Encéphalopathies médicamenteuses :

Une encéphalopathie médicamenteuse se définit comme un dysfonctionnement cérébral majeur marqué par des troubles de la vigilance et/ou du comportement, imputable à un médicament dans le cadre de son utilisation normale.

Sont donc exclues de ce cadre les intoxications médicamenteuses volontaires ou accidentelles.

A - Critères de diagnostic :

1- Signes cliniques :

Le diagnostic devra être systématiquement évoqué devant l’installation d’un syndrome associant plusieurs des signes suivants : une confusion mentale, des troubles de la vigilance, des crises convulsives (isolées ou réalisant un véritable état de mal), des troubles comportementaux (agressivité, hypomanie...), des mouvements anormaux tels que des myoclonies ou un astérixis, des troubles végétatifs (hyperthermie, diaphorèse, anomalies de la régulation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque).

L’examen neurologique retrouvera parfois des signes d’atteintes multiples des voies longues comme un syndrome pyramidal ou extrapyramidal.

Les signes témoignant d’un dysfonctionnement cérébelleux (ataxie, dysarthrie, nystagmus) s’avèrent particulièrement fréquents.

Il n’existe pas, en règle générale, de signes en foyer.

2- Examens complémentaires :

Réduits au minimum, ils ont surtout l’intérêt d’éliminer une cause autre qu’une étiologie médicamenteuse.

L’électroencéphalogramme (EEG) révèle des altérations non spécifiques liées aux troubles de la vigilance et/ou à l’hyperexcitabilité cérébrale.

L’examen tomodensitométrique (TDM) est normal mais a l’avantage d’éliminer formellement toute autre cause, telle qu’un hématome sous-dural chronique.

3- Diagnostic :

Il repose en fait essentiellement sur l’enquête anamnestique menée auprès du sujet et surtout de son entourage.

La notion de relation chronologique entre l’introduction d’un nouveau médicament (ou une modification de posologie) et le début de la symptomatologie est fortement évocatrice.

Le dosage du médicament dans les milieux biologiques peut être utile mais n’est pas indispensable puisque la survenue de beaucoup d’encéphalopathies médicamenteuses s’avère indépendante des concentrations plasmatiques.

L’imputabilité sera établie sur les différents critères utilisés en pharmacovigilance qui sont discutés dans l’introduction.

B - Étiologies médicamenteuses :

Un grand nombre de médicaments sont susceptibles d’induire une encéphalopathie médicamenteuse.

Ne seront discutés dans ce qui suit que certaines étiologies particulières, importantes de par leur fréquence ou leur gravité.

1- Médicaments anticonvulsivants :

La plupart des anticonvulsivants peuvent déterminer un tableau d’encéphalopathie mais essentiellement dans le cadre de surdosages.

Le contexte est en général évocateur et la mise en évidence de concentrations plasmatiques dépassant les concentrations maximales permet d’affirmer le diagnostic.

L’existence d’un syndrome cérebelleux avec ataxie et nystagmus se retrouve fréquemment au cours des surdosages en phénytoïne (Di-Hydant) et carbamazépine (Tégrétolt).

Les médicaments renforçant la neurotransmission GABA-ergique peuvent entraîner l’apparition de troubles de l’humeur et du comportement, surtout chez les épileptiques instables ayant des antécédents neuropsychiatriques.

Le valproate de sodium (Dépakinet) constitue un cas particulier.

Ce médicament largement utilisé peut déterminer des réactions idiosyncrasiques gravissimes associant une encéphalopathie et une hépatopathie majeure, parfois associées à un oedème cérébral.

Cet événement indésirable, d’incidence rare, n’est pas dose-dépendant et reste de mécanisme inconnu.

Le plus souvent, les encéphalopathies des anticonvulsivants surviennent lors de polymédications antiépileptiques et relèvent d’interactions médicamenteuses de mécanisme pharmacocinétique.

Le détail des interactions médicamenteuses possibles ne sera pas détaillé ici.

Ailleurs, il s’agira d’interactions pharmacodynamiques avec les autres psychotropes, ou l’alcool.

Enfin, l’arrêt brutal de certains antiépileptiques peut déterminer non seulement l’apparition d’un état de mal mais également la survenue d’un syndrome de sevrage (benzodiazépines, carbamazépine (Tégrétolt), phénobarbital (Gardénalt, Alepsalt), vigabatrine (Sabrilt).

2- Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :

* Aspects cliniques :

Les principaux signes cliniques sont une rigidité extrapyramidale, des troubles de la conscience, des anomalies des fonctions végétatives (hyperthermie, diaphorèse, instabilité de la pression artérielle).

Biologiquement, il existe souvent une élévation des CPK (créatinephosphokinase) musculaires et une hyperleucocytose ainsi que des modifications des enzymes hépatiques.

En l’absence de traitement rapide, l’évolution se fait rapidement vers un coma accompagné de crises convulsives et vers la mort dans 20-30 % des cas, habituellement dans un tableau d’insuffisance respiratoire aiguë.

D’autres complications peuvent survenir, telles qu’une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë ou une décompensation cardiaque.

* Physiopathologie :

La forme classique du SMN résulte d’une diminution brutale de transmission dopaminergique centrale au niveau du striatum et de l’hypothalamus habituellement en relation avec l’utilisation de médicaments neuroleptiques.

Cependant d’autres médicaments ont été imputés comme la tétrabénazine.

La suppression brutale ou la réduction des médicaments antiparkinsoniens (lévodopa ou agonistes dopaminergiques) peut parfois déclencher un SMN.

Le SMN doit être distingué de l’hyperthermie maligne, maladie génétique à transmission autosomique dominante déclenchée par les anesthésiques généraux.

* Traitement :

Il comprend l’arrêt des médicaments neuroleptiques ou la reprise du traitement antiparkinsonien, une réhydratation et la lutte contre l’hyperthermie.

Le dantrolène seul ou associé aux agonistes dopaminergiques est parfois nécessaire.

3- Syndrome sérotoninergique :

* Clinique et diagnostic :

Les premières descriptions remontent aux années 1960.

Le syndrome sérotoninergique a alors été décrit comme la conséquence d’une interaction pharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) et opiacés.

L’analyse sémiologique des nombreux cas rapportés a permis d’établir des critères diagnostiques.

Le syndrome sérotoninergique se caractérise par l’apparition de symptômes psychiques (confusion ou hypomanie, agitation), neurologiques (tremblements, frissons, troubles de la coordination, coma, convulsions, hyperréflexie, myoclonies, rigidité) et de manifestations végétatives (hyperthermie, diaphorèse, diarrhée, anomalies de la régulation tensionnelle).

Le diagnostic repose sur la présence d’au moins trois symptômes appartenant à une catégorie différente, et sur l’absence de tout traitement neuroleptique.

En effet, la symptomatologie du syndrome sérotoninergique est proche de celle du syndrome malin des neuroleptiques.

En l’absence d’étude prospective, l’incidence réelle reste inconnue.

La méconnaissance du tableau ainsi que les confusions diagnostiques avec d’autres syndromes proches sur le plan clinique rendent compte d’une sous-notification manifeste de cet effet indésirable pourtant souvent grave.

* Physiopathologie :

Le syndrome sérotoninergique est toujours imputable à l’administration de médicaments augmentant la transmission sérotoninergique.

Parmi les médicaments imputés chez l’homme on retiendra :

– les précurseurs de la biosynthèse de la sérotonine (L-tryptophane) ;

– les inhibiteurs de la recapture neuronale de la sérotonine (antidépresseurs tricycliques ou sélectifs de la sérotonine) ;

– les médicaments favorisant la libération du neuromédiateur comme les amphétamines y compris les anorexigènes (dexfenfluramine) ou l’ecstasy, certains opiacés (dextrométhorphane, Tuxiumt, Actifedt, péthidine, Dolosalt, tramadol, Topalgict) et les sels de lithium ;

– les agonistes sérotoninergiques des récepteurs 5HT1A (buspirone, Buspart) ou 5HT1D (sumatriptan, Imigranet, zolmitriptan, Zomigt) ;

– les inhibiteurs du métabolisme enzymatique, qu’il s’agisse des anciens IMAO non sélectifs (iproniazide, Marsilidt) ou sélectifs des IMAO-A (toloxatone, Humorylt ; moclobémide, Moclaminet).

Les IMAO-B (sélégiline, Deprénylt) ont également été imputés dans la survenue de syndrome sérotoninergique chez des patients parkinsoniens.

Chez l’homme, la majorité des cas décrits comporte l’association d’au moins deux médicaments.

Seuls quelques cas ont été décrits après une monothérapie par un antidépresseur sérotoninergique (citalopram, Séropramt) ou un IMAO-A (moclobémide, Moclaminet).

* Traitement :

Il s’avère symptomatique et toujours basé sur l’arrêt des médicaments incriminés.

Une hospitalisation en milieu spécialisé s’avère parfois nécessaire pour faire face aux troubles neurologiques et végétatifs à l’origine d’un pronostic parfois défavorable.

Malgré l’absence de démonstration rigoureuse de leur efficacité, les antagonistes sérotoninergiques (cyproheptadine, Périactinet, kétansérine) ou le propranolol (Avlocardylt) (antagoniste bêtaadrénergique) ont parfois été proposés.

En fait, l’attitude doit être essentiellement préventive.

Il convient d’éviter l’association de deux médicaments ayant des effets similaires sur la transmission sérotoninergique (par exemple association de deux antidépresseurs) qui constituent des associations à risque, d’ailleurs signalées dans les monographies duVidal.

Une attention particulière doit être accordée aux produits OTC (décongestionnants nasaux, antitussifs) dont certains contiennent des sympathomimétiques ou des dérivés opiacés (dextrométorphane, Tuxiumt, Actifedt).

4- Aspirine et syndrome de Reye :

* Aspects cliniques et diagnostic :

Ce syndrome atteint l’enfant de moins de 15 ans (90 % des cas) et associe une encéphalopathie aiguë à une dégénérescence graisseuse des viscères, imputée à une atteinte virale (grippe ou varicelle) et/ou à la prise d’aspirine.

Sur le plan clinique, au décours d’un syndrome grippal anodin s’installent des troubles digestifs marqués par des vomissements incoercibles précédant l’apparition de l’encéphalopathie et d’une hépatopathie.

L’évolution se fait, dans plus de 30 % des cas, vers le décès ou vers des séquelles.

Des critères diagnostiques ont été proposés par le CDC (Center for Diseases Control) américain et comprennent :

– une encéphalopathie aiguë à LCR normal ;

– la présence d’un oedème cérébral (éventuellement confirmé par l’autopsie) ;

– une hépatopathie documentée par une élévation des transaminases et de l’ammoniémie supérieure à trois fois la normale ;

– une ponction-biopsie du foie montrant une stéatose microvésiculaire diffuse.

* Épidémiologie :

Il s’agit d’une maladie rare dont l’incidence, estimée dans les années 1970- 1980 entre 0,6-0,8 pour 100 000 enfants aux États-Unis, semble en voie de diminution.

En France, l’enquête menée entre 1983 et 1985 a identifié 20 cas dont 9 observations confirmées en réanimation pédiatrique avec une incidence estimée aux alentours de 0,07/100 000.

Les données disponibles suggèrent un lien net avec certaines infections virales voire avec une vaccination.

La coïncidence avec la prise d’aspirine reste controversée bien que, suite aux enquêtes épidémiologiques, les modifications de la notice destinée aux patients se soient accompagnées d’une diminution des cas signalés dans les pays anglo-saxons.

* Physiopathologie et traitement :

La physiopathologie n’est pas encore élucidée mais ferait intervenir une sidération mitochondriale hépatique et une inhibition de la â-oxydation des acides gras conduisant à l’accumulation d’acyls-CoA à chaînes moyennes et courtes dont l’oxydation produit des acides dicarboxyliques cytotoxiques.

Plusieurs facteurs pourraient agir de façon simultanée pour déclencher l’atteinte de la fonction mitochondriale: facteurs viraux, prise de salicylés, susceptibilité métabolique.

Le traitement reste symptomatique, basé sur la réhydratation et un apport de glucose.

L’utilisation de L-carnitine (100 mg/kg/j) favorise l’élimination des acides organiques toxiques.

Le traitement de l’oedème cérébral constitue l’essentiel du traitement sous couvert de la surveillance de la pression intracrânienne et fait appel à une ventilation adaptée, à une sédation en cas de crises convulsives et aux solutés hypertoniques à la demande.

La prévention fera utiliser de préférence d’autres antipyrétiques que les salicylés en cas de maladies virales chez l’enfant.

5- Encéphalopathies induites par les métaux :

De nombreux métaux peuvent provoquer des encéphalopathies (aluminium, bromure…).

Parmi ces médicaments, on connaît bien les encéphalopathies induites par les sels de lithium utilisés seuls (surdosage) ou en association en particulier avec des médicaments sérotoninergiques.

Dans certains cas, la survenue de l’encéphalopathie résulte de l’association intempestive aux sels de lithium de médicaments augmentant leur réabsorption au niveau du tubule rénal (AINS, diurétiques). Les encéphalopathies liées aux sels de bismuth s’avèrent particulièrement intéressantes.

La première description imputant le bismuth remonte à 1974 chez cinq Australiens utilisateurs de sous-gallate de bismuth. En France, une véritable épidémie (100 cas en 3 ans) entraîna l’interdiction du sousnitrate de bismuth.

La symptomatologie débute par des troubles cognitifs et des hallucinations ou même parfois un véritable délire.

La phase d’état survient 24 heures à 1 semaine après le début des troubles et se caractérise par un syndrome confusionnel, un syndrome cérébelleux et des myoclonies.

L’évolution se fait vers la récupération en 3 à 12 semaines. Il existe quelques cas de réintroduction positive. Le mécanisme de l’encéphalopathie au bismuth reste mystérieux.

Le scanner retrouve des hyperdensités des noyaux gris et le dosage plasmatique indique l’existence d’une relation étroite entre sévérité de l’atteinte et importance des taux plasmatiques.

L’aspect pseudoépidémique de l’affection en France a fait émettre l’hypothèse, jamais démontrée, de la responsabilité d’un agent infectieux non identifié capable de transformer les sels de bismuth insolubles en une forme soluble diffusible.

Il est intéressant de constater que, après 20 ans de retrait, les sels de bismuth pourraient renaître en France au vu de certains essais cliniques indiquant leur utilité dans l’éradication d’Helicobacter pylori.

Comitialité d’origine médicamenteuse :

En 1977, le Boston Collaborative Drug Surveillance Program notifiait 26 cas de comitialité médicamenteuse chez 32 812 patients traités par divers médicaments, soit une incidence de 0,08 %.

En 1984, l’étude de Messing et al démontre que cet effet indésirable représente 1,7 %(53 cas sur 3 155) des épilepsies d’un service de neurologie.

Il s’agit en général d’une crise tonicoclonique généralisée débutant par une crise partielle dans 18 %des cas.

Les patients peuvent présenter une crise comitiale unique (45 % des cas), plusieurs crises (40 % des cas) ou un état de mal (15 % des cas).

Les médicaments épileptogènes peuvent agir par un effet central direct (interférant avec divers neurotransmetteurs : dopamine, noradrénaline, sérotonine, GABA), par un effet indirect (hypoxie, hypoglycémie, hyponatrémie, alcalose...) ou par le biais d’interréactions médicamenteuses pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques.

Les crises comitiales d’origine médicamenteuse peuvent survenir lors d’un surdosage, mais aussi lors d’une administration à doses usuelles.

Dans ce dernier cas, le médicament agit probablement comme facteur déclenchant dans le cadre d’une prédisposition individuelle.

A - Neuroleptiques :

On évalue le risque de survenue des crises comitiales chez des patients traités par des doses faibles à modérées de phéniothiazines (Largactilt et autres) à 0,3-0,5 %.

Le risque s’élève à 9 % lors de l’administration de fortes doses.

Les crises surviennent au début du traitement ou au décours d’une augmentation brutale des posologies.

Les phéniothiazines aliphatiques (chlorpromazine, Largactilt) semblent plus comitialogènes que la fluphénazine (Moditent) ou la thioridazine (Mellerilt).

Les phéniothiazines sédatives auraient le potentiel épileptogène le plus important.

Les butyrophénones (halopéridol, Haldolt) seraient moins comitialogènes que les phéniothiazines, et devraient s’utiliser préferentiellement chez les patients épileptiques.

La clozapine (Leponext) possède un risque élevé de crises comitiales de 2,8 % et de 4,4 % lorsque les doses sont supérieures à 600 mg/j.

De nombreux facteurs peuvent favoriser la comitialité d’origine médicamenteuse : antécédents d’épilepsie, antécédents de sismothérapies, pathologie organique cérébrale, polymédication.

Les neuroleptiques modifient classiquement le tracé EEG : diminution de l’activité alpha, augmentation des ondes lentes, apparition de pointes d’ondes et de décharges paroxystiques.

Ces modifications peuvent être cliniquement symptomatiques ou rester asymptomatiques.

Le potentiel épileptogène des neuroleptiques pourrait être lié à leurs propriétés antidopaminergiques.

B - Antidépresseurs :

L’estimation de l’incidence des crises comitiales lors d’un traitement antidépresseur varie de 0,1 à 4 %. On a imputé plusieurs antidépresseurs tricycliques.

Le risque de l’imipramine (Tofranilt) serait compris entre 0,1 et 0,6 % et augmenterait à 20,6 % au cours d’un surdosage.

Les facteurs favorisants sont des antécédents d’épilepsie, un sevrage alcoolique, une polymédication.

Les antidépresseurs tricycliques pourraient abaisser le seuil épileptogène en interférant avec plusieurs neurotransmetteurs tels que la sérotonine, la dopamine, la norédrénaline ou le GABA.

Les IMAO sont rarement responsables de crises d’épilepsie (incidence <= 0,01 %) sauf chez des patients présentant un syndrome sérotoninergique provoqué par l’ingestion de tyramine ou par l’association à des antidépresseurs tricycliques.

Ces dernières années, de nombreux antidépresseurs ont été commercialisés. Initialement, ils semblaient moins épileptogènes que les antidépresseurs tricycliques mais des études postérieures à leur autorisation de mise sur le marché (post-AMM) ont démontré que la miansérine (Athymilt), l’amoxapine (Défanylt) ou la maprotiline (Ludiomilt) entraînaient autant, voire plus, de crises comitiales que les antidépresseurs tricycliques.

La fréquence des crises lors d’un traitement par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (fluvoxamine, Floxyfralt ; fluoxétine, Prozact ; paroxétine, Deroxatt ; citalopram, Séropramt) reste à évaluer. Néammoins la fluoxétine, largement prescrite, générerait cet effet indésirable chez 0,2 % des patients.

La fluvoxamine et la paroxétine ne modifieraient pas le tracé de l’EEG et ne majoreraient pas les crises chez des patients épileptiques.

La prudence s’impose, cependant, en cas d’association d’antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

En effet, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en inhibant la voie oxydative du cytochrome P450, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques.

C - Lithium :

Le potentiel épileptogène du lithium (Téralithet) reste controversé. Néammoins, la littérature rapporte quelques cas de crises comitiales survenant lorsque la lithiémie se situe dans les zones thérapeutiques et lors d’un surdosage.

D - Antiépileptiques :

La phénytoïne (Di-Hydant), la carbamazépine (Tégrétolt) et l’acide valproïque (Dépakinet) peuvent augmenter paradoxalement les crises comitiales en présence ou non d’un surdosage.

Cet effet indésirable peut résulter d’interactions médicamenteuses (inhibition enzymatique, autoinduction, auto-inhibition), d’un effet indirect (hyponatrémie pour la carbamazépine) ou d’un effet direct proconvulsivant.

E - Psychostimulants :

Ils possèdent une activité proconvulsivante en raison de leurs propriétés stimulantes cérébrales.

La théophylline (Euphyllinet et autres) pourrait antagoniser les effets dépresseurs de l’adénosine sur le cortex cérébral.

Les crises comitiales secondaires à un traitement par théophylline surviennent aussi bien avec des concentrations thérapeutiques qu’avec des concentrations élevées.

Des intéractions médicamenteuses peuvent être la cause de cet effet indésirable.

En effet, Semel et al décrivent cinq cas de crises comitiales chez des patients traités par l’association théophylline-imipenem (Tienamt), ciprofloxacine (Cifloxt) ou métronidazole (Flagylt).

Parmi les substances illicites, la cocaïne est le plus souvent responsable de crise comitiale.

Les amphétamines et l’héroïne peuvent également générer des crises, mais de fortes doses d’amphétamines sont nécessaires pour un effet épileptogène.

Des études cliniques effectuées chez l’enfant épileptique ou souffrant de troubles attentionnels suggèrent que l’administration de doses thérapeutiques d’amphétamines n’abaissent pas le seuil convulsivant.

Le potentiel épileptogène de l’héroïne peut résulter d’un effet convulsivant direct, d’un effet indirect (ischémie, infection) ou de la présence de contaminants.

F - Anesthésiques :

La lidocaïne (Xylocaïnet et autres) et d’autres anesthésiques locaux peuvent entraîner des crises comitiales à forte dose alors qu’ils ont des propriétés anticonvulsivantes à faibles doses.

Cet effet indésirable survient en général en cas d’injection accidentelle dans un vaisseau sanguin.

Le mécanisme d’action pourrait dépendre de l’effet stabilisant de membrane.

Les anesthésiques généraux tel que l’enflurane, la kétamine (Kétalart), l’étomidate (Hypnomidatet) et le méthohexital (Briétalt) possèdent un potentiel épileptogène qui reste négligeable dans la population générale.

Néammoins, quelques-uns de ces agents ont été utilisés dans la chirurgie de l’épilepsie pour stimuler les foyers épileptogènes.

G - Analgésiques :

Ils sont rarement comitialogènes aux doses habituellement utilisées sauf pour la péthidine (Dolosalt) métabolisée en norpéthidine, métabolite moins actif en tant qu’analgésique mais plus puissant en tant que proconvulsivant.

L’accumulation de ce métabolite est favorisée par une administration prolongée et une insuffisance rénale.

La morphine (Moscontint et autres) peut provoquer des crises comitiales à fortes doses chez le nourrisson.

L’accumulation du dextropropoxyphène (Di-Antalvict et autres) et de son métabolite (norpropoxyphène) peut déterminer des crises voire un état de mal comitial.

L’activité comitialogène du fentanyl (Fentanylt) reste controversée.

H - Anti-infectieux :

Les bêtalactamines sont connues pour leur propriété épileptogène.

Chez l’animal, l’administration périphérique ou cérébrale de pénicilline détermine une activité comitiale à la fois clinique et EEG, ce qui a permis la création de modèles expérimentaux d’épilepsie.

Chez l’homme, on estime la fréquence de cet effet indésirable à moins de 1 %.

L’âge, les posologies élevées, les antécédents d’épilepsie et l’insuffisance rénale constituent des facteurs de risque classiques.

Les céphalosporines possèdent les même propriétés épileptogènes dans les modèles animaux mais provoquent rarement des crises comitiales chez l’homme.

De même, l’imipenem (Tienamt), l’isoniazide (Rimifont) et les quinolones (Cifloxt et autres) ont été rarement impliquées dans la genèse des crises comitiales.

Cependant lors d’un traitement par quinolones, la fréquence de cet effet indésirable augmente s’il existe un surdosage ou une association avec de la théophylline.

Le potentiel épileptogène des antibiotiques pourrait être attribué à leur action antagoniste GABA.

Les aminosides, les macrolides et les tétracyclines ne semblent pas posséder de propriété comitialogène.

Les antimalariques (chloroquine, Nivaquinet ; méfloquine, Lariamt) peuvent provoquer des crises comitiales lors d’un traitement curatif ou prophylactique.

La littérature rapporte quelques cas d’épilepsie associée à des antiviraux tel que aciclovir (Zoviraxt), zidovudine (Rétrovirt), foscarnet (Foscovirt) et ganciclovir (Cymévant) chez des patients porteurs du virus VIH.

I - Antiarythmiques :

La mexilétine (Mexitilt), possédant les mêmes propriétés électrophysiologiques que la lidocaïne, a donc été responsable de crises comitiales au cours d’un surdosage.

Il en est de même pour les â-bloquants tels que propranolol et sotalol (Solatext).

Le mécanisme d’action est inconnu.

J - Antinéoplasiques et immunosuppresseurs :

Les agents alkylants (chlorambucil, Chloraminophènet) ont des propriétés épileptogènes connues.

L’administration de chlorambucil chez le rat reproduit les caractéristiques EEG du petit mal.

On a décrit des crises comitiales chez l’enfant et lors de surdosage chez l’homme.

Plusieurs cas de crises d’épilepsie ont été imputés à l’administration de fortes doses de méthotrexate survenant soit lors de l’injection, soit plus tardivement.

Chez trois patients traités par ciclosporine, Truwit et al rapportent la survenue de crises comitiales associées à des lésions de la substance blanche s’expliquant par un mécanisme lésionnel cérébral direct.

K - Produits de contraste radiologiques :

L’administration IV de produits de contraste peut générer des crises partielles ou généralisées, survenant en général 10 minutes après l’injection.

Le risque reste faible (0,19 %) mais varie de 6 à 19%en présence de métastases cérébrales.

De même, une radiothérapie cérébrale, une chimiothérapie et des antécédents d’épilepsie constituent des facteurs favorisants. L’effet épileptogène du produit de contraste pourrait résulter d’une action directe sur le cortex cérébral.

Des crises comitiales ont été aussi décrites après administration intrathécale de métrizamide et d’ iopamidol.

L - Vaccins :

Hirtz et al ont démontré que la vaccination s’accompagnait de crises comitiales chez 1,4 % des enfants durant les 7 premières années de leur vie.

La vaccination anticoquelucheuse est fréquemment imputée.

M - Sevrage :

L’arrêt brutal de substances telles que les barbituriques, les benzodiazépines ou l’alcool peut entraîner des crises généralisées survenant en général dans les 48 heures suivant l’arrêt.

Il s’agit le plus souvent de patients prenant de fortes doses de benzodiazépines ou de barbituriques à demi-vie courte.

L’administration de benzodiazépines est efficace pour stopper ces crises.

Conclusion : même si l’incidence de cet effet indésirable reste faible, l’origine médicamenteuse d’une crise comitiale ne doit pas être méconnue.

Un antécédent de comitialité médicamenteuse chez un patient doit inciter à la prudence lors de la prescription d’un médicament potentiellement épileptogène.

Le plus souvent, l’existence d’une prédisposition individuelle reste l’explication la plus plausible de cet effet indésirable médicamenteux.

Syndromes parkinsoniens et mouvements anormaux d’origine médicamenteuse :

Devant tout mouvement anormal, il est habituel de rechercher systématiquement la prise de médicaments neuroleptiques.

Les données récentes de la pharmacologie indiquent la nécessité d’interroger aussi le patient sur la prise d’autres médications, neuropsychotropes ou non.

A - Syndromes parkinsoniens médicamenteux :

L’incidence des syndromes parkinsoniens d’origine médicamenteuse varie selon les études.

Certains auteurs rapportent une valeur de 3 ou 4 % dans la population générale, tandis que d’autres indiquent un chiffre pouvant aller jusqu’à 85 % de malades hospitalisés dans un service de psychiatrie.

1- Aspects cliniques :

Les manifestations cliniques du syndrome parkinsonien d’origine médicamenteuse s’avèrent souvent tout à fait similaires à celles de la maladie de Parkinson idiopathique.

On peut, en fait, retrouver quelques différences subtiles : coexistence de dyskinésies tardives en cas d’origine médicamenteuse, caractère bilatéral sous médicament alors que la maladie de Parkinson débute le plus souvent (mais pas toujours) par une atteinte unilatérale ; absence (fréquente mais non constante) du tremblement de repos dans le cadre du syndrome parkinsonien médicamenteux.

L’âge des patients constitue un facteur de risque classique pour la survenue d’un syndrome parkinsonien d’origine médicamenteuse.

Dans notre série personnelle, 70 % des syndromes parkinsoniens sont apparus chez des patients de plus de 60 ans.

De très rares observations concernent des patients jeunes.

La prépondérance de l’atteinte féminine (ratio 2/1) semble un fait bien établi.

Le délai d’apparition entre la prise du médicament et la survenue du syndrome extrapyramidal s’avère extrêmement variable.

Dans notre expérience, celui-ci est en moyenne de 1 an ½ avec des extrêmes variant entre 1 jour et 15 ans.

Surtout, la survenue de la symptomatologie se répartit de façon bimodale : précoce (0 à 6 mois) correspondant surtout aux neuroleptiques classiques (ou aux antidopaminergiques périphériques antivomitifs et autres) et plus tardive (entre 9 et 12 mois) plus volontiers en rapport avec les médicaments « anticalciques ».

La disparition de la symptomatologie à l’arrêt du traitement reste l’argument décisif pour le diagnostic : elle est survenue chez 74 % de nos patients et dans 15 % des cas, la survenue de cet effet indésirable a révélé une maladie de Parkinson idiopathique.

2- Principaux médicaments en cause :

À côté des toxines (par exemple manganèse, monoxyde de carbone ou MPTP), de nombreux médicaments peuvent déterminer un syndrome parkinsonien chez le sujet indemne de toute pathologie extrapyramidale ou encore aggraver une maladie de Parkinson idiopathique traitée par la lévodopa.

On les classe en trois groupes :

– médicaments antiadrénergiques, dépléteurs des terminaisons dopaminergiques nigrostriées.

Ce groupe n’est aujourd’hui représenté que par la réserpine (en association dans Tensionormet) ;

– les bloqueurs des récepteurs dopaminergiques nigrostriataux, c’est-à-dire l’ensemble des neuroleptiques ;

– et les médicaments agissant par d’autres mécanismes moins bien précisés.

La grande fréquence d’apparition de syndromes parkinsoniens sous neuroleptiques s’explique par leurs propriétés antidopaminergiques D2 au niveau striatal.

Aucun neuroleptique, quelle que soit sa classe pharmacologique, n’est dépourvu de cet effet.

Cependant, la prescription des neuroleptiques les plus récents (clozapine Leponext ou rispéridone Risperdalt) semble s’accompagner d’un moindre risque de syndrome parkinsonien (comme des autres mouvements anormaux, dyskinésies tardives ou autres).

Cette particularité, qui mérite d’être confirmée, s’expliquerait par le profil pharmacologique particulier de ces neuroleptiques « atypiques » et en particulier par une meilleure affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2, histaminergiques H1, dopaminergiques D1 ou (notamment pour la clozapine) muscariniques striataux.

L’amisulpride (Soliant) est le chef de file des benzamides antipsychotiques : il induit une moindre fréquence de syndromes parkinsoniens que les autres neuroleptiques, au moins aux posologies les plus faibles.

Les neuroleptiques les plus puissants, dont l’activité antagoniste dopaminergique D2 se révèle pour des doses relativement plus faibles, tels que les phénothiazines (chef de file chlorpromazine Largactilt) et les butyrophénones (chef de file halopéridol Haldolt), restent les plus aptes à induire un syndrome parkinsonien.

À côté de leur prescription comme antipsychotiques en psychiatrie, les neuroleptiques s’utilisent dans de nombreuses indications en médecine générale.

Ceci concerne alors des produits aux authentiques propriétés antidopaminergiques souvent mal reconnues voire cachées, regroupés dans cinq grandes classes de médicaments.

– Les antihistaminiques H1 comme l’aliménazine (Théralènet) ou la prométhazine (Phénergant) qui dérivent de la molécule de chlorpromazine (Largactilt).

Utilisés comme hypnosédatifs ou antiallergiques, leur risque d’induction de syndrome parkinsonien est bien établi.

– Les antiémétiques : le bloc des récepteurs dopaminergiques au niveau de l’area postrema s’oppose aux nausées et vomissements de diverses origines.

Le métoclopramide (Primpérant), l’alizapride (Pliticant) voire plus exceptionnellement la métopimazine (Vogalènet) ou le dompéridone (Motiliumt, Péridyst) peuvent induire des troubles neurologiques typiques des neuroleptiques, et notamment des syndromes extrapyramidaux surtout aux âges extrêmes de la vie, puisque la perméabilité de la membrane hématoencéphalique augmente chez le nourrisson ou la personne âgée.

– Les « antivertigineux » comme la flunarizine (Sibéliumt), médicament au profil pharmacologique complexe : antihistaminique H1, antisérotonine, « anticalcique » mais aussi authentique médicament antidopaminergique.

La flunarizine se prescrit également comme médicament antimigraineux de fond.

– Lecisapride (Prépulsidt), dérivé des benzamides, utilisé comme stimulant de la motricité gastro-intestinale.

En raison de ses propriétés de stimulation de la libération d ’acétylcholine des terminaisons striatales, ce médicament a pu induire quelques rares tableaux de syndromes extrapyramidaux.

– Enfin, divers médicaments qui sont d’authentiques neuroleptiques utilisés dans les « troubles psychosomatiques de la sphère digestive », les symptômes « liés à la ménopause » voire dans l’éthylisme chronique ou comme « vasodilatateur » : dans la famille des benzamides, il faut citer le sulpiride (Dogmatilt), le tiapride (Tiapridalt), le véralipride (Agréalt) et même encore l’halopéridol (caché dans certains « antispasmodiques » Vésadolt) ou la cinnarizine (Sureptilt).

On a aussi rapporté des observations de syndrome parkinsonien avec divers médicaments : fluoxétine (Prozact), amiodarone (Cordaronet), valproate de sodium (Dépakinet), lithium (Téralithet), certains anti-inflammatoires non stéroïdiens, tacrine (Cognext), médicaments anticancéreux (comme la vincristine (Vincristinet, Oncovint)…

En l’absence d’un mécanisme d’action reconnu, des travaux ultérieurs fondamentaux et pharmacoépidémiologiques doivent permettre de confirmer ou d’infirmer ces cas isolés.

3- Approche pratique :

La symptomatologie parkinsonienne d’origine médicamenteuse s’avère généralement réversible à la réduction de la posologie ou à l’arrêt du médicament (lorsque ceci est possible).

La disparition des symptômes s’observe généralement dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.

On admet généralement la nécessité d’attendre ce délai pour s’assurer de l’imputabilité du médicament et exclure toute cause de maladie de Parkinson idiopathique.

On propose classiquement l’utilisation des anticholinergiques antimuscariniques (type trihexyphénidyle, Artanet ou autres) dans le traitement ou la prophylaxie du syndrome parkinsonien d’origine médicamenteuse.

En fait, à ce jour, aussi surprenant que cela puisse paraître, aucune étude n’a formellement démontré l’efficacité de tels médicaments anticholinergiques.

Ainsi, on ne recommande pas actuellement leur prescription systématique.

La lévodopa ne doit pas s’utiliser devant un syndrome parkinsonien médicamenteux (puisque les récepteurs dopaminergiques sont soit déjà occupés, soit non fonctionnels en raison de l’action propre du médicament en cause).

B - Mouvements anormaux :

1- Tremblements :

Les tremblements se définissent comme des « oscillations rythmiques involontaires que décrit tout ou une partie du corps autour de sa position d’équilibre ».

Ils résultent de la contraction alternative ou synchrone de muscles antagonistes et reconnaissent des causes multiples, dégénératives, vasculaires, tumorales… mais aussi médicamenteuses.

Les médicaments peuvent déterminer plusieurs types de tremblements.

2- Tremblement de repos :

On le retrouve essentiellement avec les médicaments neuroleptiques.

De fréquence de 4 à 6 Hz, il fait partie du syndrome parkinsonien des neuroleptiques « traditionnels » comme des neuroleptiques « cachés » (benzamides, antivomitifs, « anticalciques »…).

Ce tremblement peut être amélioré par les anticholinergiques (mais non par la lévodopa).

L’amiodarone (Cordaronet) ou l’alcool peuvent également s’avérer à l’origine d’un tremblement de repos.

3- Tremblement d’attitude :

Il peut s’agir de nombreux médicaments et substances dans de nombreuses spécialités : antimitotiques, antidépresseurs, imipraminiques, alcool, caféine, sympathomimétiques, bêtastimulants parmi lesquels les bêta-2-stimulants (salbutamol Ventolinet, salmétérol Sereventt, ritodrine Pré-Part ou terbutaline Bricanylt, utilisés comme bronchodilatateurs ou utérorelaxants), cimétidine (Tagamett), extraits thyroïdiens ou stéroïdes, c’est-à-dire tout médicament majorant l’activité adrénergique.

Il s’agit alors de l’exagération du tremblement physiologique.

Environ 40 % des patients traités par le lithium souffrent d’un tremblement (de type postural, intentionnel ou d’attitude selon les sujets) de fréquence rapide (autour de 10 Hz) affectant souvent la face et la langue et réduit par les bêtabloquants.

La fréquence du tremblement déterminé par les médicaments antiépileptiques (et surtout le valproate de sodium Dépakinet) varie entre 4 et 11 Hz.

Un tremblement d’attitude de fréquence rapide peut s’observer également au cours du syndrome de sevrage des psychotropes ou des opiacés.

4- Tremblement d’intention et d’action :

De fréquence de 4 à 6 Hz, il s’observe avec les antiépileptiques.

Il peut aussi faire partie du tableau du syndrome de sevrage aux benzodiazépines.

Divers : des observations isolées rapportent aussi la survenue de tremblements sous plusieurs médicaments : antiarythmiques (mexilétine Mexitilt ou flécaïnide Flécaïnet), diurétiques (clopamide Viskadixt), antiinfectieux (ofloxacine Oflocett, cotrimoxazole Bactrimt)…

Le tremblement est un effet indésirable relativement classique de la ciclosporine (Sandimmunt, Néoralt) ou des anesthésies épidurales (fréquence 10 à 20 %).

5- Myoclonies :

Les myoclonies, c’est-à-dire des contractions brusques, brèves et involontaires d’un ou plusieurs muscles, génératrices ou non d’un déplacement segmentaire, s’observent le plus souvent dans le cadre d’un tableau d’encéphalopathie.

Elles ont été décrites avec les antibiotiques, et en particulier les pénicillines, lorsque celles-ci sont prescrites à très fortes doses chez des patients présentant une atteinte rénale sous-jacente, ou traités par de fortes posologies.

Elles surviennent au début du traitement, en quelques heures à quelques jours, et s’associent à des troubles de la conscience avec coma plus crises convulsives.

Elles cèdent généralement à l’arrêt de l’antibiotique.

Ces myoclonies peuvent survenir dans le même cadre d’encéphalopathie lors de surdosage en médicaments antiépileptiques, antidépresseurs tricycliques ou lithium.

Le tableau régresse généralement sans séquelle à l’arrêt du médicament suspect.

On peut l’observer quelquefois chez le parkinsonien traité par la lévodopa.

Les myoclonies ont fait partie des tableaux classiques historiques de l’encéphalopathie bismuthique ainsi que des sels d’alumine chez les dialysés chroniques.

Cette dernière complication a actuellement disparu grâce aux mesures prophylactiques de surveillance des eaux de dialyse.

D’autres agents médicamenteux ont pu plus rarement être imputés : théophylline (Théophyllinet), sulfamides, antihistaminiquesH1 ou H2, isoniazide (Rimifont), baclofène (Liorésalt), etc.

6- Chorée et athétose :

Les mouvements choréiques (mouvements irréguliers, brusques, sans objet et touchant principalement la distalité) d’origine médicamenteuse s’observent aussi avec les médicaments anticonvulsivants (et notamment la phénytoïne (Di-Hydant) ou la carbamazépine (Tégrétolt) ou encore le lithium (Téralithet).

Il s’agit alors le plus souvent d’intoxication, et la symptomatologie s’amende avec la réduction de la posologie.

Chez le parkinsonien, la dopa peut déterminer un tableau choréique affectant surtout la musculature orofaciale et linguale mais pouvant également s’étendre aux quatre membres.

Le tableau s’associe fréquemment à des dyskinésies de milieu de dose.

La symptomatologie répond le plus souvent à la réduction de la posologie, malheureusement souvent au prix du retour du tableau parkinsonien.

On a rapporté des chorées réversibles chez le parkinsonien en association avec les stéroïdes anabolisants, les amphétamines ou encore plus rarement la cimétidine.

Les manifestations choréiques décrites sous contraceptifs oraux connaissent vraisemblablement le même mécanisme physiopathologique que la chorée gravidique.

Elles disparaissent après l’arrêt du médicament.

On admet que les mouvements athétosiques ne reconnaissent pas une origine médicamenteuse.

7- Dyskinésies :

Elles correspondent à des mouvements anormaux d’amplitude variable, irréguliers, parfois rythmiques, parfois localisés (sphère bucco-linguofaciale) ou moins souvent généralisés selon les médicaments.

Elles apparaissent soit précocement de façon explosive, soit plus tardivement et insidieusement.

Deux grands types de dyskinésies peuvent s’observer sous neuroleptiques : les dyskinésies aiguës et les dyskinésies tardives.

* Dyskinésies aiguës des neuroleptiques :

Elles surviennent dès les premières prises de médicament, le plus souvent les neuroleptiques incisifs. Le tableau se développe plus volontiers chez les sujets jeunes, et une prépondérance féminine a été retrouvée.

Le tableau associe dyskinésies et dystonies affectant surtout la musculature céphalique avec ouverture de la bouche, protrusion linguale, trismus, rétrocolis, plafonnement du regard et plus rarement rotation du tronc avec tension et opisthotonos.

Ces crises, de durée brève, résulteraient d’une rupture de l’équilibre dopamineacétylcholine au niveau du striatum par suite de l’administration aiguë du neuroleptique avec hypercholinergie et hypodopaminergie centrales.

Le traitement, en l’absence de résolution spontanée (le tableau ne dure que quelques dizaines de minutes), consiste donc en l’administration parentérale d’anticholinergiques (trihexyphénidyle Artanet, tropatepine Lepticurt).

* Dyskinésies tardives :

Elles correspondent à l’une des complications les plus fréquentes et les plus graves des neuroleptiques.

Ici encore, tous les neuroleptiques ont pu être imputés, qu’ils soient prescrits pour une pathologie psychiatrique ou pour une cause autre. Les plus fréquentes siègent au niveau oral et sont dénommées dyskinésies bucco-linguo-faciales.

Généralement, elles consistent en une association de mouvements anormaux de la langue, des lèvres, de la mâchoire inférieure, des divers muscles de la face et peuvent même quelquefois gêner l’élocution.

Au minimum, on observe des mouvements d’ouverture et de fermeture de la bouche.

Si discrets soient-ils, ils frappent l’oeil de l’observateur averti, irritent l’entourage alors qu’ils sont parfois méconnus du patient lui-même.

Ces dyskinésies peuvent également s’observer au niveau des membres inférieurs, se traduisant par des mouvements incessants de dandinement, de festination sur place.

Au maximum, l’ensemble de la gestuelle se trouve parasitée et donne alors à ces patients une démarche tout à fait particulière.

On distingue un syndrome « buccolingual » caractérisé par des mouvements lents d’enroulement de la langue contre la face interne des joues alternant avec sa protrusion, un syndrome « bucco-linguo-masticatoire » avec mouvements de mastication, de succion et de claquements de la langue, un syndrome « choréoathétosique » affectant les membres et le tronc, et le syndrome « du lapin » où le tremblement des lèvres s’accompagne de mouvements d’extension du maxillaire inférieur.

Les ensembles ainsi constitués peuvent cependant s’avérer très différents d’un malade à l’autre, mais ils restent stables dans le temps pour un même sujet.

La seule présence de ces troubles permet de poser le diagnostic d’imprégnation neuroleptique continue.

Les dyskinésies tardives ne se modifient pas lorsqu’on change de neuroleptique, même si les familles chimiques prescrites sont différentes.

On admet que ces dyskinésies tardives résultent d’un mécanisme d’hypersensibilité de dénervation secondaire au bloc dopaminergique déterminé par les neuroleptiques.

Ainsi, la seule approche pharmacologique raisonnable de cette hypersensibilité de dénervation consiste en la majoration de la posologie du neuroleptique (ce qui peut aggraver la symptomatologie parkinsonienne sous-jacente).

Les divers essais de médicaments modulateurs des systèmes aminergiques centraux (par exemple clonidine : Catapressant) ou bêtabloquants pour les systèmes noradrénergiques, antimuscariniques pour les systèmes cholinergiques, GABA-ergiques ou sérotoninergiques…) donnent des résultats très inconstants voire décevants.

Dans certaines observations, on a signalé la persistance des troubles 3 ou 4 ans après l’arrêt du neuroleptique, suggérant pour certains auteurs l’hypothèse d’une lésion extrapyramidale irréversible.

La lévodopa, prescrite chez le parkinsonien, détermine également fréquemment au bout de quelques années de traitement et chez près des deux tiers des patients, des dyskinésies classées en dyskinésies de milieu de dose et dyskinésies de début et fin de dose.

* Dyskinésies de milieu de dose :

Elles se caractérisent par la survenue de mouvements pseudochoréiques apparaissant lorsque l’effet clinique de la lévodopa est maximal, c’est-à-dire pendant les périodes de déblocage, et surviennent lorsque les taux de dopa dépassent un certain seuil.

On attribue ici aussi leur origine à l’hypersensibilité de dénervation des récepteurs dopaminergiques du striatum.

Lorsque les taux de lévodopa s’élèvent après la prise orale, la synthèse de dopamine devient suffisante pour débloquer le patient.

Si les récepteurs s’avèrent hypersensibles, l’effet moteur dépasse alors son but et déclenche des mouvements anormaux.

Pour lutter contre ces dyskinésies de milieu de dose, on propose de fractionner les prises de lévodopa pour diminuer l’ampleur des pics plasmatiques.

On peut aussi diminuer la dose de lévodopa mais, dans ce cas, les déblocages s’avèrent souvent insuffisants.

On peut encore associer des agonistes dopaminergiques.

Des travaux plus récents ont suggéré l’intérêt de la fluoxétine (Prozact) ou encore de la clozapine (Leponext) ou de la buspirone (Buspart) voire de la chirurgie stéréotaxique.

Ces données méritent d’être confirmées.

* Dyskinésies dite de « début et de fin de dose » :

Elles apparaissent au moment du déblocage et du reblocage du parkinsonien sous dopa.

On suppose que, pour des taux plasmatiques intermédiaires de lévodopa, les quantités moyennes de dopamine sont synthétisées dans le striatum.

À ces concentrations, seuls les récepteurs dopaminergiques à haute affinité impliqués dans la genèse des mouvements anormaux seraient stimulés.

Pour des taux plus bas, aucun récepteur ne serait stimulé et pour des taux plus élevés, la stimulation des récepteurs à basse affinité débloquerait complètement le malade et supprimerait les dyskinésies.

Leur traitement consiste en la majoration des doses de lévodopa et/ou l’augmentation de la fréquence d’administration de la lévodopa afin d’essayer d’obtenir des concentrations de dopa circulante plus élevées et plus stables. Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine Parlodelt, lisuride Doperginet, ropinirole Requipt) prescrits seuls en monothérapie chez des parkinsoniens « de novo » ne déterminent pas de dyskinésies chez le parkinsonien.

Prescrits en association avec la lévodopa, ils permettent de reculer la date d’apparition de ces dyskinésies.

De nombreux autres médicaments ont pu être tenus pour responsables de dyskinésies : antidépresseurs, lithium, stéroïdes, buspirone (Buspart), antihistaminiques H1.

La certitude de leur imputabilité reste difficile à obtenir, le diagnostic différentiel devant toujours se poser avec les dyskinésies spontanées du sujet âgé voire avec celles observées chez le sujet édenté.

8- Dystonies :

Les dystonies aiguës (spasme musculaire prolongé provoquant des attitudes spéciales souvent douloureuses), dont la forme la plus classique correspond aux crises oculogyres, s’observent le plus souvent avec les neuroleptiques, type phénothiazines ou butyrophénones.

On les a décrites également sous métoclopramide (Primpérant) ou encore antidépresseurs imipraminiques ou non.

Plus rarement, on a pu imputer les antiépileptiques (carbamazépine Tégrétolt, phénytoïne Di-Hydant).

Le mécanisme de ces dystonies correspondrait à l’activation des récepteurs dopaminergiques hypersensibles, due à la majoration de la libération de dopamine induite par ces médicaments.

Les médicaments anticholinergiques (souvent à assez fortes doses) corrigent ces dystonies et le tableau s’amende généralement après retrait du médicament en cause.

Des dystonies (crampes douloureuses siégeant surtout aux extrémités) peuvent survenir chez le parkinsonien traité par la lévodopa, soit en période de blocage « off » (en particulier dystonie matinale douloureuse à type de griffe tonique des orteils survenant avant le déblocage), soit en association avec les dyskinésies (de milieu comme de début ou de fin de dose).

Leur traitement difficile rejoint le problème des dyskinésies.

9- Acathisie :

L’acathisie s’observe le plus fréquemment sous neuroleptiques.

La symptomatologie apparaît de façon insidieuse avec l’introduction du neuroleptique, et persiste plusieurs mois après son arrêt.

On a rapporté quelques cas au décours de l’arrêt des benzodiazépines, sous antidépresseurs imipraminiques, antiépileptiques, lithium ou anticalciques… L’acathisie peut survenir à tout âge avec une fréquence de 20 %chez les patients traités par les neuroleptiques.

Son traitement s’avère délicat : les anticholinergiques, les bêtabloquants (propranolol Avlocardylt) ou les benzodiazépines ont fait la preuve de leur efficacité dans des essais bien conduits.

10- Tics :

Les tics ne sont généralement pas une complication des médicaments.

Cependant, on a pu observer un tableau de type syndrome de Gilles de la Tourette lors de l’arrêt de neuroleptiques (halopéridol Haldolt) ou après utilisation de stimulants centraux, amphétamines, méthylphénidate, cocaïne.

Pathologies neurosensorielles d’origine médicamenteuse :

Les appareils neurosensoriels spécialisés, support de nos cinq sens (tact, vision, audition, goût, olfaction), permettent de détecter les variations du milieu extérieur.

Les informations ainsi recueillies nous autorisent alors à élaborer des comportements adaptés à ces changements, dans le but de protéger notre survie, mais aussi à la recherche de notre plaisir.

De nombreux médicaments, à l’origine d’altération des fonctions neurosensorielles, sont ainsi responsables de modifications notables de notre vie de relation.

Ces effets indésirables modifient la qualité de notre vie, par le déplaisir, ou la perte de plaisir qu’ils procurent, tantôt émoussant ou supprimant une source de sensations agréables, tantôt distordant ces sensations, le plus souvent dans un sens désagréable.

Cette situation contribue à créer un climat d’inconfort et d’anhédonie, source fréquente de réactions anxieuses ou dépressives.

Plus rarement, le pronostic vital lui-même est mis en jeu, par incapacité à percevoir un stimulus dangereux et à y réagir de façon adaptée (ne pas voir un obstacle, ne pas entendre une alarme, ne pas sentir une fumée...).

Les neuropathies d’origine médicamenteuse, source d’altérations du sens tactile somesthésique, bénéficient d’un paragraphe spécifique de cet article.

Nous nous limiterons ici à évoquer les troubles de la vision, du goût, de l’odorat et de l’audition (à laquelle nous associerons l’équilibre) provoqués par les médicaments.

A - Troubles de la vision d’origine médicamenteuse :

Nous n’envisagerons, dans ce chapitre, que les principaux médicaments responsables d’effets indésirables visuels.

Pour une description plus exhaustive, le lecteur est invité à se reporter à la revue générale publiée par Rennie.

Une bonne « vue » suppose l’intégrité de toutes les étapes de la physiologie de la vision, permettant ainsi aux ondes électromagnétiques d’impressionner la rétine qui transmettra le signal aux centres visuels.

Chaque étape du processus constitue une cible potentielle pour un effet indésirable imputable à un médicament.

La première étape consiste, tout d’abord, à convenablement orienter les yeux pour fixer et suivre la cible.

Certains médicaments, responsables d’une parésie des muscles des paupières ou des muscles oculomoteurs, troublent la vue par le ptôsis ou la diplopie qu’ils provoquent.

Des paralysies oculomotrices imputées à la vincristine (Oncovint) ont été décrites.

Les syndromes myasthéniques, avec diplopie révélée par différents médicaments sont classiques. Ils impliquent la D-pénicillamine (Trolovolt), certains antibiotiques (aminosides, polymyxines...), la quinidine (Cardioquinet), la phénytoïne (Di-Hydant), le lithium (Téralithet), certains bêtabloquants...

L’oeil convenablement orienté, il faut ensuite que l’image de la cible traverse la cornée, la pupille, le cristallin et la chambre antérieure de l’oeil pour frapper la rétine.

Certains médicaments, responsables de dépôts cornéens, de mydriase, de cataracte ou de glaucome, sont ainsi à l’origine de troubles visuels (baisse de l’acuité visuelle, cécité).

Ils relèvent plutôt du domaine de l’ophtalmologie que de la neurologie, et nous ne ferons donc ici qu’en citer les principaux : dépôts cornéens imputés à l’amiodarone (Corbionaxt, Cordaronet) ; érosions cornéennes au 5-fluoro-uracile ; cataracte et glaucome induits par les glucocorticoïdes ; hémorragies intraoculaires imputables aux anticoagulants…

Nous insisterons plus largement sur tous les médicaments doués de propriétés atropiniques antimuscariniques, parfois « cachées » : ils provoquent par ce mécanisme une mydriase avec gêne à la vision, surtout de près.

Il en est ainsi des antiparkinsoniens de synthèse, tel que le trihéxyphénidyle (Artanet, ParkinanetLP…) mais aussi des antidépresseurs tricycliques, des neuroleptiques.

Tous ces médicaments, par le biais de cet effet antimuscarinique augmentent aussi la pression intraoculaire, et sont donc contre-indiqués en cas de glaucome à angle fermé.

Les cônes et les bâtonnets, cellules sensorielles rétiniennes spécialisées, doivent, à l’étape ultérieure de la physiologie de la vision, analyser le signal puis le transmettre le long du nerf optique jusqu’au cortex cérébral où il sera décodé.

La fonction et l’intégrité de la rétine, du nerf optique ou des centres visuels sont altérées par certains médicaments, provoquant alors anomalies du champ visuel, dyschromatopsie, baisse de l’acuité, voire hallucinations visuelles.

La rétinopathie induite par la chloroquine (Nivaquinet) et l’hydroxychloroquine (Plaquenilt) constitue probablement l’effet indésirable le plus redouté de toutes les complications iatrogènes oculaires d’origine médicamenteuse.

La toxicité rétinienne de ces médicaments n’est pas décrite lorsqu’on les utilise dans la prophylaxie du paludisme.

Elle est, en revanche, avérée lorsqu’on les utilise à long terme, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des collagénoses.

Trois pour cent des patients présenteraient alors cet effet indésirable, qui reste cependant rare si la posologie quotidienne n’excède pas 250 mg.

Les premiers symptômes cliniques apparaissent sous la forme d’anomalies du champ visuel, typiquement à type de scotome central.

Si on laisse évoluer cette rétinopathie, des anomalies deviennent alors visibles au fond d’oeil (dépigmentation) et les séquelles restent définitives, en dépit de l’arrêt du médicament.

Il est donc nécessaire de surveiller régulièrement le champ visuel et le fond d’oeil de tous les patients, en cas de traitement prolongé, même à faibles doses.

Peu de temps après l’introduction de l’éthambutol (Dexambutolt, Myambutolt), en 1961, furent signalés les premiers cas de névrite optique rétrobulbaire induites par ce médicament.

Il s’agit, en général, de lésions bilatérales, s’accompagnant d’une diminution de l’acuité visuelle, d’un scotome central et d’une dyschromatopsie.

Cet effet indésirable, lié à la dose, régresse le plus souvent, mais pas toujours, à l’arrêt du traitement. Une surveillance régulière (champ visuel, vision des couleurs) s’avère donc la règle lorsque l’on prescrit ce médicament.

Des névrites optiques ont aussi été imputées au chloramphénicol (Tifomycinet), particulièrement chez l’enfant. Des troubles visuels (photophobie, baisse de l’acuité visuelle voire hallucinations) ont été décrits avec le métronidazole (Flagylt).

De fortes doses de tamoxifène (Kessart, Nolvadext) peuvent provoquer une maculopathie avec diminution de l’acuité visuelle.

La digoxine (Digoxine Nativellet) provoque parfois une sensation de flou visuel, une altération de la perception des couleurs, voire des hallucinations visuelles ou une cécité transitoire. Le mécanisme en est inconnu.

Pour certains, il siégerait au niveau des photorécepteurs rétiniens, pour d’autres au niveau des centres visuels corticaux. Ces manifestations sont généralement dose-dépendantes.

Elles apparaissent pour des concentrations plasmatiques dépassant 1,5 mg/L et disparaissent en quelques jours à l’arrêt du médicament.

L’ibuprofène (Advilt, Nurofent), comme d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, a été tenu responsable de la survenue, rare, d’anomalies visuelles (diminution de l’acuité visuelle, dyschromatopsie ou anomalie du champ visuel).

Celles-ci disparaissent à l’arrêt du traitement.

D’innombrables observations ponctuelles d’effets indésirables oculaires ont été rapportées avec une multitude de médicaments.

Il est impossible d’en dresser l’inventaire.

Il faut donc savoir rester ouvert et vigilant pour évoquer la responsabilité d’un médicament devant tout trouble visuel inexpliqué.

Dans la majorité des cas, ces effets indésirables ne retentissent cependant pas de façon trop marquée sur la fonction visuelle, et disparaissent à l’arrêt du médicament.

Assez souvent, ils sont liés à la dose et correspondent à des manifestations prémonitoires de toxicité par surdosage.

Généralement, ce sont les médicaments provoquant des lésions rétiniennes qui sont à l’origine des effets indésirables oculaires les plus graves, parfois irréversibles, particulièrement dès lors que les anomalies deviennent visibles au fond d’oeil.

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