Effets indésirables neurologiques causés par les médicaments
(Suite)
Cours de Neurologie
B - Troubles du goût et de l’odorat
d’origine médicamenteuse
:
De très nombreux médicaments provoquent des anomalies du goût et de
l’odorat, de façon bien plus fréquente qu’on ne le pense.
Les troubles du goût
ainsi rencontrés intéressent tantôt les aspects quantitatifs des sens gustatifs
ou olfactifs : hypo- ou agueusie, hypo- ou anosmie, tantôt des aspects plus
qualitatifs, avec distorsion de la sensation : dysgueusie ou dysosmie.
Ces
effets indésirables modifient l’appétit et la prise alimentaire.
Ils sont
responsables de changements notables dans le mode de vie des individus,
s’accompagnent de réactions affectives significatives, et se soldent souvent
par l’arrêt de la prise du médicament.
La physiologie du goût et de l’odorat, mal connue, fait intervenir des
récepteurs spécialisés, portés par les cellules sensorielles, gustatives et
olfactives, de la cavité buccale et de la muqueuse nasale.
Pour une très faible
part (moins de 10 % des cas), les effets indésirables dus aux médicaments
s’expliqueraient par une action située « en aval » du récepteur, au niveau du
nerf ou des centres olfactifs ou gustatifs.
Dans l’immense majorité des cas, on
considère que les effets indésirables s’expliquent par un dysfonctionnement
du récepteur lui-même ou de mécanismes post-transductionnels de la cellule
sensorielle périphérique.
Certains auteurs ont insisté sur le rôle d’une carence
en zinc dans la survenue de diverses agueusies d’origine médicamenteuse.
En
effet, on a décrit quelques améliorations ponctuelles après supplémentation
en zinc.
Aucune étude contrôlée n’a cependant objectivement évalué
l’intérêt de cette pratique.
La liste des médicaments responsables de troubles du goût et de l’odorat
s’avère longue mais demeure souvent le fait de quelques observations
cliniques isolées, d’imputabilité incertaine.
Nous en citerons les principaux
dans ce chapitre.
Le lecteur est invité à se reporter à la revue
générale de Henkin pour une description plus exhaustive.
1- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) :
De tous les antihypertenseurs, ce sont les IEC qui provoquent le plus
fréquemment des troubles du goût et de l’odorat.
D’après certaines
études, l’incidence de cet effet indésirable atteindrait 20 %, touchant plus
fréquemment le goût que l’odorat.
C’est avec les IEC que l’on dispose des
arguments les plus convaincants pour incriminer une anomalie du
métabolisme du zinc en rapport, semble-t-il, avec un effet chélateur du
médicament.
L’incidence de cet effet indésirable s’avère nettement moins
fréquente avec un médicament tel que l’énalapril (Rénitec, Co-Rénitec)
qu’avec le captopril (Lopril, Captolane, Captéa, Ecazide).
Généralement, l’effet adverse disparaît à l’arrêt du médicament, mais il existe
des observations d’altérations définitives du goût, comme de l’odorat.
Bien plus rarement, des troubles du goût ont été imputés à d’autres
antihypertenseurs, tels par exemple que les antagonistes des canaux calciques
ou les diurétiques.
Il faut signaler l’existence d’une sensation d’amertume ou
de goût métallique chez près de 100 %de patients prenant de l’acétazolamide
(Diamox).
D’autres médicaments à visée cardiovasculaire ont aussi fait l’objet
d’observations anecdotiques de trouble du goût ou de l’odorat : les
médicaments hypolipémiants, les bêtabloquants, les vasodilatateurs, les
dérivés nitrés, les antiarythmiques, les cardiotoniques, les anticoagulants...
2- Anti-infectieux
:
Des observations ponctuelles d’hypogueusie ou de dysgueusie ont été
rapportées avec diverses pénicillines et céphalosporines, des sulfamides ou
tout autre antibiotique, comme avec la plupart des antifongiques, des
antiprotozoaires, en particulier le métronidazole (Flagyl) et des antiviraux.
3- Antirhumatismaux :
Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent induire des troubles du
goût.
Des sensations d’amertume ont été imputées à l’aspirine.
La Dpénicillamine
(Trolovol) provoque assez fréquemment, chez l’adulte, des
altérations du goût : 25 % des patients, ou plus, se plaindraient de
percevoir une saveur métallique ou saumâtre des aliments ou d’une difficulté
à identifier certaines saveurs, lorsque les posologies quotidiennes dépassent
900 mg.
Ces troubles surviennent généralement lors des premiers mois de
traitement et peuvent régresser, même si le traitement est poursuivi.
Les sels
d’or, comme les antigoutteux, sont aussi parfois à l’origine de troubles du
goût.
4- Médicaments endocrinologiques :
Les troubles du goût constituent un effet indésirable rare, mais bien établi, de
différents antithyroïdiens de synthèse, comme le carbimazole
(Néomercazole).
Il serait plus fréquent chez la femme que chez l’homme,
et chez les individus de race noire plutôt que chez ceux de race caucasienne.
Des observations de dysgueusie ou de dysosmie ont été rapportées avec les
hypoglycémiants et les glucocorticoïdes.
5- Autres
:
La vitamine D, de nombreux psychotropes dont le carbonate de lithium
(Téralithe), le zolpidem (Stilnox, Ivadal), certains antimitotiques : méthotrexate, doxorubicine (Adriblastine), azathioprine (Imurel), carmustine (Bicnu) sont parfois responsables de la survenue de troubles du
goût.
L’extrême variété des médicaments impliqués souligne la nécessité de
prendre en compte cet effet indésirable éventuel avec tout médicament, et de
penser à cette étiologie devant toute anosmie ou agueusie.
Le plus souvent,
ces effets indésirables sont dose-dépendants et s’amendent spontanément à
l’arrêt du traitement bien que, dans certains cas, plusieurs mois soient
nécessaires et que certains déficits s’avèrent définitifs.
C - Troubles de l’audition et de l’équilibre
d’origine médicamenteuse :
L’oreille externe capte les ondes sonores propagées par voie aérienne.
L’oreille moyenne les transmet à l’oreille interne puis les transforme au
niveau cochléaire en influx.
Celui-ci cheminant par le nerf et les voies
auditives, aboutit aux centres auditifs du cerveau.
De la même façon, le
vestibule analyse la position et les déplacements du corps dans l’espace, grâce
aux cellules sensorielles réceptrices des saccules et des utricules, et transmet
l’information aux centres cérébraux correspondants.
L’impact des
médicaments se situe avant tout au niveau cochléovestibulaire.
1- Ototoxicité médicamenteuse
:
D’un point de vue physiopathologique, le mécanisme des troubles de
l’audition et de l’équilibre d’origine médicamenteuse résulte donc dans la
majorité des cas, d’une atteinte de l’oreille interne ou « ototoxicité ».
Celle-ci
est le plus souvent le fait d’un effet toxique du médicament sur la cellule
sensorielle elle-même (cellule ciliée de l’organe de Corti ou cellule de
l’ampoule de l’appareil vestibulaire) conduisant parfois à une dégénérescence
cellulaire définitive.
La dose, la durée d’exposition, l’existence d’une atteinte
auditive préalable, l’association de différents médicaments ototoxiques, l’âge
et peut-être certains facteurs héréditaires, constituent autant de facteurs de
risques.
Les symptômes cochléaires s’expriment tantôt par une perte auditive, voire
une surdité, tantôt par des acouphènes.
Les deux types de symptômes sont
souvent associés.
Les symptômes vestibulaires, vertige, instabilité et
nystagmus, s’accompagnent de manifestations neurovégétatives (nausées et
vomissements) et émotionnelles (anxiété).
Les atteintes mixtes, cochléovestibulaires, ne sont pas exceptionnelles.
L’incidence globale de l’ototoxicité médicamenteuse n’est pas connue.
Aux
États-Unis, on a estimé la surdité d’origine médicamenteuse entre 2 et 3 pour
1 000 patients traités avec un médicament.
Plus de 130 médicaments ont
été reconnus potentiellement ototoxiques.
Nous en citerons les principaux.
Le
lecteur est invité à consulter les revues de Norris, Rascol et al et
Seligman et al pour une présentation plus exhaustive.
2- Aminoglycosides et autres antibiotiques
:
L’usage de n’importe quel aminoglycoside comporte un risque potentiel
d’ototoxicité.
Cette dernière serait irréversible dans près de 50 % des cas.
L’incidence de cet effet indésirable varierait entre 1 et 30 % pour l’ototoxicité
auditive, 1 et 75 % pour la toxicité vestibulaire, et serait d’environ 10 %pour
une atteinte mixte, cochléovestibulaire.
On considère la néomycine
comme le médicament le plus toxique pour la cochlée, alors que la
streptomycine léserait plus volontiers le vestibule.
Les symptômes cliniques
surviennent généralement dès les premiers jours, les acouphènes précédant
volontiers la perte auditive.
Celle-ci s’avère généralement bilatérale et
symétrique et prédomine initialement sur les hautes fréquences, ce qui la rend
alors peu perceptible par le sujet.
La toxicité vestibulaire, source d’instabilité
et d’ataxie, survient, quant à elle, indépendamment ou en association avec la
lésion auditive.
Le mécanisme de l’ototoxicité des aminosides résulterait de l’accumulation
du médicament dans les liquides de l’oreille interne, responsable d’une
destruction toxique des cellules ciliées de la cochlée et du vestibule.
Ce
mécanisme reste cependant discuté.
Les facteurs de risque en sont les fortes
posologies quotidiennes, la dose totale cumulée, la durée du traitement,
l’existence d’une insuffisance rénale associée, l’âge, l’administration
concomitante d’autres médicaments potentiellement ototoxiques.
D’autres antibiotiques possèdent une ototoxicité connue, mais moindre.
Il
s’agit par exemple des macrolides (érythromycine).
La perte auditive débute
souvent, dans ce cas, par l’atteinte des basses fréquences, ce qui permet d’en
faire le diagnostic clinique beaucoup plus précocement.
À l’arrêt du
traitement, la récupération est en général d’assez bonne qualité.
La vancomycine possède aussi un potentiel ototoxique dose-dépendant, parfois
irréversible.
Des observations ponctuelles ont été rapportées avec d’autres
antibiotiques, comme par exemple la minocycline (Logryx, Mestacine,
Mynocine).
3- Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
L’otoxocité de l’aspirine, très classique, atteindrait 0,3 à 1,7 %des sujets.
Il s’agit d’un phénomène clairement lié à la dose et à la concentration du
médicament.
Les posologies dépassant 3 à 4 g/j, engendreraient des
acouphènes et des troubles auditifs chez près de 50 % des patients.
Ces
manifestations s’avèrent réversibles en quelques jours à l’arrêt du traitement.
Il existe une sensibilité individuelle très variable d’un sujet à l’autre.
À côté de l’aspirine, tous les AINS ont été imputés dans la survenue
ponctuelle de troubles comparables.
4- Diurétiques :
Ce sont les diurétiques de l’anse, comme l’acide éthacrinique et le furosémide
(Lasilix) qui possèdent l’ototoxicité la mieux documentée.
Elle est en
général réversible, et intéresse souvent des malades atteints d’insuffisance
rénale.
Les manifestations cliniques surviennent rapidement, plus volontiers
cochléaires que vestibulaires.
Les symptômes seraient le fruit d’une action du
diurétique sur la strie vasculaire, avec oedème tissulaire et perte transitoire de
la fonction.
Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program
rapporte une incidence de cet effet indésirable d’environ 7 pour 1 000 patients
traités par l’acide éthacrynique.
5- Antipaludéens
:
La quinine entraîne parfois des vertiges, des acouphènes ou une surdité,
généralement réversibles. Lors de traitements prolongés, à des doses
thérapeutiques dépassant 200 à 300 mg/j, 20 % des patients souffriraient
d’acouphènes.
Instabilité, ataxie et perte auditive ont aussi été imputées à
la chloroquinine (Nivaquine) et à la méfloquine (Lariam), dans certains cas
de façon sévère et définitive.
6- Médicaments antinéoplasiques
:
Le cisplatine est le plus ototoxique des antimitotiques.
Cette ototoxicité
s’avère en général irréversible, et limite les posologies utilisables en
thérapeutique.
L’incidence moyenne de troubles auditifs cliniques serait de
7 % chez les patients, paraissant plus sévère chez l’enfant.
L’association de
plusieurs médicaments antinéoplasiques majore le risque toxique.
Ce risque
s’avère plus grand lors de l’administration rapide d’une forte dose par voie IV
et diminuerait en administrant des posologies plus faibles sur une plus grande
période.
D’autres observations sporadiques ont été rapportées avec de
nombreux agents antinéoplasiques, sans que l’on dispose de données
épidémiologiques fiables.
7- Autres médicaments :
Certaines instillations topiques intra-auriculaires possèdent un potentiel
ototoxique.
Ceci est vrai par exemple avec les médicaments contenant des
anesthésiques locaux.
Des observations ponctuelles ont été rapportées avec
de très nombreuses classes pharmacologiques administrées par voie générale
incluant les antiarythmiques, les anticonvulsivants, les antihypertenseurs, les
antiulcéreux, les opiacés et divers psychotropes dont les antidépresseurs
tricycliques...
8- Autres mécanismes responsables de troubles de l’équilibre :
À côté des médicaments directement toxiques pour les cellules sensorielles
de l’oreille interne, certains médicaments altèrent l’équilibre par le biais de
mécanismes variés. Nous citerons ainsi les médicaments suivants.
* Médicaments responsables de « faux-vertiges »
:
Il s’agit en fait de médicaments provoquant une hypotension artérielle, qu’elle
soit orthostatique ou non (alphabloquants, vasodilatateurs, antihypertenseurs,
antiparkinsoniens dopaminergiques), une hypoglycémie (antidiabétiques) ou
un trouble de la vigilance (sédatifs).
Ces situations cliniques, souvent décrites
assez confusément par le malade comme des sensations d’étourdissements,
de « tête-vide », de « vertiges », sont à l’origine d’erreurs diagnostiques
classiques : « pseudo »-maladies de Ménière, « vestibulopathies » d’origine
« indéterminée », volontiers qualifiées de « vasculaire » après 60 ans, ou de
« virale » chez un sujet plus jeune.
* Médicaments responsables d’un syndrome vestibulaire central
:
Celui-ci s’exprime par une instabilité, une ataxie, un nystagmus parétique du
regard, une altération de la suppression du réflexe oculovestibulaire par la
fixation, sans syndrome cochléaire associé.
Tous les psychotropes
dépresseurs du système nerveux central (antiépileptiques, antidépresseurs,
anxiolytiques, hypnotiques, opiacés, neuroleptiques, alcool...) provoquent de
tels troubles, surtout à fortes doses.
Il faut en tenir compte lorsque l’on
interprète, par exemple, les résultats d’un examen oculographique ou
électronystagmographique, pour ne pas évoquer inutilement un syndrome
vestibulaire central d’autre origine.
* Médicaments altérant les phénomènes de compensation vestibulaire
:
Il s’agit des médicaments dépresseurs du système nerveux central
(barbituriques, benzodiazépines, neuroleptiques, antihistaminiques...).
La
réalité de cet effet repose en fait avant tout sur des études expérimentales
menées chez l’animal. On ne dispose pas de données objectives chez
l’homme.
Quoiqu’il en soit, l’usage des médicaments dits « dépresseurs
vestibulaires », souvent prescrits devant tout vertige « périphérique », doit
rester limité aux premiers jours de traitement, pour ne pas compromettre les
étapes ultérieures de compensation spontanée.
En conclusion, médecins comme malades devraient mieux connaître
l’existence des effets indésirables neurosensoriels d’origine médicamenteuse.
Il ne faut pas en sous-estimer l’importance.
Certes, ils s’avèrent rarement
« graves », au sens où l’entend la définition de l’Organisation mondiale de la
santé, puisqu’ils causent rarement la mort, qu’ils ne requièrent pas souvent
d’hospitalisation ou de prolongation de celle-ci, et qu’ils sont assez peu fréquement responsables d’un handicap sévère définitif.
Cette dernière
constatation ne s’avère malheureusement pas toujours vraie, comme en
témoigne par exemple la gravité des lésions rétiniennes provoquées par les
antipaludéens et la fréquence toujours actuelle des séquelles définitives de
l’ototoxicité des aminosides.
Il ne faut pas minimiser l’importance que peut
revêtir, pour un individu, la perte ou l’altération d’un sens par un médicament
et le profond retentissement que peut avoir ce véritable handicap sur son bienêtre.
L’accroissement des prescriptions disponibles sans ordonnance et de
l’automédication augmentera probablement, dans l’avenir, le risque de
survenue de tels effets indésirables.
Neuropathies et médullopathies
d’origine médicamenteuse
:
Les médicaments toxiques pour le nerf périphérique sont très nombreux et
leur liste est en permanente évolution.
L’incidence exacte et les mécanismes
physiopathologiques qui sous-tendent les neuropathies iatrogènes, demeurent
très mal connus.
A - Neuropathies médicamenteuses :
Il s’agit le plus souvent d’une neuropathie sensitive, révélée par des
paresthésies distales des membres inférieurs d’aggravation progressive.
Plus
rares sont les neuropathies sensitivomotrices, les polyradiculonévrites et
exceptionnelles les neuropathies motrices. Une atteinte du système nerveux
autonome peut s’y associer.
L’évolution est en règle favorable après
interruption du traitement
1- Médicaments hautement neurotoxiques
:
Sont ici regroupés les médicaments dont la toxicité est connue pour le nerf
périphérique justifiant à la fois une surveillance clinique régulière et une
évaluation électrophysiologique initiale.
* Antimitotiques :
+ Alcaloïdes « de la pervenche » :
Ils sont utilisés principalement dans le traitement des hémopathies malignes
et ont une neurotoxicité dose-dépendante.
Les troubles sensitifs subjectifs, à
type de paresthésies des extrémités ou péribuccales, apparaissent dès les
premières semaines du traitement et sont rencontrées chez 60 % des patients
traités.
L’aréflexie tendineuse achilléenne est quasi constante.
Une atteinte
des nerfs crâniens ou végétative est possible.
L’EMG et la biopsie de nerf sont
en faveur d’une atteinte axonale secondaire à une désorganisation du réseau
des microtubules axonaux.
La surveillance doit être clinique et électrophysiologique.
La seule abolition des réflexes achilléens n’impose pas
l’arrêt du traitement.
La vincristine (Oncovin, Vincristine) a un effet
neurotoxique sur le système nerveux périphérique plus important que la vindésine (Eldisine) et la vinblastine (Velbé).
La vinorelbine (Navelbine), nouveau traitement antinéoplasique semisynthétique
induit également une neuropathie sensitive. Celle-ci survient chez
78 % des patients au bout de 24 cycles de traitement à la dose de 25
mg/m2.
+ Cisplatine (Cisplatine) :
Le cisplatine est un cytotoxique largement utilisé actuellement dans le
traitement de nombreux cancers.
La survenue de la neuropathie est dosedépendante
avec apparition des premiers signes pour une dose cumulée
d’environ 400 mg/m2.
Il s’agit d’une atteinte sensitive pure, intéressant les
grosses fibres, responsable de paresthésies distales avec des troubles de la pallesthésie, de l’arthrokinésie et aréflexie ostéotendineuse.
Une ataxie
sensitive se voit au cours de l’exposition prolongée à de fortes doses.
Dans
quelques cas, les premiers troubles peuvent apparaître plusieurs mois après
l’arrêt du traitement : il est alors difficile de faire la part de ce qui revient au cisplatine ou à l’atteinte du nerf périphérique dans le cadre de la néoplasie.
L’EMG objective une atteinte axonale prédominante confirmée par les
biopsies de nerfs.
Des études électrophysiologiques humaines plus récentes
suggèrent une atteinte initiale du ganglion rachidien postérieur.
Le carboplatine (Paraplatine) a une toxicité moindre. Le rôle protecteur pour le
nerf périphérique de divers facteurs de croissance (NGF, BDNF, NT3),
lorsqu’ils sont associés à la chimiothérapie, a été récemment confirmé.
Après l’étude de nombreux modèles expérimentaux chez l’animal, des essais
thérapeutiques sont actuellement effectués chez l’homme, permettant
d’envisager leur utilisation systématique dans un avenir proche, au cours des
traitements potentiellement neurotoxiques.
L’efficacité d’un analogue de
l’ACTH (adrenocorticotrophic hormone) (Org 2766) dans la prévention de
la neuropathie au cisplatine, est plus discutable.
+ Taxoïdes :
Le paclitaxel (Taxol) et le docétaxel (Taxotère) sont de nouveaux agents
anticancéreux utilisés dans le traitement des tumeurs malignes solides.
La
neuropathie sensitive, dose-dépendante, est la principale complication
limitant leur utilisation.
Les données électrophysiologiques et biopsiques
sont en faveur d’une axonopathie.
Le mécanisme d’action au niveau microtubulaire est le même que pour la vincristine, entraînant une
perturbation du flux axonal.
Les données cliniques font évoquer soit une neuronopathie, soit une atteinte axonale distale.
* Antituberculeux
:
L’isoniazide (INH, Rimifon) est utilisé dans le traitement et la prophylaxie
de la tuberculose depuis 1952.
La neuropathie périphérique est dosedépendante
et ne survient que chez 1 ou 2 % des patients traités aux posologies habituelles (5 mg/kg) pouvant atteindre jusqu’à 10 à 15 % des
patients pour des doses supérieures.
L’INHt interférant avec le métabolisme
de la piridoxine induit une carence en vitamines B6 qu’une dose quotidienne
de 10 mg est suffisante pour prévenir.
La neuropathie est à prédominance
sensitive avec des dysesthésies associées à des brûlures intéressant la distalité
des membres.
Les sensibilités superficielle et vibratoire sont
préférentiellement altérées, le déficit moteur ne survenant que plus
tardivement.
La biopsie nerveuse confirme l’atteinte axonale avec une
diminution des fibres myélinisées de grand diamètre.
* Antiviraux :
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des agents utilisés contre le
virus VIH.
Ces nucléosides suppriment la réplication virale en bloquant la
synthèse d’ADN virale.
Mis à part la zidovudine (Rétrovir) qui n’a qu’une
toxicité musculaire, toutes les autres molécules ont une action neurotoxique.
+ 2’-3’ didéoxycytidine DDC (Hivid) :
La neuropathie est dose-dépendante.
Elle débute entre la neuvième et la
douzième semaine après le début du traitement et associe des paresthésies
douloureuses à type de brûlures plantaires avec hypoesthésie à tous les modes,
en « chaussette », plus tardivement en « gant ».
L’examen électrophysiologique est en faveur d’une atteinte axonale prédominante.
La
récupération à l’arrêt du traitement est habituellement retardée.
Le mécanisme
d’action n’est pas connu.
+ 2’-3’ didéoxycytidine DDI (Videx) :
Cet antiviral est responsable d’une neuropathie identique sur le plan clinique
et électrophysiologique à celle du DDC.
La neurotoxicité est moindre, débutant plus tardivement et
régressant plus rapidement.
+ Stavudine D4T (Zeri) :
La neurotoxicité est également dose-dépendante avec une symptomatologie
clinique identique aux autres molécules, mais dont le début serait plus
insidieux.
+ Lamivudine 3TC (Epivir)
:
Sa neurotoxicité serait moindre que celle des autres inhibiteurs de la
transcriptase inverse.
* Cardiovasculaire :
L’amiodarone (Cordarone) est un antiarythmique pouvant provoquer, entre
autres effets secondaires, une neuropathie périphérique dose-dépendante.
Cliniquement, l’atteinte proprioceptive est au premier plan avec instabilité à
la marche et aréflexie diffuse.
Plus rarement, il s’y associe un tremblement
essentiel, un syndrome cérébelleux ou une dysautonomie.
Sur le plan électrophysiologique, on observe habituellement une neuropathie
démyélinisante avec ralentissement des vitesses de conduction.
Sur le plan
anatomopathologique, on retrouve la présence d’inclusions lipidiques dans
les cellules de Schwann et les cellules endothéliales.
La régression à l’arrêt
du traitement est lente car la demi-vie de l’amiodarone est longue.
* Dermatologie :
La thalidomide est actuellement utilisée dans le traitement de certaines
affections dermatologiques : lupus discoïde, maladie de Behçet et lèpre.
Administrée oralement à des doses allant de 20 à 100 mg/j, la neuropathie est dose-dépendante survenant pour des doses supérieures, de l’ordre de 400 à
500 mg/j.
Les premiers signes associent crampes et paresthésies intéressant
initialement les pieds puis touchant les membres supérieurs avec hypoesthésie
au tact et à la douleur.
Les achilléens sont fréquemment abolis.
La
récupération est souvent lente et incomplète à l’arrêt du traitement.
L’examen électrophysiologique confirme une atteinte axonale,
sensitive et constitue un mode de surveillance dans les traitements
au long cours.
2- Médicaments potentiellement neurotoxiques :
* Antibiotiques :
+ Métronidazole (Flagyl) :
Les cas de neuropathie ne sont décrits que lors de l’utilisation prolongée du
médicament, en particulier lors du traitement de la maladie de Crohn.
Des
atteintes périphériques ont néanmoins été rapportées chez des patients traités
à la posologie de 20 mg/kg pendant 4 à 11 mois.
La neuropathie est à
prédominance sensitive, accompagnée de troubles végétatifs avec
conservation de réflexes.
L’examen électrophysiologique est en faveur d’une
axonopathie.
+ Nitrofurane (Furadantine) :
Ce désinfectant urinaire peut donner des neuropathies lors de son utilisation à
des posologies élevées, principalement chez les insuffisants rénaux.
Les
descriptions récentes sont rares.
La neuropathie est sensitivomotrice
d’aggravation rapide, parfois associée à une névrite optique.
De rares cas
mettent en évidence une neuropathie motrice pure isolée.
* Antiviraux :
L’interféron alpha est largement utilisé au cours du traitement de diverses
néoplasies et des hépatites chroniques B et C.
À côté des effets bien connus
que sont les céphalées, myalgies et troubles cognitifs, plus récemment ont été
rapportées des atteintes du nerf périphérique à type de neuropathies distales
et mononeuropathies multiples.
Le mécanisme d’action reste mal élucidé,
siégeant peut-être au niveau de la synthèse de l’ADN (acide
désoxyribonucléique).
* Rhumatologie :
+ Sels d’or
:
Ils sont utilisés très largement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,
et les atteintes du nerf périphérique sont actuellement mieux connues.
Il s’agit
de polyneuropathies ou de polyradiculonévrites, dont l’évolution se fait
habituellement vers la récupération.
L’examen électrophysiologique met en
évidence une atteinte démyélinisante prédominante, avec ralentissement des
vitesses de conduction nerveuse. Une dissociation albuminocytologique est
fréquente.
Il est parfois difficile de faire la part de ce qui revient à la
chrysothérapie ou à une éventuelle neuropathie rhumatoïde.
D’autres
tableaux cliniques de neuropathie à prédominance motrice ou sensitive ont
été également décrits.
+ Colchicine
:
Les atteintes du nerf périphérique sont rares.
Certains cas ont néanmoins été
rapportés chez des patients insuffisants rénaux traités au long cours, mais
également chez les sujets n’ayant pas de terrain particulier.
La biopsie
neuromusculaire est en faveur d’une atteinte axonale associée à une
myopathie vacuolaire.
L’évolution est favorable à l’arrêt du traitement.
* Neuropsychiatrie
:
Le disulfirame (Espéral), utilisé lors du sevrage chez l’alcoolique chronique,
peut induire des neuropathies sensitivomotrices lors de son utilisation à des
posologies supérieures à 125 mg/jour.
Cliniquement, il existe des paresthésies
des membres inférieurs associées à un déficit des loges antéroexternes.
La
biopsie nerveuse retrouve une accumulation de neurofilaments dans les
axones.
La neurotoxicité serait liée à des dépôts de disulfure de carbone
produit au cours du métabolisme du disulfirame.
* Dermatologie :
La dapsone (Disulone), utilisée comme traitement de la lèpre, du pyoderma
gangrenosum et des maladies bulleuses peut induire une neuropathie dosedépendante
d’apparition tardive.
La neuropathie est essentiellement motrice
avec déficit quadridistal. L’EMG est en faveur d’une atteinte axonale.
Le
mécanisme n’est pas connu.
* Immunosuppresseurs
:
+ Ciclosporine (Sandimmun) :
Quelques rares cas de neuropathie périphérique ont été signalés
au cours du traitement par la ciclosporine.
+ Tacrolimus FK 506
:
Ce nouvel immunosuppresseur, dont l’efficacité serait jugée supérieure à celle
de la ciclosporine, est actuellement utilisé dans le domaine des
transplantations. Plusieurs cas de polyradiculonévrite ont été rapportés.
Il existait dans tous les cas une augmentation de la protéinorachie et
une polyneuropathie démyélinisante multifocale à l’examen
électrophysiologique.
Une régression des troubles était notée après
plasmaphérèse ou cures d’immunoglobulines.
La toxicité du nerf
périphérique est inconnue mais une origine dysimmunitaire est probable.
* Autres :
+ Almitrine (Duxil, Vectarion) :
Les premiers cas de neuropathie induite par le bismésilate d’almitrine ont été
décrits en 1985, et de nombreuses observations ont par la suite été rapportées
en dehors de toute insuffisance respiratoire chronique.
Le tableau clinique est
stéréotypé avec une atteinte sensitive distale à type de brûlures et de
paresthésies des deux pieds, associée à une aréflexie achilléenne.
L’amaigrissement est souvent important.
L’examen électrophysiologique et
les donnés biopsiques confirment l’existence d’une neuropathie axonale
sensitive.
La fréquence actuelle de cette complication est moindre, en raison
d’une diminution des doses prescrites, d’une restriction des indications et
d’une surveillance accrue.
+ Pyridoxine (Bécilan) :
Il s’agit d’une neuropathie dose-dépendante survenant avec des doses
quotidiennes massives de 2 à 5 g/j pendant plusieurs mois.
L’atteinte est
exclusivement sensitive avec abolition des achilléens.
Les données électrophysiologiques sont en faveur d’une neuronopathie.
Plus rarement ont été aussi décrits des cas de neuropathies
sensitivomotrices.
+ L-tryptophane :
À côté de nombreux cas de syndrome hyperéosinophilie-myalgie, rapportés
aux États-Unis en 1990, de rares cas de neuropathies axonales sévères ont été
mentionnés.
3- Médicaments éventuellement neurotoxiques :
* Antimitotiques :
La cytarabine (Aracytine, Cytarbel) peut entraîner exceptionnellement une
neuropathie dose-dépendante, le plus souvent sensitive pure.
Quelques cas de plexopathies brachiales ont été décrits.
* Antibiotiques :
+ Antibiotiques phénocolés :
Les neuropathies périphériques au chloramphénicol (Thiophénicol) sont très
rares, essentiellement sensitives, dose-dépendantes, associées parfois à une
névrite optique.
+ Colistine (Colimycine) :
Les atteintes nerveuses sont rares, à type de neuropathie sensitive.
* Antiviraux :
La vidarabine (Vira-MP), utilisée dans le traitement de l’hépatite B, est à
l’origine de quelques cas de neuropathie axonale, sensitivomotrice, survenant
pour des posologies élevées.
* Rhumathologie :
La D-pénicillamine (Trolovol)peut entraîner des cas de polyneuropathies
sensitivomotrices avec atteinte démyélinisante sur le plan
électrophysiologique.
Le mécanisme d’action du médicament suggère une
carence en vitamine B6 à l’origine de l’atteinte nerveuse périphérique.
* Dermatologie :
La podophylline utilisée dans le traitement des verrues et des
condylomes est à l’origine de rares cas de neuropathie à
prédominance sensitive survenant après une période de troubles
digestifs.
* Autres :
+ Cimétidine (Tagamet) :
L’atteinte nerveuse périphérique est rare, survenant quelques
jours après la mise en route du traitement, essentiellement motrice
et rapidement ascendante.
+ Hypolipémiants :
Quelques rares cas de neuropathies périphériques ont été décrits dans un
traitement par les fibrates.
Plus nombreux sont les cas de neuropathies
rapportées au cours d’un traitement par les inhibiteurs de HMGCoA
réductase.
Cliniquement, il s’agit d’une neuropathie sensitivomotrice
avec déficit distal et proximal associé à des fasciculations avec récupération
complète à l’arrêt du traitement.
+ Chloroquine (Nivaquine) :
Les neuromyopathies à la chloroquine sont connues depuis 1963.
Elles
surviennent habituellement pour des posologies élevées, supérieures à
300 mg/j.
La neuropathie est à prédominance proximale, avec aréflexie
tendineuse.
L’examen électrophysiologique met en évidence des signes
myogènes et neurogènes, avec parfois un bloc neuromusculaire.
L’examen
anatomopathologique retrouve une myopathie vacuolaire associée à une
raréfaction des fibres myéliniées.
Des inclusions lipidiques sont mises en
évidence dans les cellules de Schwann et les cellules endothéliales.
4- Médicaments où exceptionnellement une neuropathie a été rapportée
:
Les observations de la littérature restent isolées.
Des cas de paraplégie ou de syndrome de la queue de cheval ont été décrits
après injection intrathécale.
Le degré de récupération est variable, plus
péjoratif en cas d’atteinte périphérique associée.
Rarement, une évolution
mortelle a été rapportée avec paralysie rapidement ascendante.
Enfin, de rares cas de myélopathies nécrosantes transverses après injection
locale ont été rapportés.
Le mécanisme d’action est inconnu. Une neurotoxicité directe a été évoquée, liée soit à un défaut d’élimination, soit à
une posologie trop importante rapportée au volume du liquide
céphalorachidien (LCR).
Le risque de paraplégie est favorisé, par l’âge du
patient d’une part, par l’existence d’une méningite leucémique d’autre
part.
2- Cytarabine (Aracytine) :
Cette drogue utilisée dans le traitement des affections hématologiques, à
fortes doses, par voie intrathécale peut induire une paraplégie ou un syndrome
de la queue de cheval.
L’étude du LCR montre une hyperprotéinorachie.
Le
risque d’atteinte médullaire augmente avec la répétition du traitement dans le
temps.
Sur le plan anatomopathologique, on retrouve des signes de
démyélinisation des cordons postérieurs de la moelle, avec images de microvacuolisation de la substance blanche médullaire et cérébrale.
Atteinte des muscles et de la fonction
neuromusculaire d’origine médicamenteuse :
A - Atteintes musculaires
:
Les atteintes musculaires médicamenteuses, relativement
fréquentes, s’avèrent le plus souvent modérées, avec une régression rapide
des signes à l’arrêt du traitement habituel.
Cependant, des tableaux graves
peuvent survenir (rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë).
Les
atteintes musculaires d’origine médicamenteuse, de début souvent insidieux,
sont généralement symétriques et bilatérales.
Sur le plan biologique, elles se
traduisent par une élévation des enzymes musculaires et des signes myogènes
à l’EMG.
L’anatomopathologie permet souvent d’orienter le diagnostic avec
mise en évidence de tableaux nécrosants et parfois vacuolaires.
Leur mécanisme reste mal connu mais fait souvent appel à des facteurs
favorisants (prédisposition génétique parfois familiale, insuffisances rénales
ou hépatiques sous-jacentes, désordres hydroélectrolytiques, voire
association à certains autres médicaments comme la ciclosporine
(Sandimmun, Néoral).
1- Myopathies proximales chroniques :
* Myopathie des corticoïdes :
Elle représente la forme la plus fréquente. Le diagnostic peut s’avérer difficile
car le tableau reste souvent infraclinique, ou parce que les symptômes
s’interprètent souvent comme le résultat de l’évolution de la maladie
musculaire traitée (polymyosite).
Tous les cortisoniques peuvent être en
cause, en particulier les produits fluorés (triamcinolone Kénacort,
Hexatrione, bétaméthasone Célestène, dexamétasone Décadron,
Soludécadron, Dectancyl).
Le tableau, souvent insidieux, débute par une
faiblesse musculaire touchant les muscles axiaux et proximaux.
On admet
classiquement que les muscles fléchisseurs de la nuque sont épargnés lors de
la myopathie cortisonique, ce qui permettrait un diagnostic différentiel avec
l’atteinte polymyositique.
Les enzymes musculaires (créatine kinase et
myoglobine) s’avèrent normales, l’excrétion urinaire de créatinine élevée, et
la biopsie musculaire met en évidence une atrophie des fibres musculaires de
type 2.
Le tableau apparaît généralement dans un délai moyen variant de 4 à
30 semaines après le début du médicament, et ne paraît pas totalement dosedépendant.
Le tableau ne s’accompagne d’aucune douleur et le reste de
l’examen neurologique est normal.
Le diagnostic repose sur les signes
d’hypercorticisme systémique, la biopsie musculaire et la régression
progressive du déficit musculaire 2 à 8 mois après l’arrêt de la corticothérapie.
* Myopathies à la chloroquine (Nivaquine) :
Plus exceptionnelles, elles s’avèrent le plus souvent similaires à la myopathie
de la corticothérapie, en dehors d’une possible atteinte neuronale.
La biopsie
musculaire montre des signes de vacuolisation marqués, en particulier, dans
les fibres de type 1.
Bien souvent, on incrimine des traitements prolongés
(supérieurs à 2 ans) par des posologies élevées.
L’EMG confirme l’atteinte
mixte à la fois myogène et neurogène, et le tableau régresse généralement en
3 à 6 mois, parfois plus lentement.
* Divers :
On peut rapprocher les tableaux décrits sous antiépileptiques (barbituriques, hydantoïne
Di-Hydan), certains bêtabloquants (sotalol Sotalex,
propranololAvlocardyl) ou rifampicine (Rifadine).
2- Myopathies proximales subaiguës :
Elles réalisent des symptômes non spécifiques de douleurs musculaires,
contractures et crampes. Les enzymes musculaires et l’EMG peuvent être
anormales.
Le tableau clinique est dominé par la symptomatologie algique
avec hypersensibilité à la pression des masses musculaires et fatigabilité
musculaire proximale.
Le reste de l’examen neurologique est normal.
On
différencie habituellement trois syndromes, identiques sur le plan clinique
mais caractérisés par les anomalies histologiques : la myopathie nécrosante
s’observe avec l’émétine, la colchicine et l’acide aminocaproïque.
Avec les hypolipidémiants (fibrates, statines), l’atteinte apparaît dose-dépendante,
favorisée par l’insuffisance rénale, même modérée et par une hypothyroïdie.
Plus exceptionnellement, on a pu imputer le salbutamol (Ventoline), la terbutaline (Bricanyl), le danazol (Danatrol), l’amiodarone (Cordarone),
le lithium (Téralithe) ou certains bêtabloquants, voire l’hydrocortisone
(Hydrocortisone).
Des myosites inflammatoires ont été rapportées à un
traitement prolongé sous D-pénicillamine (Trolovol), phénytoïne (Di-Hydan).
La myopathie hypokaliémique s’observe avec les médicaments
abaissant la concentration plasmatique de potassium (diurétiques, réglisse,
amphotéricine B (Fungizone), laxatifs.
Chez le sidéen, la myopathie,
fréquente peut s’expliquer par l’atteinte virale d’une part (le tableau est alors
habituellement non douloureux avec des taux circulants d’enzymes
musculaires souvent normaux) et, par la zidovudine (AZT, Rétrovir) d’autre
part, responsable de myopathie subaiguë douloureuse, sensible à la pression
avec élévation des enzymes musculaires).
3- Rhabdomyolyse :
Il s’agit de la forme clinique la plus grave caractérisée par une myopathie
nécrosante.
Le début survient brutalement dans un tableau polyalgique
sévère, avec déficit musculaire généralisé et élévation majeure de la créatinekinase.
La gravité de la symptomatologie résulte de la possibilité d’atteinte
rénale aiguë avec nécrose tubulaire, de signes neurologiques avec tableau
confusionnel, crise comitiale, voire coma. Une rhabdomyolyse s’observe
dans trois circonstances :
– lors d’une intoxication aiguë, notamment après absorption massive de
psychotropes : alcool, barbituriques, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques, amphétamines… ;
– lors d’une anesthésie générale : le tableau en rapport avec les anesthésiques
généraux (halothane Fluothane) ou les curares (suxaméthonium Célocurine) entre alors dans le cadre des « hyperthermies malignes » (qui ne
seront pas détaillées ici) ;
– lors de l’utilisation prolongée de certains médicaments comme les hypolipidémiants (fibrates ou statines), l’amphotéricine B (Fungizone),
la colchicine (Colchicine), certains AINS, certains diurétiques.
Le syndrome associant algie-éosinophilie à la suite de l’ingestion de
L-tryptophane ne sera pas décrit ici.
B - Syndrome myasthénique :
De nombreux médicaments peuvent affecter la transmission
neuromusculaire, aggravant ou révélant une myasthénie.
Ce tableau s’observe
plus volontiers chez des patients souffrant de troubles électrolytiques, au
décours de l’utilisation de relaxants musculaires lors de l’anesthésie générale
ou chez les malades myasthéniques.
Parmi les médicaments inducteurs, on
évoque fréquemment la D-pénicillamine.
Le tableau clinique est semblable à
celui de la myasthénie, les enzymes musculaires normales et l’EMG met en
évidence les altérations typiques (réduction du potentiel d’action).
On a pu
décrire des anticorps antirécepteurs à l’acétylcholine.
La symptomatologie
reste sensible aux médicaments anticholinestérasiques.
Les syndromes myasthéniques ont aussi été rapportés avec certains
antibiotiques (aminosides, polymyxines, lincomycine Lincocine et
clindamycine Dalacine), la quinidine (Longacor, Cardioquine,
Quinidurule), la phénytoïne (Di-Hydan ), le lithium (Téralithe), la
chlorpromazine (Largactil).
Ces médicaments, pouvant aggraver une
myasthénie, ne doivent être utilisés chez les patients myasthéniques qu’avec
grande prudence.
Certains psychotropes comme les barbituriques, les
benzodiazépines, les antidépresseurs imipraminiques, susceptibles de
provoquer des altérations de la transmission neuromusculaire, doivent aussi
être évités chez les sujets myasthéniques.
Enfin, des syndromes myasthéniformes ont été décrits avec certains bêtabloquants (propranolol
Avlocardylt, oxprénolol Trasicort, timolol Timacort…).
+ Réactions myotoniques :
Elles ont pu être décrites après l’utilisation de certains curares
(suxaméthonium) ou bêtabloquants.
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