique mais avec RRF.

L’évolution est plus lente, mais la mort se produit en 1 à 3 ans. Par fusion de cybrides rho° permettant de rétablir un contrôle génomique nucléaire dans des fibroblastes d’un patient déplété en ADN mitochondrial, on a démontré l’origine nucléaire de cette atteinte, mais aucun gène dont le rôle est vraisemblablement important pour la réplication de l’ADN mitochondrial n’a été à ce jour identifié.

2- Délétions multiples de l’ADN mitochondrial :

Fréquemment retrouvées dans des cas familiaux de myopathie oculaire à transmission autosomique dominante (alors que la plupart des myopathies oculaires liées à des délétions de l’ADN mitochondrial sont sporadiques), elles traduisent sans doute un défaut de signal intergénomique impliquant la réplication ou la réparation de l’ADN mitochondrial.

Des études de liaisons réalisées dans des familles avec ophtalmoplégie d’hérédité autosomique dominante ont permis d’identifier plusieurs loci en l0q24, 3pl4-21, 4q43-35.

Dans d’autres familles, ces trois loci ont été exclus, ce qui indique une hétérogénéité génétique importante.

Ailleurs, elles peuvent se transmettre sur un mode autosomique récessif.

C’est le cas du syndrome MNGIE (atteinte myo-neurogastro- intestinale et encéphalique), associant de fait une ophtalmoplégie, une démence avec leucodystrophie, une neuropathie périphérique, des troubles digestifs sévères avec alternance de diarrhée et de pseudo-obstruction intestinale avec RRF et déficit partiel de la COX. Une étude de liaison a identifié le locus responsable en 22ql3.32-qter.

Des mutations faux sens, de petites délétions, des insertions ou des mutations touchant un site d’épissage ont été mises en évidence dans le gène de la thymidine phosphorylase.

Des délétions multiples ont également été observées dans certains cas de syndrome de Wolfram qui associe diabète précoce, surdité, atrophie optique d’hérédité autosomique récessive.

Diverses mutations dans le gène WFSI, localisé en 4pl6, ont récemment été identifiées chez différents patients présentant un syndrome de Wolfram, mais curieusement, aucun ne présentait d’anomalie du génome mitochondrial.

Ce gène n’étant donc pas seul en cause.

C - MUTATIONS DANS DES GÈNES NUCLÉAIRES CODANT POUR DES PROTÉINES PARTICIPANT AU FONCTIONNEMENT DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE :

1- Paraplégie spastique avec myopathie mitochondriale :

Une forme autosomique récessive de paraplégie spastique est liée au chromosome 16q24.3.

Son gène a été cloné.

La protéine en cause, la paraplégine, est une ATPase à localisation mitochondriale qui présente d’importantes homologies de structure avec les ATPases AAA de levure qui sont des enzymes protéolytiques métalloprotéases à fonction chaperonne.

Cette pathologie serait ainsi due à un défaut d’importation d’une sous-unité de la chaîne respiratoire, depuis sa synthèse cytosolique jusqu’à son intégration dans la membrane interne.

Il est intéressant de noter que ce n’est qu’a posteriori qu’une biopsie musculaire a été réalisée chez les patients porteurs de cette mutation, avec mise en évidence de fibres RRF et COX négatives, démontrant ainsi l’appartenance au groupe des maladies mitochondriales de cette affection.

2- Ataxie de Friedreich :

La maladie de Friedreich est une entité classique cliniquement définie comme une dégénérescence spinocérébelleuse d’hérédité autosomique récessive, débutant dans l’adolescence et souvent associée à une cardiomyopathie hypertrophique et un diabète.

Aucune anomalie morphologique de myopathie mitochondriale n’a été rapportée.

La localisation chromosomique en 9ql3 a permis la mise en évidence d’une mutation de type expansion trinucléotidique GAA dans le gène de la frataxine.

Le caractère mitochondrial de cette affection est maintenant reconnu depuis que l’on sait que la frataxine était une protéine mitochondriale impliquée dans l’homéostasie du fer et qu’on a démontré chez les patients atteints une baisse d’activité des complexes I, Il et III et de l’aconitase, c’està- dire des protéines mitochondriales possédant un noyau fer-soufre.

3- Maladie de Wilson :

Une dégénérescence des noyaux de la base, associée à une dégénérescence hépatolenticulaire avec cirrhose par accumulation anormale de cuivre constituent les manifestations cliniques majeures de la maladie de Wilson, d’hérédité autosomique récessive et liée au chromosome 13ql4-q21.

Le transfert anormal du cuivre est dû à une mutation dans le gène ATP7B qui code pour une ATPase dépendante du cuivre.

La localisation mitochondriale de cette protéine et l’existence d’une baisse d’activité du complexe IV de la chaîne respiratoire qui possède un cytochrome cuivre amènent à classer cette maladie parmi les affections mitochondriales.

Parmi les autres atteintes d’hérédité mendélienne, se situent des cas d’encéphalomyopathie, de cardiomyopathie, de myopathie fatale du nourrisson et même un syndrome de MERRF ou des cas de myoglobinurie familiale récidivante.

Autres atteintes mitochondriales :

A - MYOPATHIE À L’AZIDOTHYMIDINE (AZT) :

Un traitement antirétroviral par la zidovudine ou AZT induit parfois une myopathie mitochondriale réversible.

L’AZT est en effet un analogue de la thymidine qui est alors incorporé dans l’ADN en cours de synthèse et dont il interrompt l’élongation puisqu’il est incapable de former une liaison avec le nucléotide suivant.

De surcroît, il inhibe, en plus de l’ADN polymérase virale, l’ADN polymérase mitochondrial présent dans la matrice.

Ce phénomène est à l’origine d’une non-réplication de l’ADN mitochondrial.

Le tableau clinique associe, chez des sidéens traités pendant plusieurs mois, des myalgies importantes, une faiblesse musculaire proximale, un taux élevé de créatine kinase sérique, un électromyogramme myogène.

La biopsie musculaire met en évidence des RRF avec déficit en COX.

Les RRF sont atrophiques, s’associent à quelques signes inflammatoires, à une perte en myofibrille et à une surcharge lipidique.

Les signes régressent après arrêt du traitement.

B - SYNDROMES OU MALADIES COMPORTANT DES ALTÉRATIONS MITOCHONDRIALES :

Dans des éventualités diverses comportant des anomalies des mitochondries, une origine mitochondriale est possible mais incertaine.

Ici sont classés le syndrome d’Alpers, dégénérescence neuronale progressive poliodystrophique de l’enfant, la maladie de Menkes ou trichopoliodystrophie, la maladie de Canavan ou dégénérescence spongieuse du névraxe de Van Bogaert et Bertrand.

Des anomalies mitochondriales dont la signification reste à prouver ont été observées au cours de maladies ou de syndromes très divers : maladie d’Alzheimer, chorée de Huntington, maladie de Parkinson.

Au cours de la maladie d’Alzheimer, des anomalies du couplage phosphorylation-oxydation sont connues, de même qu’une réduction de la PDH dans le cortex frontal et occipital.

Une réduction du complexe I est également présente dans les plaquettes.

Des mitochondries altérées sont présentes dans les terminaisons axonales à un stade précoce.

La chorée de Huntington comporte un déficit en complexe IV dans le noyau caudé et un déficit en complexe I dans les plaquettes.

Des RRF et des délétions de l’ADN mitochondrial ont été signalées au cours de la maladie de Steinert.

La maladie de Parkinson est sans doute l’exemple le plus courant dans la mesure où un déficit en complexe I existerait dans la substance noire.

Il témoignerait d’un facteur environnemental et existe également dans les atteintes toxiques expérimentales de la voie nigrostriée.

Cependant, on le rencontre aussi dans les muscles et la part du vieillissement, lui-même facteur d’altération mitochondriale, reste à établir. Plus hypothétiques, enfin, sont les associations aux cas de lipomatose multiple symétrique, de pseudopolyarthrites rhizoméliques, de migraines ophtalmiques.

Un cas particulier est celui de la myosite à inclusions au cours de laquelle des RRF avec déficit partiel en COX sont habituelles, ainsi que des anomalies de l’ADN mitochondrial.

C - MITOCHONDRIES ET VIEILLISSEMENT :

L’augmentation exponentielle du nombre des délétions étendues de l’ADN mitochondrial chez le sujet âgé est bien établie. Les RRF augmentent avec l’âge chez les témoins.

De plus, des myopathies mitochondriales à début tardif sont fréquentes, évoquant un « vieillissement accéléré » et laissant penser que des sujets âgés peuvent dépasser le seuil de normalité en développant une faiblesse musculaire liée à un nombre élevé de délétions de l’ADN mitochondrial.

Un processus analogue pourrait expliquer la fréquence des délétions de l’ADN mitochondrial et des RRF au cours de la myosite à inclusions.

La participation des mitochondries aux processus de vieillissement est certaine.

L’activité de la chaîne respiratoire décline lors de la sénescence.

Les fibres musculaires colorées par la COX se raréfient. Des délétions ou des mutations de l’ADN mitochondrial apparaissent dans le cerveau avec l’âge, selon certains dès l’enfance.

Cette notion a un double intérêt, d’une part celui d’indiquer des modifications liées à l’âge, d’autre part de tenir compte de ces altérations dans l’interprétation de telles anomalies au cours de certaines affections musculaires du sujet âgé.

Il est vraisemblable que l’origine de l’altération mitochondriale provienne des radicaux libres et des phénomènes de peroxydation qui léseraient l’ADN mitochondrial ; l’activité des enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase ou la catalase diminuerait avec l’âge.

Ainsi, lors de la sénescence, s’accumulent des altérations progressives de l’ADN mitochondrial diminuant les capacités de phosphorylation oxydative.

L’extrême sensibilité de l’ADN mitochondrial aux anions superoxydes et aux radicaux oxygènes s’explique par son siège sur la membrane interne de la mitochondrie qui est la source des radicaux oxygènes.

De plus, l’ADN mitochondrial est particulièrement fragile en raison de son faible pouvoir de réparation et de l’absence d’histones.

Possibilités thérapeutiques :

La thérapeutique des encéphalomyopathies mitochondriales est, dans l’ensemble, décevante.

Cependant, un effet favorable dans quelques cas justifie la prescription de médicaments.

A - ACTIONS SUR LA FONCTION DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE :

Le succinate (fournisseur d’électrons du complexe II et favorisant in vitro la respiration en présence d’inhibiteurs du complexe I) a une action théoriquement sélective (2 à 6 mg/j) dans les déficits sélectifs ou prédominants en complexe I.

La ménadione (vitamine K3, 20 à 80 mg/j) et l’ascorbate (vitamine C, 4 à 5 mg/j) ont une action sur le déficit en complexe III (lié à une mutation du cytochrome b).

Ces deux produits ont pour effet théorique de franchir le bloc métabolique du complexe III.

La ménadione agit en tant qu’accepteur d’électrons venus du complexe I, tandis que l’ascorbate est un donneur d’électrons au complexe IV.

Le coenzyme Q (ubiquinone) est un composant de la chaîne respiratoire recevant des électrons des complexes I et II et les donnant au complexe III.

L’administration orale d’ubiquinone (100 à 150 mg/j) est bénéfique dans des cas de syndrome de Kearns et Sayre, de déficit en complexe I ou en coenzyme Q.

La riboflavine (100 à 300 mg/j), associée à la nicotinamide, améliore la faiblesse d’effort du syndrome MELAS. Certains produits ont un effet sur les peroxydes toxiques et les radicaux libres, conséquence du bloc sur le transport d’électrons.

La vitamine E (tocophérol 400 à 1 000 UI/j), l’ascorbate, l’ubiquinone sont ainsi utilisables.

D’autre part, les glucocorticoïdes inhibent les phospholipases qui président à la peroxydation des lipides.

Le dichloroacétate, activateur de la PDH, réduit l’acidose lactique mais avec peu d’effet sur l’intolérance à l’exercice.

La thiamine, cofacteur de la PDH, diminue également l’acidose lactique.

Enfin, comme le déficit de la chaîne respiratoire a des conséquences sur la bêtaoxydation, il est justifié d’associer des doses modérées de L-carnitine et de prescrire un régime pauvre en graisses.

La créatine augmenterait la tolérance à l’exercice en augmentant le taux de phosphocréatine, donc le métabolisme anaérobie.

B - EXERCICE PHYSIQUE :

Il est parfois bénéfique dans les déficits mitochondriaux.

Il augmente la capacité oxydative, en particulier pour la phosphorylation oxydative, alors que l’inactivité l’aggrave.

C - STRATÉGIE LÉSION-RÉGÉNÉRATION :

Il a été proposé, dans des cas de mutation de l’ADN mitochondrial, de provoquer une régénération d’ADN mitochondrial normal à partir des cellules satellites qui régénèrent après lésion musculaire.

En effet, chez des patients avec une grande quantité d’ADN mitochondrial mutant dans les cellules musculaires mais pas dans les cellules satellites, la restauration d’une activité normale de COX se produit après biopsie musculaire ou instillation locale de bupivacaïne toxique.

De même, un déplacement de gènes (gene shifting) s’observe après exercices excentriques et concentriques.

Conclusion :

Cet article, s’il apparaît encore mal délimité et hétérogène, apporte une perspective originale sur nombre d’atteintes du système nerveux jusqu’ici mal comprises, qu’il s’agisse d’encéphalopathies néonatales complexes, de syndromes cérébelleux combinés d’allure dégénérative, d’ophtalmoplégies chroniques, d’épilepsies-myoclonies associées à une sémiologie neurologique, d’accidents vasculaires cérébraux du sujet jeune à caractère familial.

Leur classification n’est pas définitive mais les données de la génétique moléculaire clarifient et réunissent beaucoup de faits en apparence différents, que le point de départ soit une altération propre de l’ADN mitochondrial, un signal défectueux intergénomique ou, plus rarement, un défaut de l’ADN nucléaire.

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