Introduction :

Depuis 1996, date d’apparition des inhibiteurs de protéase (IP) dans l’arsenal thérapeutique du traitement antirétroviral, une nette diminution de la mortalité et de la morbidité des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été observée.

L’efficacité des associations d’antirétroviraux a été démontrée par de multiples études.

Régulièrement, de nouvelles molécules sont testées et mise sur le marché.

Les molécules actuellement utilisables en pratique quotidienne appartiennent à trois familles bien distinctes : les analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI), les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) et les IP.

Ces médicaments ont pour cible deux enzymes du cycle viral : la transcriptase inverse (NRTI et NNRTI) et la protéase (IP).

En dépit d’efficacité prouvée en association, ces molécules sont impliquées dans l’apparition d’effets secondaires.

Ces effets indésirables peuvent avoir une traduction biologique et/ou clinique, peuvent survenir précocement après l’introduction du traitement ou à plus long terme, peuvent être bénins ou entraîner un pronostic vital, et peuvent être en rapport soit avec une molécule, soit avec une famille de molécules.

Les effets indésirables observés avec les NRTI sont le plus souvent des myopathies, des neuropathies, des pancréatites, des toxicités médullaires, des atteintes hépatiques et, de description plus récente, des troubles métaboliques tels l’acidose lactique et la lipodystrophie.

Il est actuellement estimé que la plupart de ces manifestations appartiennent au cadre des maladies mitochondriales.

Pour les NNRTI, les effets secondaires les plus fréquents sont cutanés et hépatiques.

Pour les IP, les troubles digestifs et, à plus long terme, les lipodystrophies sont fréquents.

À ces effets indésirables attribuables à certaines classes thérapeutiques, certains effets secondaires peuvent n’être imputables, mais de façon non exclusive, qu’à des molécules en particulier : toxicité médullaire et myopathies pour la zidovudine, neuropathies périphériques pour la didanosine, la stavudine et la zalcitabine, réaction d’hypersensibilité avec l’abacavir, hépatite avec la névirapine, lithiase rénale avec l’indinavir et pancréatite avec la didanosine.

La majorité de ces effets secondaires apparaissent habituellement dans les jours, voire les semaines ou les mois suivant l’introduction d’une molécule.

La gestion thérapeutique de ces événements est habituellement simple et un retour ad integrum est le plus souvent possible.

En revanche, les effets secondaires tardifs, survenant le plus souvent après plusieurs années, tels les lipodystrophies, sont de gestion plus difficile.

L’imputabilité d’une molécule antirétrovirale dans un événement secondaire est parfois difficile à affirmer chez les patients infectés par le VIH.

En effet, le traitement que reçoivent ces patients est souvent lourd et comporte de nombreuses autres molécules n’appartenant pas à l’arsenal antirétroviral.

De plus, il est possible d’observer certains phénomènes liés aux interactions médicamenteuses.

De même, les manifestations opportunistes liées au VIH peuvent gêner l’interprétation d’un effet secondaire d’origine médicamenteux.

Par exemple, il est indispensable de rechercher une autre étiologie à une diarrhée avant d’imputer trop rapidement un médicament à celle-ci.

De même, la recherche d’une étiologie microbiologique ou lymphomateuse est indispensable devant l’apparition d’une fièvre ou d’une pancytopénie : ce n’est qu’après avoir éliminé toutes ces causes qu’une étiologie médicamenteuse peut être retenue.

Enfin, il est des cas où l’action bénéfique des traitements antirétroviraux peut s’accompagner d’un cortège de signes cliniques témoignant de la reconstitution du système immunitaire : c’est le cas des réactions paradoxales observées chez des sujets traités pour une infection à Mycobacterium tuberculosis ou à cytomégalovirus, par exemple.

L’une des principales conséquences des effets indésirables modérés, gênant la vie quotidienne des patients, est un manque de compliance, voire un arrêt du traitement d’une molécule antirétrovirale : cela peut se traduire par un risque d’échec thérapeutique lié à l’émergence de souches virales résistantes aux antirétroviraux, ce qui constitue actuellement l’une des situations les plus problématiques dans la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH.

Nous allons nous attacher, pour plus de clarté, à ne décrire que les principaux effets secondaires imputables aux molécules antirétrovirales commercialisées ou en cours de commercialisation en fonction des organes atteints.

Effets indésirables neurologiques :

Les effets indésirables neurologiques des traitements antirétroviraux peuvent s’exprimer sous forme de myosites et de neuropathies périphériques.

A - MYOPATHIES SECONDAIRES À LA ZIDOVUDINE :

La zidovudine a été le premier NRTI disponible sur le marché dès 1985.

Dès 1988, de nombreuses publications ont signalé l’apparition de myopathies secondaires à la prise prolongée de zidovudine.

Cette myopathie survient le plus fréquemment au minimum après 6 mois de traitement.

Elle peut apparaître à n’importe quel stade de l’évolution de la maladie VIH et a été décrite aussi bien pour des posologies standards (600 mg/j) que pour des posologies élevées (1 000 mg/j).

Cliniquement, les symptômes apparaissent progressivement : on note fréquemment un amaigrissement, une diminution progressive et symétrique de la force musculaire initialement localisée au niveau des ceintures pelviennes et scapulaires, avec des myalgies.

Ces dernières, pouvant être très invalidantes, sont parfois absentes.

L’amyotrophie progressive est également un signe fréquemment retrouvé.

L’électromyogramme objective le plus souvent une atteinte de type myopathique au niveau des muscles proximaux.

Biologiquement, il existe de façon quasi constante une élévation des créatines phosphokinase (CPK).

La biopsie musculaire retrouve habituellement une dissolution des myofibrilles avec aspect de microvésiculation et de nécrose associée à un infiltrat macrophagique.

Le mécanisme de cette myopathie est vraisemblablement une cytopathie mitochondriale, comme l’attestent les nombreuses anomalies mitochondriales musculaires.

Toute myopathie survenant au cours d’un traitement associant de la zidovudine doit bien entendu faire arrêter ce traitement.

Une réintroduction prudente de la zidovudine peut néanmoins être réalisée, comme le conseillent certains auteurs.

Néanmoins, l’arsenal thérapeutique actuel peut permettre l’utilisation d’autres molécules.

Certains préconisent une courte corticothérapie en cas de myalgies invalidantes.

Une rééducation motrice progressive est souvent nécessaire.

La récupération motrice peut être très lente.

B - NEUROPATHIES PÉRIPHÉRIQUES :

Les neuropathies périphériques représentent des complications très fréquemment observées chez les patients infectés par le VIH, et ce à n’importe quel stade de la maladie.

Avant l’ère des traitements antirétroviraux, les principales étiologies de ces manifestations étaient d’origine virale : le VIH lui-même et le cytomégalovirus.

Actuellement, les neuropathies périphériques ont essentiellement pour étiologie une origine médicamenteuse.

Il s’agit de neuropathies périphériques sensitivomotrices à dominante sensitive.

La stavudine essentiellement, pour laquelle les neuropathies périphériques représentent le principal effet secondaire, et la didanosine, ainsi que la zalcitabine plus accessoirement, sont pourvoyeuses de ce type de troubles neurologiques.

Il s’agit le plus souvent de neuropathies axonales distales débutant aux membres inférieurs.

La symptomatologie débute habituellement plusieurs semaines (environ 4 mois) après l’introduction de ces molécules, par une sensation de brûlure de la plante des pieds.

Ces douleurs, d’intensité variable, parfois insomniantes, peuvent être très intenses et nécessiter la prescription d’antalgiques majeurs tels les morphiniques.

La symptomatologie est le plus souvent bilatérale et symétrique.

Il existe une hypoesthésie à la piqûre et une hyperesthésie à la douleur, à la température et à la pression. L’absence de réflexe achiléeen est habituelle.

En revanche, une diminution de la perception de la vibration du diapason est inconstante.

Il est actuellement parfaitement établi que l’apparition de neuropathies périphériques à la stavudine et à la didanosine est corrélée à la posologie et à la durée de prescription de ces molécules.

Près de 10 % des patients recevant la stavudine et 2 % recevant la didanosine doivent stopper ces traitements en raison de l’apparition de neuropathies périphériques.

La neuropathie régresse habituellement en moyenne dans les 10 semaines suivant l’arrêt de ces molécules.

Il est important de stopper ces molécules dès l’apparition des prémices de la neuropathie.

En effet, une disparition des troubles neurologiques est habituellement observée de façon complète à l’arrêt de ces médicaments.

Récemment, la potentialisation de la didanosine et de la stavudine par l’hydroxyurée a été rapportée.

L’hydroxyurée inhibe la synthèse du d-ATP en favorisant la triphosphorylation intracellulaire de ces molécules et donc leur puissance antirétrovirale.

Lorsque l’hydroxyurée est associée à la stavudine et à la didanosine, ou lorsque l’association stavudinedidanosine est utilisée seule dans une combinaison thérapeutique, le risque d’apparition de neuropathie périphérique est plus élevé que lorsque ces molécules sont prescrites seules.

Effets indésirables cutanés :

Les manifestations cutanées liées à une intolérance médicamenteuse sont fréquentes chez les patients infectés par le VIH : le risque de réaction dermatologique grave d’origine médicamenteuse chez ces patients est estimé à 1 000 fois plus que dans la population générale. Toutes les molécules antirétrovirales utilisées en pratique courante ont été incriminées dans la survenue d’un effet indésirable cutané.

Néanmoins, il existe différentes formes cliniques de toxidermies aux antirétroviraux.

La sévérité du tableau clinique observé au cours d’une toxidermie peut varier en fonction des molécules ou des classes thérapeutiques utilisées.

A - EXANTHÈMES MACULOPAPULEUX :

Les exanthèmes maculopapuleux représentent la forme la plus commune des toxidermies liées aux antirétroviraux chez les sujets infectés par le VIH.

Ils sont fréquemment observés avec les NNRTI (10 à 20 %) et à un degré moindre avec les NRTI tels l’abacavir essentiellement (1 à 4 %), mais également la zidovudine, la didanosine et la zalcitabine.

Certains IP ont été incriminés dans ce type de manifestations : ritonavir, indinavir et nelfinavir. Le délai d’apparition d’un exanthème maculopapuleux est de l’ordre de 10 jours (7 à 21 jours).

Ce délai est raccourci à 48 heures en cas de réintroduction d’un médicament chez un patient déjà sensibilisé à cette molécule.

Cliniquement, il existe habituellement à des degrés divers, un exanthème constitué de macules et de papules érythémateuses, parfois purpuriques, parfois regroupées en larges plaques, à limites imprécises, débutant sur le tronc et au niveau des racines des membres, puis s’étendant de façon centrifuge sur le reste du corps.

Le visage n’est habituellement pas épargné et peut être la première localisation.

Des variantes sémiologiques sont parfois observées, à type de lésions urticariformes ou circinées en « pseudococardes ».

L’atteinte des muqueuses est généralement absente, pouvant parfois prendre l’aspect d’un simple énanthème endobuccal.

Fièvre et prurit peuvent être présents, mais non obligatoirement, à des degrés divers.

La présence d’une fièvre élevée, d’une asthénie intense et d’adénopathies doit faire craindre une forme sévère d’exanthème maculopapuleux. Habituellement, il n’existe aucune anomalie biologique.

L’évolution de ce type de toxidermie est spontanément favorable en 1 semaine, avec parfois une fine desquamation résiduelle sans séquelle pigmentaire.

La grande majorité des exanthèmes maculopapuleux sont bénins et n’imposent pas l’arrêt de la molécule antirétrovirale suspecte.

Ce n’est qu’en cas de forme plus grave faisant craindre une évolution vers une forme sévère qu’il est indispensable de stopper le médicament.

C’est le cas particulier de l’abacavir, pour lequel un arrêt définitif doit être entrepris dès qu’un exanthème maculopapuleux apparaît.

Une évolution vers un syndrome d’hypersensibilité pouvant mettre en jeu le pronostic vital est à craindre systématiquement.

En aucun cas cette molécule ne doit être réintroduite.

B - SYNDROMES DE STEVENS-JOHNSON ET DE LYELL :

Les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell appartiennent au même spectre clinique, se distinguant l’un de l’autre par l’étendue de la surface cutanée décollée (inférieure à 10 % pour le syndrome de Stevens-Johnson et supérieure à 30 % pour le syndrome de Lyell).

Ces deux syndromes sont caractérisés par une atteinte muqueuse importante et par des décollements cutanés. Le pronostic vital du patient peut être engagé.

Ils ont particulièrement été observés avec les NNRTI et notamment avec la névirapine.

Le risque est estimé à 0,3 % chez les patients recevant cette molécule.

Cliniquement, ces deux syndromes sont marqués par l’apparition d’un exanthème diffus localisé au tronc et à la racine des membres, qui s’étend en quelques heures à quelques jours.

Cet exanthème est caractéristique par l’intensité de la douleur qui l’accompagne, la présence initiale de macules purpuriques, la vitesse d’extension et la présence d’une épidermolyse donnant un aspect fripé à la peau ou de bulles flasques ou de décollements épidermiques aux points de pression (signe de Nikolsky).

L’atteinte muqueuse, souvent précoce, associe une stomatite érosive, voire ulcéreuse, et une chéilite empêchant souvent toute alimentation.

Ces lésions peuvent descendre vers le pharynx, les poumons et l’oesophage.

Les muqueuses anales et génitales peuvent être également atteintes. Une atteinte conjonctivale est fréquente, avec un grand risque de kératites et de synéchies séquellaires.

La présence d’un tel syndrome nécessite une hospitalisation d’urgence en service de réanimation : la prise en charge est identique à celle des grands brûlés.

L’arrêt du médicament responsable d’un tel syndrome est définitif.

Le pronostic vital est engagé dans 5 % en cas de syndrome de Stevens-Johnson et dans 30 % en cas de syndrome de Lyell.

La cicatrisation s’effectue en 3 à 4 semaines, avec parfois des séquelles pigmentaires.

La cicatrisation au niveau des muqueuses est souvent plus lente.

Le pronostic fonctionnel reste associé aux synéchies oculaires et génitales.

C - SYNDROME D’HYPERSENSIBILITÉ :

Le syndrome d’hypersensibilité, également appelé drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), est un syndrome qui peut engager le pronostic vital et qui associe habituellement un exanthème, de la fièvre, une atteinte multiviscérale (polyadénopathies, hépatite, néphrite interstitielle, pneumopathie interstitielle, myocardite, voire thyroïdite) et des anomalies hématologiques, principalement une hyperéosinophilie et un syndrome mononucléosique avec des lymphocytes atypiques.

Plusieurs cas ont été décrits avec les NNRTI (névirapine et éfavirenz), mais également avec l’abacavir et la zalcitabine.

Aucun cas n’a été rapporté avec les IP.

La réintroduction d’un médicament suspect d’être à l’origine d’un syndrome d’hypersensibilité peut engager le pronostic vital du patient.

L’évolution est habituellement spontanément favorable après l’arrêt du médicament.

Une courte corticothérapie peut être nécessaire en cas d’hépatite marquée.

D - AUTRES TOXIDERMIES :

De très rares cas d’urticaires ont été rapportés au cours des traitements antirétroviraux.

Il s’agit habituellement d’une manifestation d’hypersensibilité immédiate pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique.

E - AUTRES MANIFESTATIONS CUTANÉES ET MUQUEUSES :

La xérose cutanée est fréquemment observée chez les patients recevant un ou plusieurs IP.

Une chute des cheveux et une atteinte unguéale sont possibles sous zidovudine (sous forme de stries mélaniques) et lamivudine, une alopécie sous didanosine et indinavir, et une vascularite cutanée sous zidovudine ou didanosine.

Des cas de mélanodermie ont été observés chez des patients traités par zidovudine.

Des ulcérations buccales ont été décrites chez des patients traités par zidovudine, zalcitabine, névirapine et saquinavir.

Des ulcérations oesophagiennes peuvent survenir sous zalcitabine.

Enfin, l’apparition d’ongles incarnés a été décrite avec les IP, et particulièrement avec l’indinavir.

Ces manifestations peuvent s’associer à des infections qu’il est parfois difficile de gérer chez des patients fragilisés.

Effets indésirables digestifs :

Il est parfaitement admis que la majorité des molécules antirétrovirales peuvent s’accompagner de nausées, voire de vomissements et de diarrhée, cette dernière étant la plus contraignante pour les patients.

Cependant, les principaux pourvoyeurs de ce types de troubles sont les IP, et probablement l’abacavir et la didanosine pour les NRTI.

Les nausées et les épigastralgies sont principalement imputables à la zidovudine.

La diarrhée est une manifestation fréquemment observée chez les patients infectés par le VIH, même en l’absence de tout traitement antirétroviral.

Celle-ci peut avoir un retentissement important sur la qualité de vie des patients et peut s’accompagner de malnutrition et de perte de poids.

Lorsque la diarrhée est imputable au traitement antirétroviral, elle peut avoir un impact important sur les échappements thérapeutiques, que ceux-ci soient associés à une mauvaise absorption ou à une mauvaise compliance.

Il est important d’enseigner aux patients que cette diarrhée est souvent transitoire à l’initiation d’un traitement.

Cependant, elle peut persister plus longtemps sous ritonavir à fortes doses ou sous nelfinavir.

Avec cette dernière molécule, une atténuation progressive et spontanée de la diarrhée est habituellement observée après quelques semaines de traitement.

Il est parfois utile d’avoir recours à des traitements ralentisseurs du transit.

Enfin, dans de rares cas, l’arrêt des molécules incriminées dans cette diarrhée est nécessaire, à la fois dans un but « curatif » mais également dans un but « préventif » afin de limiter le risque d’échappement virologique (concentrations plasmatiques faibles des molécules favorisant cet échappement, et ce quel qu’en soit le mécanisme).

Effets indésirables hépatiques :

L’imputabilité des molécules antirétrovirales dans l’apparition d’hépatites aiguës cytolytiques ou cholestatiques est parfois difficile à démontrer.

En effet, ces molécules sont fréquemment associées à d’autres médicaments hépatotoxiques ou d’autres molécules pouvant interagir avec elles.

Il en résulte alors des modifications pharmacocinétiques importantes, avec augmentation des concentrations plasmatiques des traitements antirétroviraux ou de leurs produits de dégradation qui peuvent également avoir une toxicité directe sur le foie.

De plus, une co-infection par un virus des hépatites B et/ou C est courante et constitue certainement un facteur important favorisant l’apparition d’hépatites médicamenteuses aux antirétroviraux.

D’une façon très schématique, toutes les molécules antirétrovirales sont susceptibles d’induire une hépatotoxicité.

La toxicité de ces molécules peut être directe sur le foie. Mais elle peut également appartenir à des syndromes plus complexes pouvant entrer dans le cadre de phénomènes allergiques ou de cytopathies mitochondriales.

Une toxicité directe sur le foie a été décrite avec la zidovudine, la didanosine, la zalcitabine, les NNRTI et les IP.

Ces hépatites semblent plus fréquentes chez les patients co-infectés par les virus des hépatites B et/ou C.

Bien que l’imputabilité d’un médicament dans l’hépatite ne soit pas toujours évidente (possibilité d’hépatite plusieurs mois après l’introduction de la molécule), il est nécessaire de le stopper.

Un retour à la normal de la cytolyse est de règle.

Comme nous l’avons décrit au cours des syndromes d’hypersensibilité, une atteinte hépatique de nature allergique est possible : les NNRTI, particulièrement la névirapine et l’abacavir, peuvent être impliqués dans ces mécanismes.

Enfin, comme nous le verrons dans le paragraphe consacré aux cytopathies mitochondriales, de réels cas d’acidose lactique associée à une stéatose hépatique ont été rapportés chez des patients traités par NRTI.

Il paraît donc indispensable de surveiller régulièrement le bilan hépatique, particulièrement les transaminases, des patients infectés par le VIH recevant une thérapeutique antirétrovirale.

Une attention particulière doit être effectuée chez les patients co-infectés par les virus des hépatites B et /ou C.

Effets indésirables pancréatiques :

Les pancréatites médicamenteuses sont essentiellement observées avec la didanosine (2 à 7 %), et plus rarement avec la stavudine (1 à 3 %) et la zalcitabine (< 1 %).

Ces molécules, principalement la didanosine, peuvent s’accompagner d’une élévation de la lipase (20 %), même en l’absence de symptomatologie clinique.

Dans ce cas, il est nécessaire de réaliser une surveillance rapprochée des enzymes pancréatiques.

Les pancréatites à la didanosine peuvent malheureusement être fatales, et ce en dépit d’une surveillance accrue.

Des cas de pancréatites mortelles ont également été rapportés chez des patients qui recevaient une association de molécules contenant de la didanosine et de l’hydroxyurée, cette dernière étant utilisée pour son effet booster sur la didanosine (et donc sur une augmentation des concentrations intracellulaires de la didanosine).

Les pancréatites surviennent le plus souvent après une certaine dose cumulative de didanosine.

La survenue d’une pancréatite serait plus fréquente chez les sujets ayant déjà eu dans leurs antécédents une pancréatite d’autre origine.

Il convient donc d’introduire prudemment la didanosine chez les patients alcooliques, ayant une hypertriglycéridémie, ou ayant eu une pancréatite médicamenteuse.

L’association d’une pancréatite aiguë à une acidose lactique a également été décrite.

Des hyperglycémies et des intolérances au glucose ont été rapportées avec cette molécule et peuvent précéder l’apparition d’une pancréatite aiguë.

L’arrêt définitif de la didanosine doit être impératif : des études ont rapporté des cas de récidives de pancréatites sévères après réintroduction de cette molécule.

Effets indésirables rénaux :

La colique néphrétique à l’indinavir représente la principale manifestation indésirable grave liée à l’utilisation de cette molécule antirétrovirale.

Les coliques néphrétiques peuvent apparaître dans les jours suivant l’introduction de l’indinavir.

Elles ont été observées suivant les séries chez 3 % à 12 % des patients recevant un tel traitement.

En effet, environ 20 % du produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée ou de ses métabolites, l’indinavir étant insoluble dans l’eau.

L’indinavir excrété au niveau des reins, sous forme de cristaux caractéristiques, est retrouvé au niveau des urines jusque chez 70 % des patients, même en l’absence de symptomatologie clinique.

La symptomatologie clinique des coliques néphrétiques liée à la prise d’indinavir est celle retrouvée habituellement dans les autres étiologies : dysurie, pollakiurie et douleurs lombaires.

La présence de cristaux d’indinavir peut s’accompagner d’une élévation de la créatinine, d’hématurie et d’une leucocyturie aseptique.

Les cristaux d’indinavir sont radiotransparents. L’un des facteurs favorisant l’apparition de coliques néphrétiques est un pH urinaire supérieur à 6.

De même, il existe une corrélation entre des concentrations plasmatiques élevées d’indinavir (métabolisme hépatique) et un risque de colique néphrétique : ceci est par exemple observé chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

En effet, il a été démontré que les patients co-infectés par les virus des hépatites B et/ou C qui recevaient une association de molécules antirétrovirales comprenant de l’indinavir, présentaient plus fréquemment des coliques néphrétiques à l’indinavir.

Afin d’éviter l’apparition de ces troubles urinaires, des règles hygiénodiététiques strictes doivent être suivies : en effet, il est recommandé de prendre l’indinavir à jeun 1 heure avant ou 2 heures après un repas, voire au cours d’un repas léger pauvre en graisses, et surtout de boire au moins 1,5 L d’eau par jour.

Il est conseillé de boire 30 à 50 mL d’eau dans les 2 heures suivant la prise de ce médicament afin de diminuer le risque d’apparition de lithiases des voies urinaires.

L’utilisation de l’indinavir en deux prises quotidiennes, en association avec le ritonavir, ne semble pas a priori réduire le risque de lithiases.

Le traitement des coliques néphrétiques à l’indinavir nécessite le plus souvent une hospitalisation, des antalgiques, une bonne hydratation si possible, permettant une acidification des urines.

L’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens n’a pas fait sa preuve.

Il est parfois nécessaire d’avoir recours à l’utilisation de stents mis sous urétroscopie, de lithotripsie extracorporelle ou à la mise en place de sondes double-J de façon temporaire.

De rares cas de néphrites interstitielles ont également été observés avec l’indinavir.

Effets indésirables osseux :

Des ostéoporoses, des otéopénies, ainsi que des nécroses aseptiques ont été observées chez des patients infectés par le VIH traités par une association contenant une ou plusieurs IP.

Cependant, même si ces atteintes ne semblent pas rares, il existe fréquemment d’autres facteurs de risque associés : alcoolisme, corticothérapie au long cours, ou le VIH lui-même.

Mais l’imputabilité des IP sur ces manifestations est largement démontrée.

L’arrêt des IP est nécessaire et un traitement symptomatique doit être entrepris.

Troubles psychiatriques :

Les troubles psychiatriques observés chez les patients infectés par le VIH sont nombreux, et sont le plus souvent réactionnels à la relation qui existe entre les patients et le vécu de leur maladie.

Les troubles psychiatriques secondaires aux molécules antirétrovirales sont bien plus rares.

Il convient bien entendu d’analyser avec prudence ces troubles afin de ne pas imputer trop rapidement une origine médicamenteuse.

Les IP sont souvent associés à une asthénie sans qu’aucun mécanisme ne puisse être mis en évidence.

Au cours d’asthénie invalidante avec dépression réactionnelle, il est parfois nécessaire de stopper ces IP et de les remplacer par des molécules appartenant à une autre classe thérapeutique.

De façon tout à fait exceptionnelle, il a été rapporté une survenue d’état maniaque sous zidovudine et didanosine, d’insomnie sous zidovudine, didanosine et lamivudine, et de confusion sous zalcitabine.

Actuellement, le plus grand pourvoyeur d’effets psychiatriques indésirables est l’éfavirenz.

Cet NNRTI est souvent associé à l’apparition de sensations vertigineuses, de somnolence, d’insomnie, de troubles de la concentration et de perturbations des rêves : en effet, au début du traitement, les patients décrivent fréquemment des cauchemars auxquels ils participent activement, s’accompagnant d’une angoisse intense.

Ces troubles disparaissent habituellement 2 à 4 semaines après l’instauration de l’éfavirenz.

Un délire ou des troubles du comportement à type d’agressivité ont été rapportés chez des patients qui présentaient des antécédents de troubles psychiatriques.

Effets indésirables hématologiques :

Comme pour toute manifestation clinique et/ou biologique observée au cours de l’infection par le VIH, il convient, particulièrement pour les troubles hématologiques, de faire la part entre l’effet délétère du virus lui-même ou des manifestations opportunistes qui en résultent, et les effets secondaires inhérents aux traitements antirétroviraux.

Les manifestations hématologiques du VIH sont fréquentes et peuvent s’accompagner de troubles cliniques pouvant interférer dans la vie des patients.

Il s’agit le plus fréquemment de cytopénie : anémie et neutropénie sont liées à une production médullaire insuffisante due à une sécrétion de cytokines et à une altération directe de la moelle par le VIH.

La thrombopénie est souvent multifactorielle : splénomégalie, destruction immunologique et production insuffisante des plaquettes.

Il est également utile de rechercher, en cas de bi- ou pancytopénie, une pathologie opportuniste témoignant d’une infiltration médullaire telle un lymphome ou une infection à mycobactéries atypiques ou une leishmaniose.

Concernant les mono-, bi- ou tricytopénies secondaires aux traitements antirétroviraux, il est utile de garder en mémoire que la quasi-totalité des molécules actuellement utilisables sont capables d’induire de telles anomalies.

Cependant, la majorité des anomalies hématologiques observées avec des molécules antirétrovirales l’ont été lorsque ces molécules étaient utilisées en association ; l’imputabilité des nouvelles molécules dans l’apparition de désordres hématologiques, et ce quelle que soit la lignée cellulaire atteinte, est donc à considérer comme possible, sans que la preuve formelle puisse être établie.

Le plus souvent, des cas anecdotiques sont rapportés pour ces molécules.

Néanmoins, deux molécules sont à prendre en considération lorsque des anomalies hématologiques sont observées : la zidovudine qui est associée à l’apparition d’anémie et de leucopénie, et l’indinavir qui a été impliqué dans la survenue d’anémie hémolytique auto-immune.

Dès 1987, il a été rapporté que la zidovudine avait une toxicité médullaire et favorisait l’apparition essentiellement d’anémie et de leucopénie.

Cette toxicité est dose-dépendante et tempsdépendant.

Le mécanisme de ces cytopénies est lié à une toxicité directe de la zidovudine sur les précurseurs des lignées myéloïdes et érythroblastiques au niveau de la moelle.

L’anémie est en règle macrocytaire et non régénérative. Elle varie de 2 % chez les patients asymptomatiques à 25 % chez les patients qui sont à un stade avancé de la maladie.

Elle représente un bon marqueur de prise du traitement qui ne doit pas être pour autant stoppé.

L’anémie est habituellement régressive après arrêt ou diminution de la posologie (ce qui n’est plus conseillé actuellement en raison du risque d’apparition de mutations de résistance) de la zidovudine.

Une surveillance régulière de la numération sanguine devrait permettre de ne pas avoir à transfuser les patients recevant de la zidovudine.

Il est également conseillé de ne pas utiliser cette molécule en association à d’autres molécules anémiantes, comme par exemple les molécules utilisées au cours de chimiothérapies.

De même, en cas de neutropénie, notamment lorsque les polynucléaires sont inférieurs à 750/mm3, il est conseillé actuellement de stopper la zidovudine et de la remplacer par une autre molécule.

En ce qui concerne l’indinavir, plusieurs cas d’anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés.

Certaines de ces anémies sont apparues rapidement et ont été fatales pour les patients.

Au cours de ce type d’anémie, il convient bien entendu de stopper immédiatement l’indinavir et d’avoir recours à un traitement symptomatique.

Enfin, comme nous l’avons déjà abordé au cours des syndromes d’hypersensibilité, il est possible d’observer une hyperéosinophilie et/ou un syndrome mononucléosique avec les NNRTI, la zalcitabine et l’abacavir.

Lipodystrophie :

L’utilisation au long cours des IP dans le traitement de l’infection par le VIH s’est associée à l’apparition d’un nouveau syndrome : le syndrome lipodystrophique.

Il est également à noter que des cas de lipodystrophie ont été observés chez des patients traités par NRTI sans IP.

Une définition précise de ce syndrome reste néanmoins à réaliser.

Ce syndrome est caractérisé par une néorépartition des graisses et par des troubles du métabolisme glucidique et lipidique.

Les conséquences directes de ces troubles peuvent aboutir à l’apparition de complications vasculaires tels les infarctus du myocarde. Les différentes anomalies cliniques et/ou biologiques du syndrome lipodystrophique peuvent apparaître 3 à 6 mois après l’introduction d’un IP.

La médiane de temps de survenue de ces différents troubles est de 10 mois.

A - SIGNES CLINIQUES :

Cliniquement, la lipodystrophie est caractérisée par un faisceau de signes pouvant varier en intensité d’un sujet à l’autre.

La métamorphose que ce syndrome engendre peut avoir de graves répercussions sur la vie des patients : changement de taille des vêtements, modifications de l’hygiène alimentaire, syndrome dépressif lié à cette transformation morphologique.

Cliniquement, il est habituel d’observer :

– une lipoatrophie périphérique définie par la diminution partielle ou généralisée de la graisse sous-cutanée prédominant au niveau du visage, des bras et des membres inférieurs.

Au niveau de la face, cette modification morphologique aboutit à la fonte des boules de Bichat et à un aspect creusé des globes oculaires, l’ensemble de cette symptomatologie donnant une apparence de cachexie.

La fonte de la graisse au niveau des membres s’associe à la visualisation anormale des veines (veinomégalie) ;

– une accumulation des graisses donnant un aspect d’obésité centrale ou de lipomatose symétrique bénigne.

On note une accumulation des graisses au niveau abdominal, liée essentiellement à une accumulation de la graisse viscérale et rétropéritonéale plutôt qu’à une accumulation au niveau sous-cutané.

Il existe également fréquemment une hypertrophie de la région cervicale, avec apparition d’une « bosse de bison » identique à celle observée dans le syndrome de Cushing.

Mais dans ce cas, il n’existe aucune anomalie du métabolisme corticoïde.

Chez les femmes, on note une hypertrophie mammaire parfois douloureuse et chez les hommes une gynécomastie (sans anomalie endocrinienne).

Enfin, il est habituel de retrouver à l’examen clinique des lipomes de taille et de topographie variables ;

– une sécheresse cutanée qui est fréquemment observée chez les patients traités par IP.

Il est à noter que la survenue dans ce contexte d’ongles incarnés est fréquente chez les patients traités par indinavir.

La symptomatologie clinique observée au cours des syndromes de lipodystrophie a été décrite aussi bien chez des patients traités par IP que chez des patients traités par NRTI.

La lipoatrophie serait plus fréquemment observée chez des sujets recevant des NRTI et particulièrement la stavudine.

En revanche, le tableau d’adiposité centrale serait plus en rapport avec la prise d’un traitement contenant une ou plusieurs IP et particulièrement le ritonavir et l’indinavir.

D’autres facteurs de risque ont également été dégagés d’études multicentriques : les hommes développeraient plus une lipoatrophie et les femmes une adiposité centrale.

L’âge, le stade de la maladie, l’avancée dans la maladie et la durée du traitement antirétroviral seraient également des facteurs de risque de lipodystrophie.

B - ASPECT BIOLOGIQUE :

Des anomalies du métabolisme lipidique et glucidique sont fréquemment observées au cours de la lipodystrophie.

L’hyperglycémie est fréquente.

Celle-ci peut nécessiter la prescription d’insuline. Les anomalies du métabolisme lipidique peuvent survenir très précocement : ils peuvent être la première manifestation de ce syndrome.

Il est habituel d’observer une élévation du low density lipoproteins (LDL) et du very low density lipoproteins (VLDL) cholestérol, une diminution du high density lipoprotein (HDL) cholestérol, une augmentation du ratio cholestérol total/HDL cholestérol, et une élévation des triglycérides.

Une élévation du cholestérol et des triglycérides est observée chez près de 75 % des patients traités par IP.

Il est à noter curieusement que les hypertriglycéridémies très importantes (> 20 g/L) ne s’accompagnent que rarement de pancréatites.

Il convient particulièrement de surveiller très régulièrement la glycémie et le bilan lipidique des patients traités par IP. Un dosage du peptide C peut être nécessaire.

Ces différentes anomalies biologiques ont pour conséquence d’augmenter le risque théorique de complications vasculaires en favorisant la genèse de plaques d’athérome.

Bien qu’aucune étude n’ait encore objectivé une augmentation du risque d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral ischémique, il paraît clair qu’en pratique quotidienne, ce type d’accident est de plus en plus fréquemment observé chez des sujets jeunes.

Cependant, il existe souvent d’autres facteurs de risque athérogène, et l’imputabilité des IP par le biais des anomalies biologiques qu’ils favorisent reste à démontrer.

Néanmoins, il est utile de garder en mémoire que les plaques d’athérome se constituent en plusieurs années : une élévation des accidents cardiovasculaires sera peut-être observée dans les années à venir.

Ce risque existant, il paraît important de ne pas récuser d’emblée le diagnostic d’infarctus du myocarde chez un patient jeune infecté par le VIH qui se présente pour une douleur thoracique.

Il paraît conseillé de réaliser une à deux fois par an un électrocardiogramme (ECG), voire des tests plus poussés en cas de douleur angineuse (ECG d’effort, coronarographie).

C - PHYSIOPATHOLOGIE :

La physiopathologie du syndrome lipodystrophique est mal connue.

La contribution de différents facteurs tels le VIH lui-même, la réponse immunitaire, les molécules antirétrovirales ou le terrain génétique a été évoquée dans la physiopathologie de la lipodystrophie, sans qu’aucune preuve n’ait été apportée.

Il semblerait que les IP interagissent avec deux protéines impliquées dans le métabolisme des lipides.

Ces deux protéines ont une homologie avec le site catalytique de la protéase du VIH.

Enfin, l’intrication de ce syndrome avec les cytopathies mitochondriales n’est pas clair.

En effet, certains patients ont présenté une acidose lactique avec décompensation hépatique et des troubles appartenant au syndrome de lipodystrophie sans avoir reçu d’IP.

Les NRTI seraient donc impliqués dans les phénomènes de lipodystrophie par le biais de leur toxicité mitochondriale.

D - TRAITEMENT :

Le traitement de la lipodystrophie et de ses conséquences revêt différents aspects.

Dans un premier temps, il est utile de préconiser un régime alimentaire pauvre en lipides et en glucides.

La pratique régulière d’une activité sportive est également bénéfique pour les patients.

Certains patients ont recours à la chirurgie esthétique avec des résultats inconstants et souvent transitoires.

L’utilisation d’antidiabétiques oraux, voire d’insuline, est parfois nécessaire dans le traitement des hyperglycémies non corrigées par le régime.

De même, un hypolipémiant peut être utile dans le traitement des hypertriglycéridémies et des hypercholestérolémies.

Il est envisageable de modifier le traitement supposé être impliqué dans la lipodystrophie.

Ceci a particulièrement été démontré avec les IP.

Une amélioration des anomalies métaboliques est observée dans la plupart des études qui évaluent actuellement l’intérêt que pourrait avoir le remplacement d’un IP par un NNRTI ou un NRTI autre que la stavudine chez les patients ayant une lipodystrophie par ailleurs bien contrôlés d’un point de vue virologique.

Cependant, peu d’informations sont apportées par ces études quant aux modifications morphologiques observées chez les patients ayant une lipodystrophie, et ce malgré des suivis pouvant aller jusqu’à 1 an.

L’hormone de croissance a été utilisée avec succès dans le traitement de l’accumulation des graisses.

Cependant cet effet est souvent transitoire, il n’est pas dénué d’effets indésirables et il est cher. L’utilisation de testostérone est sans effet.

La lipodystrophie est un phénomène observé de plus en plus fréquemment, principalement chez les sujets traités au long cours par IP.

Le mécanisme physiopathologique reste à élucider. Une intrication avec les phénomènes observés dans la cytopathie mitochondriale est possible mais reste à prouver.

Le meilleur traitement que l’on ait actuellement consiste à stopper la ou les molécules incriminées et à les remplacer par des molécules non impliquées dans ce type de phénomène, comme les NNRTI.

Cytopathies mitochondriales :

Il est actuellement parfaitement admis que les associations de NRTI utilisés seuls ou couplés avec les IP ont radicalement modifié la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH.

Mais comme nous l’avons décrit, ces molécules s’accompagnent fréquemment d’effets secondaires pouvant dans certains cas engager le pronostic vital des patients.

Depuis peu, il s’est avéré que la majorité des effets indésirables observés avec les NRTI était en relation avec une atteinte de la fonction des mitochondries.

Les NRTI inhibent la réplication virale en bloquant l’élongation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) viral par la transcriptase inverse par compétition avec les nucléosides naturels ou en favorisant la terminaison prématurée de la synthèse de l’ADN viral. Pour être actifs, les NRTI doivent impérativement être triphosphorylés par des enzymes intracellulaires.

Théoriquement, les NRTI devraient également être des substrats d’enzymes cellulaires impliquées dans la synthèse d’ADN (polymérases a, b, d, e nucléaires et polymérase c mitochondriale).

Parmi ces cinq polymérases, seules les polymérases b et c auraient une affinité pour l’ensemble des NRTI ; la seule exception de cette règle est la lamivudine et la polymérase c (faible affinité).

La polymérase c a pour fonction de réparer l’ADN nucléaire ; aucun symptôme impliquant l’interaction des NRTI avec cette polymérase n’a été rapporté à ce jour.

En revanche, la polymérase c est responsable de la réplication de l’ADN mitochondrial : toute inhibition de cette enzyme par les NRTI s’accompagne par conséquent d’une diminution de la synthèse des protéines mitochondriales et particulièrement des protéines jouant un rôle dans les mécanismes de phosphorylation oxydative de la chaîne respiratoire.

Il est également possible que les NRTI s’intègrent dans l’ADN mitochondrial : il en résulte, lors des cycles de réplication, un ADN mitochondrial muté.

Les protéines peuvent donc ainsi être absentes ou anormales.

La conséquence de ces phénomènes aboutit à l’accumulation de lactates dans le sang due à l’incapacité des mitochondries déficientes d’utiliser le pyruvate, produit de la glycolyse, et à des troubles rappelant ceux observés dans les maladies mitochondriales.

De nombreux travaux ont confirmé ces faits.

L’ensemble des molécules antirétrovirales appartenant aux NRTI, à l’exception peutêtre de la lamivudine, ont été décrites comme interagissant avec la polymérase.

De nombreux organes sont connus comme pouvant être atteints : foie, pancréas, coeur, muscles, système nerveux, moelle, rein, oreille interne et yeux.

L’acidose lactique représente la manifestation la plus sévère observée avec les NRTI liée à une cytopathie mitochondriale.

Celle-ci engage très fréquemment le pronostic vital des patients.

Elle a été décrite avec la zidovudine, la didanosine, la zalcitabine et la stavudine.

L’incidence de l’acidose lactique chez les patients infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral comprenant un ou plusieurs NRTI est estimée à 1,3 cas/1 000 personnes/an.

La symptomatologie associe douleurs abdominales, asthénie, nausées et vomissements.

Il existe également une élévation importante des lactates (> 2,2 mol/L).

Toute élévation, même débutante, doit impérativement faire stopper le traitement.

Le retour à une valeur normale des lactates peut s’effectuer en plusieurs jours à plusieurs semaines (jusqu’à 2 mois).

Il semblerait que la stavudine et la zalcitabine soient plus fréquemment impliquées dans les acidoses lactiques que les autres NRTI.

L’adjonction d’hydroxyurée à la stavudine et/ou à la didanosine augmenterait de façon significative le risque d’acidose lactique.

Il est donc important de doser l’acide lactique plasmatique chez les patients présentant des signes cliniques d’acidose lactique.

La prise en charge de la grossesse des femmes infectées par le VIH et la réduction de la transmission maternofoetale ont été radicalement modifiées par l’utilisation de la zidovudine.

Ce traitement était administré aux femmes en fin de grossesse et aux nouveau-nés. De petites études, réalisées il y a quelques années, ne permettaient pas de mettre en évidence des effets indésirables majeurs parmi les enfants qui recevaient un tel traitement.

Dans une étude récente à grande échelle, huit cas de pathologies neurologiques évocatrices de cytopathies mitochondriales ont été observés chez des nouveau-nés, non infectés par le VIH, dont les mères avaient été traitées par zidovudine (n = 4) ou zidovudinelamivudine (n = 4).

Deux enfants sont décédés de cette pathologie. Pour l’ensemble de ces enfants, une ou plusieurs anomalies de l’activité des complexes de la chaîne respiratoire ont été observées.

L’implication des NRTI dans ces troubles observés chez les enfants est probable, bien que non prouvée.

D’autres études, notamment américaines, n’ont pas observé de telles anomalies.

Quels que soient la pathologie et l’organe atteint au cours des cytopathies mitochondriales, il paraît indispensable de stopper le traitement antirétroviral.

Différentes molécules ont été décrites comme pouvant avoir un rôle bénéfique au cours des cytopathies mitochondriales : vitamines B1, B2, C, E, K3, coenzyme Q10 et L-carnitine.

L’intérêt de ces molécules ayant un rôle dans la chaîne respiratoire mitochondriale doit être démontré par des études prospectives randomisées, aussi bien pour démontrer l’effet bénéfique de ces molécules que pour en déterminer les posologies optimales.

Conclusion :

Les effets indésirables liés à la prise de traitements antirétroviraux sont multiples, tant dans leur présentation que dans leur gravité.

Tout effet secondaire grave doit impérativement faire stopper la molécule incriminée.

Cela se discute beaucoup plus en cas d’effet secondaire modéré.

Néanmoins, ces effets modérés peuvent avoir un retentissement sur la vie au quotidien des patients et surtout favoriser une mauvaise compliance au traitement.

Cette mauvaise compliance peut alors favoriser l’apparition de virus mutés résistants et par conséquent engendrer un échappement thérapeutique.

Ces échappements représentent actuellement le principal problème de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH.

Afin de favoriser cette compliance, il est parfois nécessaire de modifier une thérapeutique antirétrovirale s’accompagnant d’effets secondaires, même minimes.

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