Dermatite atopique (Suite)

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D – IMMUNODYSRÉGULATION DE LA DERMATITE ATOPIQUE :

1- Régulation de la synthèse des immunoglobulines E :

La synthèse des IgE est régulée par les stimuli antigéniques (nature, voie de pénétration), par des mécanismes de régulation identiques à ceux des autres Ig, mais également par des mécanismes qui lui sont propres.

Elle résulte d’une coopération entre lymphocytes B et T faisant intervenir cytokines et interaction physique. Deux cytokines jouent un rôle essentiel.

Il s’agit de l’IL4 et l’IL13.

Toutes deux sont produites par les lymphocytes CD4+ Th2.

Elles permettent le switch isotypique et l’expression de la chaîne lourde e.

L’IL13 est deux à cinq fois moins puissante que l’IL4.

L’interaction physique entre lymphocytes B et T est indispensable à la synthèse des IgE.

Elle est le fait du CD40L (ligand) exprimé par les lymphocytes T et de la molécule CD40 exprimée de façon constitutionnelle par les lymphocytes B.

Interviennent également le récepteur lymphocytaire T (TCR) et, sur le lymphocyte B, le peptide antigénique et le système HLA de classe II.

Les IgE produites sont alors spécifiques de l’allergène. Ainsi, le lymphocyte B, activé par l’antigène et les lymphokines, exprime très rapidement le récepteur de faible affinité pour les IgE (CD23).

Sous l’influence de l’IL4, du CD23 soluble, mais aussi de l’IL6 et du TNFa, le lymphocyte B activé se différencie en plasmocyte sécréteur d’IgE.

La production d’IgE induite par l’IL4 est inhibée essentiellement par l’IFNc.

Par ailleurs, Nasert et al ont identifié chez l’atopique, dans le sang circulant, une augmentation de la population T CD45 RA proportionnelle au taux d’IgE sériques totales.

Les cellules CD45 RA ont la capacité de produire de l’IL4, l’IL5 et de l’IFNc; d’exprimer le CD40L et de promouvoir la production d’IgE et d’IgA dans un système de culture avec stimulation allergénique.

Alors que la stimulation via le complexe CD3-TCR a pour résultat une conversion phénotypique CD45 RA en CD45 RO, l’adjonction d’IL4 prévient chez l’atopique l’acquisition d’un tel phénotype. Par ce biais, l’IL4 stimule la production d’IgE en augmentant la population CD45 RA dans le sang.

Au cours de la DA, il existe une augmentation d’expression de B7-2 à la surface des lymphocytes B, à la différence de ce qui est observé chez des sujets psoriasiques ou normaux.

En revanche, il n’existe pas de différence dans l’expression de B7-1.

Le taux sérique d’IgE totales chez les sujets normaux et atopiques est corrélé significativement à l’expression de B7-2 sur les lymphocytes B. Ceci suggère un rôle de B7-2 dans la synthèse des IgE.

L’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-B7-2 permet de diminuer la production d’IgE stimulée par l’IL4.

Les lymphocytes B B7-2 positifs expriment, par rapport aux lymphocytes B B7-1 positifs de façon significativement plus importante le CD 23 et l’IL4R.

2- Auto-immunité et dermatite atopique :

Une autoréactivité IgE est de plus en plus suggérée dans la pathogénie de la DA.

Il existe une parenté moléculaire entre l’acide désoxyribonucléique cyclique (ADNc) de certains antigènes environnementaux et des protéines humaines endogènes.

Grâce à un immunoscreening IgE, cinq ADNc d’autoallergènes correspondant à des protéines intracellulaires ont été clonés, appelés Hom s. Hom s 1 est l’autoallergène le plus fréquemment reconnu par les autoanticorps IgE.

Il est fortement exprimé dans la peau (épiderme principalement, fibroblastes et cellules endothéliales dermiques plus occasionnellement), et à un degré moindre au niveau des autres tissus.

Au cours de la DA, il existe une autoréactivité IgE identifiée essentiellement dans les formes sévères de DA et souvent concomitante des poussées de celle-ci.

L’autoallergie est toujours précédée par une réactivité aux allergènes environnementaux.

Les lésions tissulaires initiées par ces allergènes en réactivité croisée avec les protéines endogènes constituent un phénomène essentiel permettant la libération des autoantigènes.

Dans un environnement cytokinique Th2, cette libération stimule la production par les lymphocytes B d’IgE de novo ou d’IgE en réactivité croisée.

Le rôle de cette auto-immunité dans la pathogénie de la réaction inflammatoire est probable.

Initiée par les antigènes de l’environnement, elle pourrait être maintenue par les antigènes humains endogènes.

Les autoantigènes, en se liant aux mastocytes, contribueraient à l’inflammation.

Ils interviendraient également dans la stimulation lymphocytaire T chronique après activation des cellules de Langerhans et des macrophages porteurs d’IgE.

Enfin, les autoanticorps IgE liés ou pas aux autoallergènes pourraient circuler vers d’autres organes cibles présentant des récepteurs aux IgE.

À côté de cette auto-immunité IgE, des autoanticorps IgG, dirigés vis-à-vis d’autoantigènes nucléaires, semblent aussi exister.

3- Lymphocytes T :

* « Skin homing » lymphocytaire :

L’étude de la physiologie du homing lymphocytaire révèle une grande hétérogénéité dans la capacité des lymphocytes T mémoires à venir se localiser dans les tissus lymphoïdes et extralymphoïdes.

Au niveau cutané, le CLA présent à la surface des lymphocytes skinhoming joue un rôle essentiel dans la localisation à la peau des lymphocytes T.

Le ligand du CLA est l’E sélectine présente à la surface des cellules endothéliales, en peau inflammatoire.

Le CLA est exprimé par une sous-population de lymphocytes T mémoires CD45 RO+ présents dans le sang périphérique et par presque toutes les cellules de ce type au site de l’inflammation cutanée chronique.

Son expression est régulée au moment de l’activation T par des cytokines comme le transforming growth factor (TGF)b, l’IL6 et l’IL12.

Le lien fonctionnel entre l’expression du CLA et la fonction effectrice lymphocytaire T a pu être démontré dans la DA. Les lymphocytes T allergènes spécifiques sont essentiellement présents dans la population CLA+ .

En revanche, dans l’asthme, c’est dans la population T CLA- que l’on trouve les lymphocytes T proliférant en présence d’allergènes.

Les lymphocytes T CLA+ montrent des signes d’activation (expression du DR, de l’IL2 R).

Ils sécrètent spontanément de l’IL4, de l’L5 et de l’IL13, mais pas d’IFNc.

Ils prolongent la survie des éosinophiles et induisent la synthèse d’IgE.

En présence des superantigènes bactériens, le CLA est régulé de manière IL12- dépendante.

Quant au CD30, son expression sur les cellules Th2 n’est pas intrinsèque, mais induite par l’IL4 sur les lymphocytes CD4+ et inhibée par l’IFNc.

D’autres cytokines impliquées dans la DA comme l’IL12 et peut-être l’IL13 peuvent up-réguler le CD30.

Dans la DA, la présence de CD30 sur les lymphocytes T CLA+ n’est pas le fait de tous les individus.

Ainsi, dans l’atopie, lorsque l’expression cutanée est au premier plan, les lymphocytes T effecteurs associés à la maladie sont principalement représentés par une sous-population mémoire CLA+.

* Lymphocytes du sang circulant :

L’analyse des lymphocytes du sang circulant montre au cours de la DA une augmentation significative des cellules CD4+ exprimant l’IL4 et l’IL13, et ce par rapport à des sujets sains. De façon parallèle, on constate une diminution des cellules CD4+ productrices d’IFNc.

Ces anomalies sont corrélées à l’éosinophilie sanguine. Les populations CD8+/TNFa positives sont en revanche diminuées.

Ainsi, le profil lymphocytaire dans le sang circulant est de type Th2 prédominant.

Les cellules circulantes exprimant le CLA sont surtout des cellules CD4+.

Il existe parmi celles-ci une augmentation des cellules produisant de l’IL4 et de l’IL13, et ce par rapport à des sujets sains.

En revanche, les cellules produisant de l’IFNc sont significativement diminuées.

Les cellules CLA+ produisant des cytokines Th2 sont donc significativement augmentées au cours de la DA, tandis que celles produisant des cytokines Th1 sont significativement diminuées.

* Lymphocytes in situ :

Les lymphocytes envahissant la peau lésée sont essentiellement des lymphocytes Th2 capables de produire des cytokines comme l’IL4, l’IL5, l’IL10 et l’IL13.

Il existe cependant une variation dans l’expression de ces cytokines au cours de la réponse inflammatoire.

En peau normale non lésée, les atopiques ont une expression plus importante de l’ARNm de l’IL4 et de l’IL13 par rapport à des sujets normaux.

Les lésions aiguës ont un nombre significativement accru de cellules positives pour l’ARNm de IL4, l’IL5 et l’IL13.

Elles présentent aussi une expression accrue de l’ARNm de l’IL16, avec une corrélation entre le nombre de cellules CD4+ et le nombre de cellules exprimant l’ARNm de l’IL16.

Dans les lésions chroniques, l’expression de l’ARNm de l’IL4, l’IL5, l’lL13 et de l’IFNc est significativement augmentée par rapport à une peau normale ou non lésée.

Par comparaison avec les lésions aiguës, les lésions chroniques présentent peu de cellules exprimant l’ARNm de l’IL4 et de l’IL13, mais un nombre accru de cellules exprimant l’ARNm de l’IL5 et de l’IFNc.

On se trouve donc devant une expression biphasique avec, dans les lésions aiguës, des cellules produisant surtout de l’IL4 et de l’IL13, tandis que dans les lésions chroniques, les cellules produisent surtout de l’IL5 et de l’IFNc.

Dans les lésions aiguës, on trouve également plus de cellules exprimant l’ARNm de l’IL13 (cytokine Th2) que dans les lésions chroniques.

Quant à l’ARNm de l’IL12, cytokine monocytaire/macrophagique stimulant la différenciation Th1, il est surtout exprimé dans les lésions chroniques.

Les analyses de l’expression de l’ARNm des récepteurs cytokiniques confortent ces données, avec une forte expression de l’ARN du récepteur de l’IL4 dans les lésions aiguës et une expression accrue de celui de l’IL5 dans les lésions chroniques.

Ainsi, dans les lésions aiguës et chroniques de DA, les cytokines identifiées sont essentiellement de type Th2. Au cours de l’inflammation aiguë, on constate une prédominance des cytokines Th2.

La réaction inflammatoire chronique est dominée par une réponse de type Th1 et associée à une expression accrue d’IFNc.

Le développement des lésions cutanées est étroitement lié à une accumulation de lymphocytes ayant migré à partir du sang circulant.

Ce processus est dépendant de chémokines, de récepteurs aux chémokines et des molécules d’adhésion. Les récepteurs aux chémokines constituent désormais de bons marqueurs de surface des populations lymphocytaires.

Les chémokines sont de petites protéines contrôlant les migrations leucocytaires.

Elles sont classées en fonction de leur motif cystéinecystéine et du nombre variable d’acides aminés disposés entre les résidus de cystéine.

Quatre sous-groupes sont actuellement identifiés, appelés chémokines CC, CXC, CX3C et C.

Les récepteurs aux chémokines sont subdivisés de la même manière : CCR1-9, CXCR1-5, CX3CR1. Les cellules Th1 expriment CXCR3 et CCR5. Les cellules Th2 expriment quant à elles CCR3, CCR4 et CCR8.

Il existe une association entre d’une part, l’expression de CXCR3 et la production d’IFNc et d’autre part, l’expression de CCR4 et la production d’IL4.

L’éotaxine, chémokine agissant dans le recrutement des éosinophiles, a pour ligand le CCR3, exprimé également par les cellules Th2.

Elle constitue un puissant attractant pour les cellules Th2 et contribue à l’infiltration sélective en sous-populations Th2 en peau lésée et non lésée.

L’IL5, stimulée dans les lésions chroniques de DA, pourrait augmenter l’expression du CCR3 sur les granulocytes et les lymphocytes.

La chémokine thymus and activation regulated chemokine (TARC), chémokine de 8 kDa, est l’objet de nombreux travaux dans la DA. C’est le ligand fonctionnel de CCR4.

La TARC est exprimée de façon constitutionnelle au niveau du thymus.

Elle est produite par les cellules dendritiques dérivées des monocytes et par les cellules endothéliales.

Dans la peau atopique, la TARC est exprimée surtout dans l’épiderme, et en particulier au niveau des kératinocytes basaux.

En peau non lésée, la TARC n’est pas exprimée.Une autre source de TARC est représentée par les cellules endothéliales des veinules de la peau inflammatoire.

Il existe une corrélation entre les taux sériques de TARC et la sévérité de la DA, de même qu’avec les taux sériques de E sélectine soluble et l’éosinophilie.

Les lymphocytes envahissant la peau atopique sont CCR4+, en particulier dans les lésions chroniques.

Les lymphocytes T CD4+ CXCR3+ sont dans les lésions chroniques de DA en nombre identique à celui des cellules CD4+ CCR4+.

Chez l’atopique, les cellules du sang circulant CLA+ expriment CCR4 dans un pourcentage significativement plus important qu’une population contrôle non atopique.

Chez les sujets atopiques, les cellules circulantes mémoires CD45 RO+ CD4+ expriment plus CCR4 que les sujets normaux. Les cellules CD45 RO+ CD4+ CXCR3+ sont diminuées dans les DA sévères.

La TARC, dont les agents inducteurs pourraient être l’IFNc et le TNFa, constitue un signal chémoattractant puissant pour les cellules circulantes CCR4+, contribue au skin homing lymphocytaire et à la phase tardive de la réaction inflammatoire, participe à l’invasion de la peau atopique par des cellules CCR4+, présentant un phénotype Th2.

Les travaux de Nakatani suggèrent que les cellules Th1 migrent aussi à partir du sang circulant et participent à la phase chronique de l’inflammation.

Outre la TARC, d’autres chémokines interviennent, comme une CC chémokine appelée cutaneous T-cell attracting chemokine, produite par la peau, attirant une sous-population spécifique non encore clairement identifiée de lymphocytes T mémoires CLA+ .

L’IL8 favorise également la migration transendothéliale des cellules CLA+.

La macrophage inflammatory protein (MIP)3a constitue un chémoattractant pour les lymphocytes CLA+ exprimant le CCR6.

* Régulation de la balance Th1-Th2 :

Il existe au cours de la DA une anomalie de la balance Th1-Th2. Ces deux populations lymphocytaires sont à l’origine de cytokines tendant à les autoamplifier ou à les inhiber.

Ces deux types de cellules dérivent de lymphocytes CD4+ Th0 exprimant l’ensemble des cytokines.

La différenciation en lymphocytes Th1 et Th2 dépend de l’antigène (nature, concentration, voie d’administration), du microenvironnement cytokinique et du type de cellules présentant l’antigène. Nous développons dans ce paragraphe le rôle des cytokines.

+ Cytokines lymphocytaires :

L’IL4 peut être produite par les lymphocytes T, les mastocytes et les basophiles.

Au cours de la DA, ce sont essentiellement les lymphocytes Th2 qui sont pourvoyeurs d’IL4.

Les études concernant les mastocytes en tant que sources d’IL4 dans la DA demeurent contradictoires et les travaux récents de Thepen semblent le minimiser.

L’IL4 favorise la différenciation des clones Th2. Son rôle est essentiel et dominant dans le développement Th1-Th2.

Bien que l’IL12 stimule la différenciation Th1, l’IL4 peut supplanter la stimulation de l’IL12 dans certaines conditions.

L’IL4 supprime les fonctions médiées par les Th1, bloquant la production et l’action de l’IFNc et inhibant l’expression du récepteur à l’IL2.

L’IL4 agit directement sur la production par les lymphocytes B d’IgG 4 et d’IgE en costimulant la prolifération et en agissant sur l’uprégulation du CD23, des antigènes du système HLA de classe II, de l’IL4 R, du CD40, de l’IL2 Rb et du Thy 1.

L’IL4 intervient également au niveau du système macrophagique (augmentation d’expression du CD23, stimulation des capacités de présentation antigénique).

Enfin, au niveau endothélial, elle stimule l’expression de VCAM-1 et diminue celle d’ICAM-1 et d’ELAM-1.

L’IL4 joue donc un rôle clé non seulement dans la balance Th1-Th2, mais aussi sur les différents facteurs de la réaction immunologique de la DA.

Un des points mystérieux reste l’origine de la production initiale d’IL4.

Une population lymphocytaire T NK1.1+ peut très rapidement produire de l’IL4 après un traitement in vivo avec un anti-CD3.

Cette population pourrait fournir une quantité suffisante d’IL4 pour initier le développement Th2. L’IL10 produite par les lymphocytes Th2, les lymphocytes B, les monocytes et les kératinocytes est un agent inhibiteur de la synthèse d’IFNc et favorise donc la balance Th2.

L’IL13, synthétisée par les lymphocytes Th2, possède de nombreuses activités biologiques communes à l’IL4.

Elle diminue la production d’IFNc et d’IL12.

Dans la DA extrinsèque, et non dans la forme intrinsèque, la production et le contenu en IL13 des lymphocytes T issus de la peau sont accrus.

L’IFNc favorise la différenciation lymphocytaire en cellules Th1 et inhibe les populations et réponses Th2.

Il est produit essentiellement par les lymphocytes CD4, et à un moindre degré, par les cellules CD8+ et le système macrophagique/cellules dendritiques.

+ Autres cytokines :

L’IL1, produite par les cellules de Langerhans, les monocytes, les kératinocytes, intervient dans le développement des populations Th2.

Cependant, les cytokines Th2 (IL4, IL10) constitueraient de puissants inhibiteurs de la production d’IL1, à l’inverse des cytokines Th1 (IFNc).

L’IL12, produite par le système monocytaire/macrophagique et les lymphocytes B, est un agent inducteur puissant de la synthèse d’IFNc et favorise le switch Th0-Th1.

L’IL16 est une cytokine produite par un grand nombre de cellules (lymphocytes, éosinophiles, mastocytes, cellules épithéliales respiratoires et peut-être kératinocytes).

C’est un puissant chémoattractant pour toutes les cellules porteuses du CD4 (lymphocytes, éosinophiles). Elle intervient dans l’expression du récepteur à l’IL2, du HLA-DR.

Elle exerce exclusivement chez l’atopique une action inhibitrice sur l’IL5 et stimulatrice sur l’IFNc.

Les TNFa et b ont la même homologie structurale mais diffèrent en certains points.

Le TNFa est produit par les macrophages, les cellules natural-killer, les polynucléaires neutrophiles, les mastocytes et certaines cellules tumorales.

Le TNFb est lui exprimé essentiellement par les lymphocytes.

Le TNFa induit des cytokines Th1.

Le TNFb stimule la production d’IFNc et diminue la production d’IL5 et d’IL13.

TNFa et TNFb ont tous deux une production diminuée dans la DA.

Le TNFb diminue la production d’IgE totales.

C’est ainsi qu’un très grand nombre de cytokines interviennent dans le développement et dans la balance Th1-Th2.

Outre cet environnement cytokinique, la costimulation B7/CD28-CTLA4 semble jouer un rôle dans le développement de l’hypersensibilité bronchique, et en particulier dans la réponse Th2 aux allergènes inhalés chez l’animal.

Il reste à démontrer, chez l’homme et dans la DA, l’intervention de mécanismes régulateurs du même type.

4- Rôle des monocytes dans la dermatite atopique :

Le monocyte constitue une des cellules intervenant dans la régulation de la balance Th1-Th2 en intervenant dans la production cytokinique et/ou en intervenant dans la prolifération cellulaire.

* Production cytokinique :

La prostaglandine (PGE)2 monocytaire inhibe de façon significative la production d’IFNc par les lymphocytes T en culture.

L’expression de l’ARNm de l’IL10 dans les biopsies cutanées de peau atopique est augmentée. Les monocytes produisent de façon accrue de l’IL10 au cours de la DA.

Ces cellules, plus que les lymphocytes, semblent être la source principale d’IL10 dans la DA. L’IL10 est un agent inhibiteur de la production d’IFNc par les lymphocytes Th1.

Les monocytes sont donc la source de deux agents inhibiteurs puissants de la réponse Th1 en inhibant la production d’IFNc.

La stimulation par la PGE2 monocytaire de la production d’IL4 par les lymphocytes de sujets atopiques influence la réponse Th2.

La production d’IL4 est corrélée à la production spontanément élevée de PGE2.

L’IL1 intervient dans le développement des populations Th2.

Dans la DA, il existe pour certains une diminution de la production d’IL1 par les cellules mononucléées du sang périphérique, et en particulier par les monocytes.

Cette réduction dans la production d’IL1 pourrait être une des causes des capacités prolifératives réduites des lymphocytes T in vitro.

En revanche, Thestrup-Pedersen trouve une augmentation de la libération monocytaire d’IL1.

* Prolifération cellulaire :

Outre cette action par l’intermédiaire des cytokines, les monocytes pourraient intervenir dans la prolifération cellulaire.

L’adjonction d’IFNc à une culture lymphocytaire T de sujets atopiques normalise la prolifération stimulée par la PHA.

En revanche, l’IL4 réduit significativement dans les mêmes conditions la prolifération cellulaire, rendant la différence avec les capacités prolifératives des sujets normaux encore plus nette.

Ainsi, l’index de prolifération abaissé lors des cultures lymphocytaires de DA pourrait être dû à une diminution de la population Th1 avec une plus grande proportion de cellules Th2.

C’est donc par un double mécanisme que les monocytes influenceraient la balance Th1-Th2.

Par ailleurs, les monocytes expriment à leur surface le CD23.

Ils ont également la capacité de produire des anions superoxydes, du GMCSF, cytokine pro-inflammatoire.

Ils modulent avec les lymphocytes T la réponse proliférative kératinocytaire via des cytokines et par ce biais l’activation de ces cellules exprimant alors le HLA-DR, l’ICAM-1 et sécrétant des cytokines pro-inflammatoires.

Le fonctionnement anormal des monocytes au cours de la DA pourrait être, le fait soit de l’activation lymphocytaire T et de la production de cytokines, soit d’un dérèglement de leurs activités enzymatiques (PDE, adénylcyclase).

La composante monocytaire/macrophagique de l’infiltrat semble être un des éléments clés de la modulation lymphocytaire T dans les processus inflammatoires de la DA.

E – ANOMALIES BIOCHIMIQUES :

1- Nucléotides cycliques :

Les anomalies des nucléotides cycliques dans la DA peuvent s’expliquer par une anomalie des bêta-récepteurs et/ou par un déficit enzymatique, tous les deux ayant peut-être une origine constitutionnelle.

* Théorie du blocage adrénergique :

Avancée par Sczentivanyi dans l’asthme, cette théorie fut ensuite appliquée à la DA.

L’adrénaline et les catécholamines ont deux types de récepteurs membranaires cellulaires a et b adrénergiques.

Le blocage partiel des b récepteurs entraînerait une diminution de l’AMPc et une exacerbation des récepteurs cholinergiques avec formation accrue de glutamyl monophosphate (GMP) cyclique et donc stimulation de l’histamine-release.

Schallreuter et al ont identifié, alors que la densité des récepteurs bêta2 est diminuée à la surface des kératinocytes et des lymphocytes circulants, une mutation au niveau du chromosome 5 (q31-q32), générant une substitution de l’alanine pour l’acide aspartique en position 119.

La réponse bêta2 adrénergique devient alors défectueuse.

* Théorie enzymatique :

L’AMPc est un très puissant régulateur des mécanismes de fonctionnement cellulaire. Son action est ubiquitaire sur les différentes cellules de l’inflammation (monocytes, lymphocytes B et T, basophiles, éosinophiles).

Dans la DA, il existe une augmentation de l’activité PDE agissant sur le catabolisme de l’AMPc en AMP.

Une telle anomalie est également retrouvée chez les sujets ayant une allergie respiratoire.

L’activité de base de l’adénylcyclase transformant l’acide adénosine triphosphate (ATP) en AMPc est élevée.

Les relations existant entre ces deux activités enzymatiques restent peu claires.

Le monocyte constitue la principale source de PDE dans la population des cellules mononucléées.

Il existe une isoenzyme de la PDE de type IV très spécifique et très active, distincte des autres isoformes présentes dans les lymphocytes et très sensible aux inhibiteurs de la PDE.

Une des conséquences de l’altération du fonctionnement de l’AMPc est l’hyperproduction d’IL10 et de PGE2.

Les effets de cette hyperproduction de PGE2 et d’IL10 sur la production de cytokines lymphocytaires et sur la balance Th1-Th2 ont déjà été envisagés.

Cependant, certains auteurs ne constatent pas d’augmentation de la production monocytaire de PGE2.

Les autres conséquences de l’augmentation de la PDE de l’AMPc sont l’augmentation de la libération d’histamine par les basophiles, la sécrétion accrue d’IgE par les lymphocytes B, la stimulation de la chimiotaxie des éosinophiles par le PAF.

2- Acides gras essentiels :

Par analogie avec les acides aminés dits essentiels, certains acides gras sont dits essentiels (AGE), car ils doivent être apportés par l’alimentation. Ils ne sont synthétisables ni par l’homme, ni par les animaux.

On distingue deux familles d’AGE insaturés. Celle de l’acide linoléique C18 : 2 n-6 (famille n-6) comprend, parmi ses dérivés, l’acide gammalinolénique, l’acide dihomogammalinolénique et l’acide arachidonique.

La famille de l’acide a-linolénique C 18 : 3 n-3 (famille n-3) et de l’acide eicosapentaénoïque présente un caractère essentiel bien que discuté.

Les AGE sont des constituants de toutes les membranes cellulaires en s’incorporant dans les phospholipides.

Ils ont un rôle majeur dans le fonctionnement des structures membranaires : récepteurs, transporteurs, enzymes, messagers. Par ailleurs, l’acide dihomogammalinolénique, l’acide arachidonique et l’acide eicosapentaénoïque sont des précurseurs des eicosanoïdes (PGE en particulier).

Dans le syndrome de carence en AGE chez le rat, on constate des anomalies cutanées proches de celles rencontrées dans la DA.

Pour ces différentes raisons, dès 1937, grâce à Hansen, l’attention s’est portée sur le métabolisme des AGE dans la DA.

Il a été mis en évidence une baisse de l’acide gammalinolénique, de l’acide dihomogammalinolénique, de l’acide arachidonique et une élévation du taux d’acide linoléique.

Le déficit en D6-désaturase, convertissant l’acide linoléique en acide gammalinolénique, pourrait être la cause de cette anomalie biochimique.

Cette carence en AGE expliquerait en partie les anomalies de fonction de barrière cutanée, mais aussi les perturbations du métabolisme des PGE et des leucotriènes dont ils sont les précurseurs.

C’est par l’intermédiaire de ces métabolites que les AGE interviennent dans la maturation lymphocytaire thymique T.

Les AGE constituent de puissants inhibiteurs de l’activation et de la prolifération lymphocytaire T in vitro et agissent dans les processus d’apoptose.

Il faut noter pourtant une totale dissociation entre les effets des AGE in vitro et leur peu d’efficacité clinique.

Certains auteurs tendent à remettre en cause ce déficit en D6-désaturase.

3- Eicosanoïdes :

Les eicosanoïdes peuvent intervenir dans la DA, tout comme ils interviennent dans d’autres processus inflammatoires (psoriasis par exemple).

Ces substances, dérivant de l’acide arachidonique, comprennent les PGE et les leucotriènes.

Nous disposons de peu de travaux concernant ces substances.

Cependant, Ruzicka et al, en réalisant des bulles de succion, ont mis en évidence une augmentation de la concentration en LTB4 en peau lésée de sujets atopiques. Elle n’est pas retrouvée en peau non lésée.

Par une analyse in situ sur fragment biopsique des concentrations d’eicosanoïdes, il est retrouvé une concentration de PGE2, de LTB4 élevée en peau lésionnelle et périlésionnelle, non observée en peau non lésée.

Les taux obtenus correspondent à des concentrations biologiquement actives.

Les concentrations de 12-HETE et 15-HETE sont également importantes mais on ne peut conclure pour autant qu’elles soient à un niveau d’activité biologique.

L’analyse des surnageants leucocytaires montre une sécrétion spontanée de LTC4 chez l’atopique, non retrouvée chez le sujet sain.

Les sécrétions de LTB4, de LTC4 et de PGE2 sont stimulables par le C5a, les anti-IgE et les ionophores calciques de façon variable.

Sur le plan biochimique, Ikai a pu démontrer une augmentation de l’activité LTA4 hydrolase dans les surnageants leucocytaires de DA.

Cette enzyme est un facteur limitant de la synthèse de LTB4 à partir de LTA4.

Son activité dans les polynucléaires est le reflet de l’atteinte cutanée.

Ainsi, dans la DA, existe-t-il de façon non spécifique une libération accrue de médiateurs de l’inflammation contribuant au processus de chimiotaxie cellulaire et d’augmentation de la perméabilité vasculaire.

F – ALTÉRATIONS NEUROCUTANÉES :

1- Neuromédiateurs et dermatite atopique :

* Mise en évidence des neuromédiateurs :

Les études immunohistochimiques concernant les neuropeptides dans la peau atopique donnent des résultats variables où il importe de tenir compte de l’âge du sujet, du site biopsié, de l’analyse comparative faite entre peau lésée et peau non lésée et entre sujet atopique et sujet non atopique.

Il existe une augmentation de la densité en fibres nerveuses dans le derme de l’atopique, avec une pénétration dans l’épiderme des terminaisons nerveuses libres plus marquée en peau lésée.

L’immunoréactivité vis-à-vis de la substance P se situe dans le derme papillaire, en connexion étroite avec la jonction dermoépidermique (JDE).

Chez certains atopiques, les fibres nerveuses substance P positives émettent des prolongements intraépidermiques.

Chez le sujet normal, on ne trouve qu’exceptionnellement des fibres nerveuses substance P positives.

Le calcitonin gene related peptide (CGRP) marque, chez l’atopique, des fibres nerveuses du derme papillaire situées à proximité de la JDE.

Quelques terminaisons nerveuses sont libres dans l’épiderme lésé.

Des CDE immunoréactives pour le CGRP sont identifiées en peau lésée. Les structures nerveuses immunoréactives pour la somatostatine sont absentes de la peau atopique, alors qu’elles sont détectées dans une peau normale autour des vaisseaux du derme superficiel.

De profonds remaniements dans la distribution dermique et épidermique des cellules immunoréactives pour la somatostatine ont été décrits avec sept modèles différents de distribution.

Les fibres nerveuses marquées par le neuropeptide Y (NPY) sont présentes autour des glandes et des vaisseaux.

Il n’existe pas de variation dans l’intensité du marquage par rapport à des sujets normaux. Pincelli et al ont identifié la présence de CDE immunoréactives pour NPY.

En ce qui concerne le vaso-intestinal peptide (VIP), Ostlere et al et Pincelli et al ne trouvent pas de différence dans le marquage pour cette substance (autour des vaisseaux et des glandes) en peau lésée et non lésée d’atopiques, ainsi qu’en peau de non-atopiques.

Ostlere et al ont par ailleurs mis en évidence que les fibres nerveuses acétylcholinestérase positives étaient plus nombreuses autour des glandes sudorales en peau non lésée d’atopiques que chez les non-atopiques.

Mais surtout, en peau lésée, il existe une diminution nette de ces fibres, suggérant des lésions nerveuses secondaires au processus inflammatoire.

Des cellules dendritiques épidermiques, en peau lésée d’atopiques, sont immunoréactives pour la cholécystokinine et le peptide-histidineisoleucine amide (PHI).

La régulation de l’innervation de la peau est sous l’influence de facteurs neurotrophiques.

La neurotrophine 4, et non la neurotrophine 3, est une neurotrophine dérivée des kératinocytes, dont l’expression épidermique est fortement stimulée par l’IFNc. Dans la DA, il existe une forte expression de neurotrophine 4 qui pourrait trouver son explication dans la surexpression d’IFNc en peau lésionnelle atopique.

Ainsi, la neurotrophine 4 serait un des médiateurs faisant le lien entre système nerveux et système immun et participerait au cercle vicieux du prurit et de l’inflammation cutanée.

* Quantification des neuromédiateurs :

Nous disposons de très peu d’études ayant porté sur une quantification des neuropeptides dans la peau ou le sérum. Gianetti et al, par des techniques radio-immunologiques, ont évalué les contenus en VIP et en substance P de la peau atopique.

Ainsi, les taux de VIP sont significativement plus élevés en peau lésée d’atopiques et les taux de substance P significativement plus bas que chez des sujets sains.

Il est impossible de déterminer si la substance P fait l’objet d’un déficit dans sa synthèse ou d’un excès dans son catabolisme.

Il pourrait aussi exister une anomalie de la balance VIP-substance P avec des conséquences sur la modulation de la DA.

Glinski et al ont constaté pour leur part une augmentation de la concentration en bêta-endorphines dans le sérum des atopiques.

Le taux est d’autant plus important que la DA est sévère, qu’elle est étendue (supérieure à 20 % de la surface corporelle) et qu’il existe des antécédents d’asthme.

Ces bêta-endorphines peuvent résulter, soit de la stimulation secondaire à un stress de l’axe pituitosurrénalien, soit de la production cutanée de bêta-endorphines relarguées dans le sang.

* Conséquences :

Au niveau de la peau, la grande majorité des fibres nerveuses sont des fibres C non myélinisées, riches en substance P à la fois sensitives et appartenant au système nerveux autonome.

Ces fibres constituent un réseau complexe s’étendant du tissu sous-cutané jusqu’à l’épiderme, plus particulièrement dense dans le derme papillaire et sous-papillaire.

Le meilleur modèle connu de l’inflammation neurogène est le réflexe d’axone où l’activation des nocicepteurs génère une stimulation antidromique des branches périphériques collatérales d’un seul neurone et donc la libération de neuropeptides par les terminaisons nerveuses.

Dans la peau, les neuropeptides ont des effets vasodilatateurs, mais aussi modulateurs sur la phase cellulaire de l’inflammation cutanée.

Au cours de la DA, on constate le plus souvent par rapport à des populations contrôles une diminution des réactions de vasodilatation et d’oedème après injection intradermique de substance P, de CGRP, de neurokinine A, de neurotensine. De telles observations sont également faites avec l’histamine, la codéine et la trypsine.

En revanche, certains constatent des réactions oedémateuses avec la substance P et l’histamine plus importantes chez les atopiques tandis que la vasodilatation est identique chez les atopiques et les nonatopiques avec ces deux substances.

Avec le VIP, il n’existe pas de diminution nette des réactions inflammatoires.

La substance P, au cours du processus inflammatoire, agit sur les mastocytes par l’intermédiaire ou non de l’histamine (récepteurs de faible affinité et spécifiques), mais aussi sur les cellules endothéliales (récepteurs spécifiques à la substance P).

Les raisons de la diminution des réponses de vasodilatation et d’oedème aux neuropeptides (et à l’histamine) restent inconnues.

On a pu supposer des phénomènes de tolérance et de tachyphylaxie.

Cependant, il pourrait exister également une défaillance dans la conduction nerveuse, un déséquilibre dans les neuropeptides libérés, une diminution de la réponse à ces substances par défaillance des récepteurs.

Outre ce rôle important dans l’inflammation, la substance P agit sur les macrophages, les lymphocytes B et T.

En particulier, elle pourrait stimuler la prolifération des lymphocytes T activés par un mitogène.

À l’opposé, le VIP, dont la concentration est augmentée dans la peau, a un effet inhibiteur sur la prolifération lymphocytaire.

2- Prurit et dermatite atopique :

Le prurit constitue un des signes majeurs de la DA.

L’étude expérimentale du prurit fait appel à des stimuli variés.

En fonction de la substance utilisée, la réponse de l’atopique peut différer.

Ainsi, avec la trypsine, le seuil de déclenchement est abaissé ou la réponse est plus prolongée.

Avec la laine, le prurit est plus intense que chez les sujets normaux.

Il est perçu comme tel de façon « pure » et sans sensation de picotements associés.

Son mécanisme reste cependant mal connu, de même que les médiateurs impliqués.

Ce sont les fibres C qui sont riches en substance P et tachykinines qui assurent la transmission du prurit (mais aussi de la douleur).

Les médiateurs en cause ont fait l’objet de nombreuses discussions, et en premier lieu l’histamine.

Il apparaît actuellement qu’il ne s’agit pas du médiateur principal.

L’histamine, même à des concentrations importantes, génère un prurit moins intense chez l’atopique que chez les sujets sains.

Par ailleurs, c’est souvent plus une sensation de brûlure qu’un prurit qui est ressenti par les atopiques.

Heyer constate l’incapacité des atopiques à distinguer un stimulus fort d’un stimulus faible avec l’histamine, ce que Wahlgren et al ne confirment pas.

La zone d’allokinésie (zone d’hyperesthésie cutanée où le prurit est déclenché par des stimuli mécaniques minimes) apparaît chez l’atopique après excitation par l’histamine réduite, voire absente.

Ainsi, pour Heyer et al, les réponses amoindries du système nerveux périphérique à l’histamine ne sont pas compensées à l’échelon central.

Par des techniques de microdialyse cutanée, Rukwied et al ont démontré que le prurit induit par des agents dégranulants tels le 48/80 n’est que peu influencé chez l’atopique par la coperfusion avec des antihistaminiques anti-H1, à l’inverse de ce qui est observé chez le sujet normal où il est totalement aboli.

Parmi les différents neuropeptides étudiés, seule la substance P a pu induire un prurit sans qu’il y ait de différence nette entre les atopiques et les non-atopiques.

Pour Heyer et al, le prurit débute plus tardivement chez l’atopique et en fonction des concentrations de substance P utilisée, la réponse est plus faible.

Chez quelques sujets, la neurotensine génère un prurit, mais seulement lorsque de fortes concentrations sont utilisées.

L’acétylcholine entraîne chez l’atopique, après injection intradermique, très précocement, un mélange de brûlure et de prurit, puis un prurit « pur » après 4 à 5 minutes.

Dans les populations contrôles, on n’enregistre pas de prurit, mais uniquement une sensation de brûlure.

Ainsi, l’acétylcholine pourrait constituer un des médiateurs du prurit dans l’atopie.

Cremer et al ont quant à eux constaté chez l’atopique que le surnageant de ses propres cellules mononucléées, ainsi que les lysats cellulaires pouvaient, lors d’injections intradermiques, entraîner chez 50 % des sujets une réaction oedémateuse parfois prurigineuse.

La nature des substances intervenant dans cette réaction n’est pas connue.

En fait, il ne semble pas que le prurit expérimental soit corrélé au prurit clinique, au score de la DA ou au taux d’IgE totales.

L’histamine n’apparaît pas comme le médiateur du prurit de l’atopie.

Les progrès dans la connaissance des neuropeptides devraient permettre une meilleure approche dans la compréhension de ce signe majeur de la DA.

À côté de l’atteinte du système nerveux périphérique, il est vraisemblable qu’une altération du système nerveux central existe dans ces accès non contrôlables du prurit de l’atopique.

Diagnostic différentiel :

A – CHEZ LE NOURRISSON :

– Dermite séborrhéique.

Elle débute chez le nourrisson précocement dans les 2 à 3 premiers mois de vie et réalise, au niveau du cuir chevelu et de la face (région médiofaciale), des plis rétroauriculaires et antérieurs du cou, des placards érythémateux avec des squames épaisses et jaunâtres.

La région périnéofessière est également un site électif de la dermite séborrhéique bipolaire, avec un aspect érythémateux vernissé, exsudatif.

Au niveau du tronc, l’ombilic, les plis axillaires et les plis inguinaux sont souvent touchés. Des médaillons érythématosquameux plus ou moins nombreux peuvent se répartir à distance.

Le prurit est discret, voire inexistant.

L’évolution est résolutive en quelques semaines ou mois.

Dans quelques cas, l’atteinte extensive de la dermite séborrhéique réalise le tableau d’érythrodermie desquamative de Leiner-Moussous.

DA et dermite séborrhéique posent un problème de diagnostic différentiel chez le nourrisson.

C’est souvent l’étude des facteurs de risque (antécédents familiaux en particulier) et la seule évolution qui permettent de trancher, de même qu’entre dermite séborrhéique et psoriasis.

– Gale profuse.

– Histiocytose langerhansienne avec ses lésions trompeuses du cuir chevelu, des plis, du tronc, volontiers polymorphes, érythématopapuleuses, purpuriques, associées à des adénopathies et à une organomégalie, donnant plus le change avec une dermite séborrhéique qu’une DA.

B – CHEZ L’ADULTE :

– Eczéma de contact parfois venu se surajouter à la DA, ainsi qu’un eczéma par réactogènes internes.

– Hématodermie.

– Toxidermie.

Traitement :

A – LUTTE CONTRE LE PRURIT :

1- Mesures préventives :

Elles reposent sur l’éviction des agents irritants pour la peau.

Elles consistent dans le port de vêtements amples en coton, la suppression des détergents, la nécessité d’une toilette corporelle avec des pains dermatologiques et des savons surgras, le maintien d’une température ambiante fraîche et d’une atmosphère pas trop sèche.

Les bains sont nécessaires, ni trop chauds, ni trop longs, à raison d’un par jour.

Le recours à des moufles protectrices pour les mains est parfois nécessaire quand le prurit est trop intense.

2- Traitement de la peau sèche :

Il est indispensable, souvent fastidieux et coûteux.

Il fait appel aux émollients, visant à reconstituer le film hydrolipidique de la peau et dont le marché est largement pourvu.

En ce qui concerne les AGE, les principales sources en sont les huiles végétales.

L’acide linoléique est retrouvé dans l’huile de carthame, d’onagre, de noix et de tournesol. Par ailleurs, le lait maternel contient plus que le lait de vache les produits de la D6-désaturase.

Les AGE sont utilisés sous forme de topiques mais aussi de capsules conditionnées ou de gouttes.

Les résultats sont divergents quant au bénéfice réel de l’huile d’onagre (evening primrose oil) sous forme de capsules riches en acide linoléique (70 à 74 %) et en acide gammalinolénique (8 à 9 %).

Pour certains, elle permet d’obtenir un effet bénéfique, pour d’autres, aucun effet significatif n’est observé.

Les suppléments diététiques à base d’AGE de la lignée n-3 (huile de poisson riche en acide eicosapentaénoïque) n’apportent pas de bénéfice par rapport à un traitement à base d’huile de maïs, faisant suggérer aux auteurs de cette étude multicentrique en double aveugle un effet placebo.

Cependant, il importe de mentionner que l’huile utilisée à titre comparatif contient près de 60 % d’acide linoléique.

3- Dermocorticoïdes :

Les dermocorticoïdes constituent un des éléments clés de la lutte contre l’inflammation cutanée et interviennent également dans la lutte antistaphylococcique.

Ils sont indispensables lorsque le sujet est en poussée.

La forme galénique doit être adaptée au type d’eczéma. Le choix se porte sur une corticothérapie forte (classe II) plus que sur une corticothérapie moyenne ou faible, et ce pour obtenir un effet immédiat et rapide.

Le visage et le siège sont de préférence épargnés par les dermocorticoïdes, de même que l’application sur toute la surface corporelle.

Cependant, en cas de poussées sévères au niveau du visage, le recours à des dermocorticoïdes non fluorés peut être utile.

L’occlusion n’est pas souhaitable.

Certains auteurs ont utilisé les dermocorticoïdes (propionate de clobétasol) sous occlusion (hydrocolloïdes) lors de lésions chroniques et résistantes avec un succès rapide en 8 à 15 jours.

Cette étude a été menée en ouvert chez des patients n’ayant pas répondu à un traitement par un dermocorticoïde moyen ou fort classique.

L’occlusion humide est parfois préconisée.

Il importe d’alterner dans le temps émollients et dermocorticoïdes lors du sevrage.

Il est demandé aux parents, en particulier lorsqu’il s’agit d’enfants, de noter les jours d’utilisation des dermocorticoïdes sur un calendrier, le nombre de tubes consommés, voire en cas de forte compliance, de ramener les tubes.

L’utilisation abusive et répétée de dermocorticoïdes peut conduire à une sensibilisation que l’on évoque devant une résistance, une aggravation de la DA pendant leur prescription.

L’effet systémique des dermocorticoïdes dépend de la puissance de ceux-ci, de l’excipient, de l’état de la peau et de la durée du traitement.

La freination de l’axe corticotrope survient surtout en cas d’utilisation de dermocorticoïdes puissants ou lorsque les dermocorticoïdes sont utilisés en plus d’une corticothérapie systémique, quelle que soit sa forme d’administration (per os, inhalation, voie nasale…).

L’atrophie cutanée, les vergetures, surviennent lors de traitements prolongés.

Quant au retentissement sur la densité osseuse, des analyses menées chez des adultes atopiques ayant utilisé pendant de nombreuses années des dermocorticoïdes et ayant parfois été soumis à une corticothérapie générale ou par inhalation ne montrent pas de différence nette avec celles de sujets normaux.

En revanche, les atopiques sévères chez qui le recours à des dermocorticoïdes puissants a été nécessaire dans l’année précédant la réalisation de l’absorptiométrie ont une densité osseuse lombaire plus basse que celle des autres atopiques.

Les dermocorticoïdes calment l’inflammation cutanée et le prurit mais n’agissent pas sur le taux sérique d’IgE totales.

4- Antihistaminiques et dermatite atopique :

Les travaux sur l’efficacité des antihistaminiques (AH) dans le prurit de la DA sont loin d’être concluants et sont souvent contradictoires. Les nouveaux AH combinent volontiers à leur action classique antagoniste des médiateurs de l’allergie au niveau des sites récepteurs, une inhibition de la libération des médiateurs, voire une inhibition de la migration des cellules inflammatoires comme les éosinophiles.

Les AH1 de nouvelle génération sont, dans la règle, dotés de peu d’effets secondaires et sont peu sédatifs.

Ils sont plus compatibles avec les activités des malades que les AH1 classiques.

Ils sont prescrits en fonction de leur tolérance et de leur éventuelle efficacité, mais comme dans bien d’autres circonstances pathologiques, il semble exister des bons et des mauvais répondeurs.

Il est possible de combiner les AH1 en fonction de leur mécanisme d’action, de les prescrire en cures de plusieurs mois (3 à 4 mois).

Il est souhaitable de ne pas utiliser d’AH1 de la classe des phénothiazines (prométhazine, méquitazine) en période d’ensoleillement, vu le risque de photosensibilisation.

Leur efficacité souvent décevante apporte un argument supplémentaire au rôle mineur de l’histamine dans le prurit de la DA.

Il faut également souligner l’intérêt éventuel du kétotifène, prescrit pendant 1 an dans la prévention de l’asthme chez des enfants atteints de DA âgés de 1 à 36 mois, n’ayant aucune symptomatologie respiratoire lors de l’entrée dans l’étude, menée versus placebo.

Basée sur le même principe, une étude internationale, l’Early Treatment of the Atopic Child (ETAC), conduite en double aveugle versus placebo, cherche à démontrer le rôle préventif de la cétirizine dans l’asthme lors de l’administration chez des nourrissons à haut risque.

En cas de DA avec allergie alimentaire, le cromoglycate disodique, stabilisateur des membranes des mastocytes et des basophiles, pourrait prévenir des poussées de la dermatose, en particulier lorsque l’éviction d’un allergène très ubiquitaire est rendue difficile.

De même, le kétotifène pourrait avoir un intérêt en cas d’allergie alimentaire associée à la DA, en particulier lorsque l’éviction risque d’être prise en défaut.

Mais les mesures diététiques restent de toute manière primordiales.

5- Doxépine :

Les antidépresseurs tricycliques sont de puissants inhibiteurs des récepteurs H1 et H2 de l’histamine, et surtout la doxépine, 775 fois plus active que la diphénhydramine et 56 fois plus que l’hydroxyzine en tant qu’antagoniste H1.

L’utilisation de la doxépine sous forme de crème à 5 % a permis à Drake et au groupe de travail sur la doxépine, dans une étude en double aveugle versus placebo, menée seulement sur 7 jours chez 270 atopiques, de constater une diminution nette du prurit grâce à la doxépine dès la 24e heure.

Les effets secondaires à type d’irritation cutanée (picotements, brûlures), d’allergie de contact, limitent son intérêt chez l’atopique.

Par ailleurs, une somnolence transitoire modérée peut survenir.

B – TRAITEMENT DE L’INFECTION :

1- Microbienne :

La lutte contre le staphylocoque doré est indispensable. Les antiseptiques doivent être actifs sur Staphylococcus aureus et leur tolérance bonne.

On peut employer les antiseptiques lors de bains tièdes et/ou d’applications locales en ayant recours à des solutions aqueuses ou moussantes.

Il ne faut pas utiliser de solutions trop détergentes (dilution des antiseptiques).

Il importe de combiner antiseptiques et émollients.

De façon simultanée, on n’emploie pas de savons.

Enfin, il est souhaitable d’alterner les antiseptiques pour éviter les sélections bactériennes.

Les antibiotiques locaux comme l’acide fusidique ont un intérêt en cas d’infection localisée superficielle et dans le traitement des gîtes microbiens.

Il ne faut pas en abuser pour éviter la survenue de résistances et une sensibilisation de contact.

La mupirocine permet de diminuer de façon significative la colonisation staphylococcique en peau lésée et d’entraîner parallèlement une amélioration clinique.

Cependant, la recolonisation bactérienne est rapide après la fin du traitement, mais elle ne s’accompagne pas de façon concomitante d’une détérioration clinique.

L’antibiothérapie générale ne doit pas être systématique.

Elle doit être utilisée en cas d’impétiginisation sévère, d’impétigo bulleux, de folliculite, de pustules superficielles profuses.

Cependant, le rôle des toxines bactériennes dans la stimulation immunitaire devrait peut-être nous engager à modifier cette attitude thérapeutique et à utiliser un traitement antimicrobien, au moins chez un sous-groupe de patients, indépendamment de signes cliniques patents d’infection.

Les corticoïdes locaux permettent une diminution nette de la densité en Staphylococcus aureus, parallèlement à l’amélioration clinique.

Ce résultat a pu être vérifié lors d’études en ouvert et en double aveugle.

Cet effet est obtenu, que le contrôle soit l’antibiothérapie par voie générale (pristinamycine) ou le simple excipient.

Les dermocorticoïdes puissants tels le propionate de clobétasol améliorent l’eczéma et réduisent la charge staphylococcique beaucoup plus efficacement que les dermocorticoïdes de classe inférieure.

2- Virale :

La gravité de l’infection virale chez l’atopique justifie des mesures préventives : absence de contact direct avec une personne en poussée d’herpès labial, protecteur solaire labial en cas de forte exposition ou de photothérapie.

La corticothérapie locale est systématiquement arrêtée en cas d’infection herpétique patente.

Les primo-infections herpétiques graves sont traitées par de l’aciclovir per os, voire du valaciclovir sous réserve de l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

En revanche, le syndrome de Kaposi-Juliusberg requiert la prescription d’aciclovir par voie intraveineuse à fortes doses pendant au moins 7 jours, associée à une antibiothérapie générale antistaphylococcique et à une antisepsie rigoureuse.

3- Mycosique :

La lutte contre Pityrosporum orbiculare repose sur les imidazolés dont le kétoconazole en topiques (crème, sachet moussant) ou per os à raison de 200 mg/j.

C – TRAITEMENTS D’EXCEPTION :

1- Immunosuppresseurs et immunomodulateurs :

* Facteurs thymiques :

Les hormones thymiques peuvent moduler les anomalies immunologiques de la DA.

Deux facteurs thymiques, la thymostimuline (TP1), mélange polypeptidique extrait de thymus de veau, et la thymopentine (TP5), séquence active pentapeptidique synthétique de la thymopoïétine, ont été essayées dans la DA sévère.

La thymostimuline, administrée versus placebo à 29 adolescents ou adultes jeunes sous forme de deux injections intramusculaires par semaine pendant 10 semaines, à la dose de 1,5 mg/kg, permet une amélioration du score clinique à 3 mois.

Cependant, cet effet positif n’est pas maintenu à long terme (6 mois et 1 an).

Les paramètres immunologiques ne sont pas modifiés.

Une grande réserve est à apporter à un tel traitement étant donné son origine animale.

La thymopentine améliore le prurit et l’érythème d’enfants atopiques sévères traités par trois injections sous-cutanées par semaine de 50 mg de TP5 pendant 6 semaines, et ce dès la troisième semaine, mais les rechutes surviennent précocement à l’arrêt, dans un délai de 4 semaines.

Cet effet favorable est confirmé par Stiller et al dans une étude en double aveugle versus placebo conduite chez des adultes selon les mêmes modalités, pendant 12 semaines.

L’amélioration n’a rien de spectaculaire.

L’avantage de TP5 réside dans son éventuelle innocuité par rapport à celle d’autres immunomodulateurs.

* Interférons :

L’IFNa a d’abord été utilisé avec succès dans le syndrome hyper-IgE, puis essayé dans la DA sévère à raison de 3 x 106 UI trois fois par semaine pendant 6 à 12 semaines.

Les résultats sont très variables, allant de l’échec total à une amélioration relative avec un effet rebond à l’arrêt.

L’IFNc a, dans un premier temps, été utilisé sur une période de 12 semaines au cours d’une étude en double aveugle versus placebo afin de tester son efficacité dans les DA sévères s’accompagnant d’une hyperproduction sérique d’IgE, à des doses de 50 à 100 µg/m2/j en injection sous-cutanée tous les jours ou deux à trois fois par semaine.

Les résultats se traduisaient par une amélioration significative sous IFNc chez près d’un patient sur deux, d’autant meilleure que le sujet était jeune, mais aussi par des rechutes rapides (4 à 7 jours après l’arrêt).

Un petit nombre de malades a dans un deuxième temps été inclus dans un protocole, en ouvert, d’injections quotidiennes à la posologie de 50 µg/m2 pendant 1 à 2 ans.

Le prurit diminue rapidement, dans la première semaine. Non seulement la DA, mais aussi les autres manifestations de l’atopie (blépharite, conjonctivite) s’améliorent.

L’efficacité clinique significative à la fin de la première année se maintient en plateau à 2 ans.

Il existe une réduction significative du taux des éosinophiles avec une corrélation entre le chiffre des éosinophiles et l’amélioration clinique.

En revanche, les IgE sériques totales et spécifiques ne diminuent pas ou augmentent de façon paradoxale. Les effets secondaires sont fréquents (30 à 60 % des sujets) et classiques.

L’IFNc n’a pas d’AMM dans cette indication.

C’est un produit coûteux dont le mécanisme d’action dans la DA n’est pas élucidé.

* Ciclosporine :

La ciclosporine est un agent immunosuppresseur puissant utilisé en dermatologie dans des affections inflammatoires cutanées impliquant le système immunitaire lymphocytaire T, comme le psoriasis, mais également la DA.

Son utilisation par voie locale s’est heurtée de façon évidente à un problème de formulation et d’excipient afin d’obtenir un produit efficace, bien toléré, sans action systémique.

Pratiquement abandonnée, c’est la ciclosporine per os qui est désormais employée.

De nombreuses études en ouvert mais aussi en double aveugle versus placebo ont permis de démontrer son efficacité dans la DA de l’adulte et de l’enfant.

+ Chez l’adulte :

La ciclosporine est à utiliser en cas de DA sévères et résistantes à tout traitement, en cures courtes de 6 semaines à 2 mois, à une dose n’excédant pas 5 mg/kg/j en deux prises et sous contrôle clinique (tension artérielle) et biologique rénal. Zonneveld et al recommandent de ne pas débuter systématiquement à la dose de 5 mg/kg/j.

Cependant, une telle dose de départ, diminuée secondairement en fonction de la réponse, permet une amélioration plus rapide qu’avec une dose initiale de 3 mg/kg/j progressivement augmentée.

À long terme (12 mois), il n’existe pourtant pas de différence en termes d’efficacité et d’effets secondaires.

Elle apporte un bénéfice significatif dès les 15 premiers jours de traitement, améliorant l’état clinique mais également la qualité de vie des patients.

En cures courtes, le traitement est efficace et relativement bien supporté.

Les modifications tensionnelles ou biologiques rénales et hépatiques sont en général régressives lors de la diminution des posologies ou l’arrêt de la ciclosporine.

Les récidives sont fréquentes dès l’interruption de la molécule et souvent précoces (50 % des sujets dans les 2 semaines).

Il semble souhaitable de ne pas interrompre brutalement la médication et de diminuer progressivement les doses.

Il n’existe pas d’effet rebond. Des rémissions prolongées peuvent être induites, jusqu’à 6 mois. Si un traitement de maintenance est décidé, il est institué avec la dose minimale efficace.

En comparant une prise journalière continue de ciclosporine à doses dégressives (de 5 mg/kg/j à 1 mg/kg/j) et une prise intermittente de 5 mg/kg/j tous les jours, puis en dégressif jusqu’à 1 jour sur 5, dans les deux cas existe un maintien de la réponse initiale, légèrement en faveur du traitement intermittent.

Des traitements successifs de ciclosporine peuvent être réalisés sans altérer l’efficacité du produit.

Il n’y a donc pas de phénomène de tachyphylaxie. Berth-Jones et al ont conduit une étude ouverte multicentrique, prospective sur 100 sujets. Soixante-huit malades ont reçu un traitement prolongé continu pendant 48 semaines.

Si l’amélioration clinique est rapide, c’est en plateau que celle-ci se poursuit.

Dès la fin du traitement, les rechutes surviennent.

Il apparaît qu’une dose de 3 mg/kg/j est suffisante pour contrôler la maladie.

Dès que l’administration de la ciclosporine est prolongée, les effets secondaires deviennent fréquents. L’élévation de la créatinémie est très nette bien que réversible.

Zonneveld et al, en utilisant pendant près de 10 mois la ciclosporine à la dose minimale efficace, précédée de 2 mois de recherche de cette dose, constatent au bout de 1 an, chez 60 à 70 % des sujets, une efficacité satisfaisante, voire très satisfaisante.

L’administration de ciclosporine ne modifie pas les taux d’IgE totales et spécifiques, de même que les réactions immédiates aux prick-tests. Les taux sériques d’IFNc sont parfois de façon paradoxale augmentés malgré une bonne réponse clinique.

Le taux de lymphocytes CD4+ dans le sang diminue lors du traitement ; sa réascension précède la rechute.

La réduction du nombre de lymphocytes T activés s’accompagne d’une diminution du récepteur soluble sérique à l’IL2 et de l’IL5 sérique.

In situ, la prise de ciclosporine s’accompagne d’une réduction du nombre de lymphocytes T activés exprimant le CD25, d’une diminution de l’expression du HLA-DR dans l’épiderme, le derme papillaire et le tissu périvasculaire et d’une diminution de l’infiltrat éosinophile.

+ Chez l’enfant :

La ciclosporine a été utilisée lors d’études en ouvert et uniquement en cas de DA sévères et récalcitrantes.

Administrée à raison de 5 mg/kg/j sur une période de 4 à 12 semaines, elle permet d’obtenir une amélioration clinique significative et de la qualité de vie chez 80 % des enfants, ainsi qu’une réduction dans l’emploi des dermocorticoïdes.

Les rechutes sont là aussi précoces, mais des rémissions prolongées sur 6 mois sont possibles.

La tolérance clinique est très bonne dans près de 90 % des cas.

Il importe de tenir compte, dans le calcul de la dose chez l’enfant, plus de la surface corporelle que du poids.

Les doses de ciclosporine par kilogramme de poids doivent être supérieures à celles requises chez l’adulte pour avoir une efficacité identique.

La même équipe a proposé, dans des DA sévères chez l’enfant de 2 à 16 ans, la ciclosporine sur 12 mois, soit en continu, soit en cures courtes de 12 semaines.

Cette étude proposée chez 40 enfants a été marquée par 25 % de sortie d’étude, par un très grand nombre d’effets secondaires (près de 350, bien que tous non imputables à la ciclosporine), par l’absence de différences dans les scores cliniques entre les deux modalités thérapeutiques, par l’absence d’épargne statistiquement significative dans l’emploi des dermocorticoïdes, par une amélioration surtout nette le premier mois avec une poursuite en plateau de celle-ci jusqu’à 12 mois.

Les publications concernant la forme microémulsion de la ciclosporine sont rares.

Czech et al ont étudié la réponse à cette nouvelle forme galénique avec une posologie indépendante du poids, respectivement aux posologies de 150 et 300 mg/j, prescrite pendant 8 semaines.

Testée chez 106 sujets adultes dans le cadre d’une étude en double aveugle randomisée, la ciclosporine s’est révélée plus efficace à 300 mg/j qu’à 150 mg/j.

C’est dans les 2 premières semaines que l’amélioration clinique est la plus nette. Les perturbations de la fonction rénale sont plus fréquentes avec les posologies fortes.

Il apparaît qu’une faible posologie indépendante du poids est intéressante pour initier un traitement.

La ciclosporine a obtenu l’AMM, mais elle doit rester un traitement d’exception à n’utiliser que dans les DA sévères de l’adulte après échec des autres traitements.

L’innocuité à long terme de cette molécule est inconnue si les traitements sont répétés ou maintenus sur une longue période.

Le risque de survenue d’un lymphome, d’un pseudolymphome ou d’une néoplasie viscérale ne doit en aucun cas être négligé.

* Chimiothérapie immunosuppressive :

Peu d’études, en général sur un petit échantillon de patients, concernent l’emploi d’azathioprine dans les DA sévères récalcitrantes.

Lear et al ont rapporté leur expérience dans une étude rétrospective sur 35 patients traités pendant en moyenne 7 mois à la dose de 100 mg/j.

Une réponse clinique est obtenue au bout de 1 mois.

Les effets bénéfiques de l’azathioprine se poursuivent dans les 12 mois après son arrêt.

La myélosuppression, le risque cancérigène justifient à notre avis une grande réserve quant à l’utilisation de telles drogues.

Le mycophénolate de mofétil (MMF) est un ester de l’acide mycophénolique, utilisé dans la prévention des rejets de greffe et dans bien d’autres dermatoses.

Cette molécule antiproliférative bloque de façon non compétitive et réversible la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine indispensables à la synthèse de l’ADN et de l’ARN utilisés lors de la prolifération lymphocytaire T et B.

Dans la DA sévère de l’adulte, à des doses de 1 g deux fois par jour, le MMF a donné lieu, dans la vingtaine de cas où il a été testé, à des résultats contradictoires allant de l’échec total à un succès rapide en 2 à 4 semaines, avec un maintien de l’effet favorable lors de traitement conduit pendant 12 semaines.

Des traitements prolongés pouvant aller jusqu’à 29 mois ont été réalisés chez quelques malades, en adaptant les doses et en les réduisant à 1 g/j.

L’amélioration clinique est corrélée à la décroissance des IgE totales sériques.

Le taux d’IFNc augmente significativement au cours du traitement, tandis que le taux d’IL10 décroît.

Les effets secondaires sont surtout d’ordre digestif.

Il importe cependant de se méfier, sur un tel terrain, de la survenue d’infections sévères, aussi bien herpétiques que staphylococciques (septicémie avec endocardite).

Ces résultats préliminaires demandent confirmation.

* Tacrolimus ou FK 506 :

Le tacrolimus ou FK 506 est un dérivé macrolide isolé à partir de Streptomyces tsukubaensis.

Il s’agit plus d’un immunomodulateur topique que d’un immunosuppresseur.

Son spectre d’activité est identique à celui de la ciclosporine, mais sa puissance supérieure et sa taille moléculaire plus petite rendent son utilisation possible en topique.

Le tacrolimus diffuse à travers les membranes cellulaires et se lie à une classe d’isomérases, les peptidyl-prolyl cistransisomérases (PPIase) ou protéines de liaison-FK 506 (FK BPs).

La principale protéine de liaison du FK 506 se situe au niveau du lymphocyte T.

Il s’agit de la FK BP 12 (protéine cytosolique de 12 kDa), aussi appelée la macrophiline 12.

Cette liaison inhibe la capacité de la calcineurine à déphosphoryler le facteur transcriptionnel (facteur nucléaire des lymphocytes T activés : [NFAT]) qui active la transcription du gène de l’IL2.

Ainsi, la synthèse et la libération d’IL2 sont-elles inhibées.

Le tacrolimus inhibe également la transcription et la libération d’autres cytokines de l’inflammation comme les IL3, IL4, IL5, l’IFNc, le TNFa et le GMCSF, ainsi que le proto-oncogène c-myc.

La calcineurine n’intervenant pas dans la synthèse du collagène, un des avantages du tacrolimus par rapport aux dermocorticoïdes est l’absence d’effet atrophiant.

Les études in vitro ont démontré que le tacrolimus avait de multiples cibles cellulaires tels les mastocytes, les basophiles, les éosinophiles, les kératinocytes, les cellules de Langerhans, et vraisemblablement les CDE CD1 a+.

Les effets immunologiques du tacrolimus sur la peau sont a priori réversibles, avec un retour à la normale 2 à 4 semaines après l’arrêt des applications de tacrolimus.

L’absorption systémique lors d’utilisation en topiques est variable selon les espèces, faible chez l’homme.

L’efficacité du tacrolimus dans la DA a été établie dans des études américaines, européennes et japonaises randomisées en double aveugle versus placebo, avec des concentrations de 0,03 %, 0,1 % et 0,3 %, aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant.

Les études de phase 3 ont retenu les concentrations de 0,03 % et de 0,1 %.

La grande étude américaine multicentrique en double aveugle randomisée utilisant le tacrolimus deux fois par jour, pendant 12 semaines, aux concentrations de 0,03 % et de 0,1 % versus le groupe véhicule, a inclus 932 patients souffrant de DA modérées à sévères.

La concentration de 0,1 % s’est révélée plus efficace, en particulier chez les sujets présentant une DA sévère et/ou extensive.

Toutes les zones traitées ont bénéficié d’un tel traitement, visage et cou compris.

Une amélioration de plus de 90 % du score de base est observée dans 6,5 % des cas avec le groupe véhicule, dans 27,5 % des cas avec la concentration de 0,03 % et dans 36 % des cas avec la concentration de 0,1 %.

Les principaux effets secondaires sont représentés par la sensation de brûlure, de prurit, en particulier dans la DA sévère et en début de traitement.

Peuvent également être observés des céphalées, un syndrome pseudogrippal, un érythème.

Les infections herpétiques sont observées chez 3,2 % des sujets traités, et de façon ponctuelle prennent l’aspect de pustulose de Kaposi-Juliusberg.

Le passage systémique est faible avec, dans 80 % des cas, l’absence de détection sérique.

S’il existe un passage systémique, les concentrations sériques sont faibles, transitoires et non corrélées à un effet secondaire particulier.

Le bilan biologique n’est dans la règle pas perturbé, sauf quelques anomalies hépatiques.

L’étude chez 351 enfants âgés de 2 à 15 ans réalisée dans les mêmes conditions d’utilisation du produit que chez l’adulte montre des résultats identiques avec des pourcentages d’amélioration à 90 % de 6,9 % dans le groupe véhicule, de 35,9 % dans le groupe traité à la concentration de 0,03 % et de 40,7 % dans celui traité à la concentration de 0,1 %.

Parmi les effets secondaires notables, affectant cependant moins de 5 % des enfants, il faut citer des éruptions vésiculobulleuses survenant dans des sites de nonapplication du produit au niveau des orteils et des chevilles.

Sont également à relever quelques cas de varicelle, d’infections herpétiques plus fréquentes dans le groupe traité par le tacrolimus, prenant parfois l’aspect de pustulose varioliforme, de molluscum contagiosum et de verrues.

Enfin, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte, des traitements au long cours pendant 1 an ont été conduits en ouvert chez 255 enfants et 316 adultes, avec application de tacrolimus à 0,1 %, deux fois par jour.

Il semble que la molécule permette une amélioration, surtout dans la première semaine de traitement, avec une poursuite de cette amélioration les 3 premiers mois, mais un maintien de cet effet favorable en plateau lors de traitement prolongé.

Il n’y a ni effet rebond lors des récurrences, ni diminution de l’efficacité au fil du temps.

L’obtention d’une rémission complète est susceptible de perdurer.

Les effets secondaires apparaissent sensiblement identiques à ceux observés sur de courtes périodes.

Chez l’enfant, il n’existe pas de perturbation de la croissance et le pourcentage d’infections herpétiques avoisinant 5 % n’est pas différent de celui enregistré chez des enfants atopiques non traités par le tacrolimus.

Enfin, sans action directe sur Staphylococcus aureus, le traitement par tacrolimus permet cependant une diminution de la colonisation bactérienne en peau lésée dès la première semaine de traitement.

L’état actuel de nos connaissances fait que nous ne disposons d’aucunes données relatives sur les effets à long terme de cette molécule.

* Ascomycine :

Le SDZ ASM 981 est un dérivé macrolide de l’ascomycine, se comportant comme un inhibiteur cytokinique, entravant la prolifération lymphocytaire T et l’activation antigène spécifique.

La transcription et la libération des cytokines Th1 et Th2 sont inhibées.

Il agit également sur les mastocytes en inhibant la libération des médiateurs pro-inflammatoires.

Son poids moléculaire élevé l’empêche de franchir la barrière épidermique, sauf si celle-ci est altérée, comme dans la DA.

Dans un essai pilote, randomisé en double aveugle, contrôlé, l’ascomycine a été utilisée chez 34 adultes, à la concentration de 1 %, une à deux fois par jour pendant 21 jours versus placebo, sur deux zones cibles (bras droit, bras gauche), couvrant un minimum de 1 % et un maximum de 2 % de la surface corporelle totale.

L’ascomycine se révèle nettement plus efficace que le placebo lors de deux applications quotidiennes.

La réponse thérapeutique a lieu essentiellement dans les 9 premiers jours du traitement.

Il n’y a pas d’effets secondaires ni locaux, ni systémiques.

Cette étude préliminaire demande confirmation.

* Dinitrochlorobenzène :

Le dinitrochlorobenzène (DNCB) a été proposé en utilisation topique dans la DA en faisant référence à sa capacité éventuelle de stimuler la réponse Th1.

Deux études pilotes ont été conduites en ouvert sur un très petit nombre de patients, respectivement huit et neuf malades.

Après une phase de sensibilisation, le DNCB est appliqué en patch une fois par semaine, à des concentrations allant de 50 à 500 µg pendant 12 à 18 heures, en fonction de la tolérance, et ce pendant des périodes de 16 semaines ou 6 mois.

Il semble exister une amélioration clinique avec une réduction de la surface corporelle atteinte, mais on signale également les possibilités de dégradation clinique avec arrêt précoce de la molécule.

* Immunoglobulines intraveineuses à fortes doses :

Les Ig à fortes doses (400 mg/kg/j pendant 5 jours) ont fait l’objet de publications ponctuelles dans des DA sévères, multirésistantes.

En traitement adjuvant, elles pourraient présenter un éventuel intérêt.

Reste le problème du coût et de la totale innocuité de cette thérapeutique dont l’action immunomodulatrice pourrait s’exercer à plusieurs niveaux.

2- Photothérapie :

Certaines DA étant améliorées par le soleil, la photothérapie a été proposée sous des formes diverses : PUVAthérapie, UVAthérapie, UVBthérapie, UVAB (UVA + UVB à large spectre), photothérapie sélective ou SUP, UVA1 à fortes doses, UVB à spectre étroit.

* PUVAthérapie :

Elle combine la prise de 5 ou 8 méthoxypsoralène et une UVAthérapie à raison de trois séances par semaine en traitement d’attaque, avec une diminution du nombre de séances lors du traitement d’entretien.

Elle donne des résultats favorables, avec un blanchiment total ou une rémission à 80 % avec des doses cumulées d’UVA entre 80 et 280 J/cm2.

Les rechutes sont rapides lorsque l’on diminue le rythme des séances.

La tolérance clinique est satisfaisante.

Chez l’enfant, la PUVAthérapie utilisée en cas de DA sévères et résistantes aux thérapeutiques usuelles permet une amélioration clinique, un sevrage en corticoïdes et la reprise rapide d’une croissance normale.

Les rémissions sont parfois prolongées (1 an).

Cependant, une des limites de la PUVAthérapie chez l’enfant est la nécessité d’avoir recours quelquefois à de fortes doses d’UVA pour obtenir et maintenir la rémission. Une alternative possible réside dans la balnéo-PUVAthérapie.

* UVB à large spectre :

L’UVBthérapie s’utilise à doses progressivement croissantes de 20 mJ/cm2 à 180-200 mJ/cm2, à raison de trois à cinq séances par semaine.

Elle donne des résultats satisfaisants en termes d’amélioration du score de sévérité de la DA, du score du prurit et du score d’évaluation globale.

Le traitement permet une diminution de l’utilisation des topiques cortisonés.

La différence dans l’utilisation d’une UVBthérapie à doses moyennes ou fortes (0,4 DEM versus 0,8 DEM) n’est pas prouvée.

Le traitement s’accompagne volontiers d’une sensation de brûlure, d’une xérose cutanée rendant sa tolérance mauvaise.

* UVAthérapie :

L’UVAthérapie seule a été utilisée selon le protocole suivant : 7 à 11 J/cm2 en dose initiale, augmentation de 2 J/cm2 à chaque séance, dose maximale 15 J/cm2.

L’UVAthérapie se révèle plus efficace que l’UVBthérapie en ce qui concerne le score de sévérité, la surface corporelle atteinte et le score d’évaluation globale.

Cependant, il n’existe pas de différence dans le score du prurit et le nombre de patients améliorés.

La tolérance de l’UVAthérapie est meilleure que celle de l’UVBthérapie.

L’UVAthérapie seule reste une thérapeutique peu utilisée.

* UVA + UVBthérapie (UVABthérapie) :

L’UVA combinée à l’UVBthérapie associe simultanément UVB (20 mJ/cm2) et UVA (3 J/cm2) avec une progression des doses jusqu’à 180 mJ/cm2 enUVB et 6 à 8 J/cm2 en UVA.

Les séances se font au rythme de trois à cinq par semaine.

Le traitement d’entretien est bref (deux séances par semaine pendant 15 jours).

L’UVABthérapie donne des résultats meilleurs que l’UVBthérapie.

L’association permet une réduction de la dose d’UVB de près de 40 %, de la phototoxicité et du risque de carcinogenèse.

* SUP ou photothérapie sélective :

La SUP utilise un spectre UV reproduisant au plus près le spectre UVA-UVB du rayonnement solaire, en éliminant les UVB inférieurs à 300 nm et les UVA supérieurs à 360 nm.

Les UVA courts inférieurs à 340 nm sont conservés. Ce traitement se rapproche de l’héliothérapie de la mer Morte.

Dans les DA, la SUP s’avère aussi efficace que le traitement combiné UVABthérapie.

* Photothérapie UVA1 à fortes doses :

C’est l’équipe de Krutmann qui a initié dans la DA un traitement par UVA1 (340 à 400 nm) à fortes doses.

Le protocole comprend 15 séances, à raison d’une par jour et à la dose de 130 J/cm2.

La dose cumulée totale administrée est de 1 950 J/cm2.

Testée chez 15 patients, cette modalité thérapeutique permet d’obtenir dès la première semaine une amélioration significative, avec une diminution de 50 % du score de sévérité.

Il n’existe pas d’effet rebond à l’arrêt du traitement, mais il est possible d’observer une exacerbation de la dermatose.

Parmi les effets secondaires, il faut noter une xérose immédiate, une sensation de malaise à la fin des séances liée à la forte chaleur.

En effet, un des inconvénients de cette technique est la durée prolongée des séances, jusqu’à 1 heure.

Comparée aux dermocorticoïdes et à l’UVABthérapie, l’UVA1 thérapie à fortes doses se révèle plus efficace.

Von Kobyletzki a testé chez 120 sujets l’efficacité de doses moyennes (50 J/cm2 par séance pendant 15 séances) en UVA1 conventionnel (G1 : 50 malades), en UVA1 amélioré comportant un système de refroidissement et d’élimination des infrarouges (G2 : 50 malades) en comparant les résultats aux effets de l’UVABthérapie (20 malades).

L’UVA1 en monothérapie à doses moyennes se révèle plus efficace que les UVAB. On constate une réduction de 60 % du SCORAD, voire une rémission complète chez respectivement 77,3 % et 85,4 % des sujets des groupes G1 et G2.

Abeck, avec le même protocole, sur un échantillon de 32 patients, obtient une diminution du SCORAD de 34 % pendant la durée du traitement avec un maintien de l’effet bénéfique seulement 1 mois après l’arrêt.

Un traitement d’entretien par des UVA1 à faibles doses (10 J/cm2), par une UVABthérapie ou des UVB à 311 nm pourrait se révéler nécessaire.

Avec l’UVA1thérapie, il existe une réduction du taux sérique de la PCE, ainsi qu’une modulation du nombre et probablement de la fonction des cellules de Langerhans porteuses du FceRI, une diminution du nombre des mastocytes dermiques.

De plus, après traitement par UVA1, on constate, au niveau des biopsies cutanées, une diminution du marquage pour le collagène 1 et 3 et une diminution dans les tissus et dans le sang du rapport procollagène- 1-carboxyterminal peptide (PICP)/procollagène-3-amino-terminal peptide (PIIINP).

Le problème des effets à long terme (vieillissement cutané et surtout carcinogenèse) est loin d’être connu avec les UVA1 utilisés à de telles doses.

* UVBthérapie à spectre étroit (TL-O1) :

Elle fait appel à la lampe TL-O1 émettant des rayons UVB dans une bande étroite de 312 ± 2 nm avec air conditionné.

Testée dans une étude ouverte chez 21 adultes atopiques avec une irradiation progressive trois fois par semaine pendant 12 semaines, il apparaît une réduction significative du score de sévérité de la maladie.

Le prurit diminue de façon nette dès les 2 premières semaines de traitement, de même que la consommation de dermocorticoïdes.

À l’arrêt, les rechutes sont systématiques, minimes ou modérées, dans les 6 mois.

L’UVBthérapie à spectre étroit s’accompagne de sensation de brûlure et d’un érythème plus ou moins marqué.

Cette photothérapie est également efficace chez l’enfant.

L’UVB TL-O1, utilisée sur un hémicorps et comparée à la balnéo-PUVAthérapie sur l’autre, se révèle aussi efficace que cette dernière, en employant dans les deux schémas thérapeutiques des doses érythémateuses équivalentes.

La réponse semble plus rapide du côté traité par la balnéo-PUVAthérapie, mais sans qu’il existe une différence très nette.

Ainsi, la photochimiothérapie peut être une aide précieuse en cas de DA sévères, chroniques et résistantes de l’adulte et de l’adolescent.

Il importe de réaliser une protection labiale, le risque d’herpès labial photo-induit étant accru lors d’utilisation de ces thérapies chez l’atopique.

Le traitement de choix est la photothérapie UVAB en première intention.

Les risques à long terme, en particulier carcinogènes, doivent être pris en compte lors d’initiation de tels traitements, surtout chez le sujet jeune.

Son mode d’action reste mal connu.

Plusieurs impacts sont possibles : épaississement épidermique entravant la pénétration allergénique, diminution de l’expression d’ICAM-1 kératinocytaire, diminution de la flore microbienne, action sur les cellules de Langerhans et les mastocytes, génération de lymphocytes T suppresseurs, modulation cytokinique (IFNc).

* Photophérèse extracorporelle :

Cette thérapeutique d’exception a été testée dans trois cas de DA sévère ayant résisté à de multiples traitements locaux et systémiques.

À raison de deux séances consécutives tous les 15 jours, après 10 séances, les trois sujets sont en rémission complète avec une durée de celle-ci avoisinant 8 et 12 mois pour deux d’entre eux, mais avec récidive immédiate pour le troisième.

Outre l’amélioration clinique, on note une diminution du chiffre des IgE totales et du taux sérique de PCE. Aucun effet secondaire sévère n’a été enregistré.

3- Immunothérapie spécifique :

L’eczéma ne constitue pas une indication reconnue de l’immunothérapie spécifique.

Les tentatives de désensibilisation au Der p, menées par Glover et Atherton en double aveugle versus placebo, n’ont pas permis de démontrer chez des enfants atopiques sévères et présentant un prick-test positif au Der p l’effet bénéfique de la désensibilisation active.

Une amélioration substantielle est enregistrée dans le groupe placebo.

Cependant, l’échantillon étudié est petit et la durée de l’immunothérapie brève, sur 8 mois.

Il n’existe pas de modifications biologiques objectives. Leroy et al ont démontré dans une étude en double aveugle versus placebo l’effet bénéfique d’une thérapie comprenant l’administration intradermique de complexes en excès d’anticorps contenant des anticorps autologues spécifiques de type IgG à 90 % et les allergènes de Der p.

Les auteurs ont traité des adultes souffrant de DA sévère, évoluant sans rémission spontanée et présentant des taux élevés d’IgE totales, un prick-test positif au Der p et des anticorps spécifiques vis-à-vis de cet allergène.

Une amélioration significative est obtenue au bout de 1 an chez 80 % des sujets recevant la préparation active, ainsi qu’une diminution significative des IgG spécifiques.

Ce traitement se caractérise par son innocuité.

Les principaux inconvénients sont la nécessité d’obtenir des anticorps autologues, le prix, la longueur, la lourdeur des techniques employées pour réaliser la préparation injectable.

Seules certaines équipes sont capables de déployer de tels moyens afin de confirmer ou d’infirmer les résultats enregistrés. Des essais d’immunothérapie spécifique sublinguale ont été tentés, mais demandent encore confirmation.

À notre avis, l’immunothérapie classique expose dans les DA sévères sinon à un bénéfice réel, du moins au risque d’induire des poussées de la dermatose.

4- Immunothérapie non spécifique :

Se basant sur l’hypothèse que l’augmentation de prévalence de l’atopie pourrait être liée à une diminution dans l’exposition aux antigènes mycobactériens, certains auteurs ont proposé une immunothérapie à base de Mycobacterium vaccae (une des 80 espèces environnementales de mycobactéries saprophytes).

Au cours d’une étude randomisée en double aveugle versus placebo unicentrique, 41 enfants âgés de 5 à 18 ans présentant une DA évoluant depuis en moyenne 8 ans ont reçu une injection unique de 0,3 mL d’une suspension de 1010/mL de Mycobacterium vaccae tués par la chaleur.

L’injection s’accompagne d’une réaction inflammatoire locale très fréquente (60 % des cas) dans les 20 minutes qui la suivent.

Chez les 21 sujets ayant reçu l’injection, on constate une diminution significative du score clinique et de surface corporelle atteinte à 1 et 3 mois.

Il n’y a cependant aucun cas de rémission complète.

Ce traitement n’apporte pas de modification dans le taux des IgE totales, ni dans celui des éosinophiles.

5- Autres traitements :

* Herbes chinoises :

La thérapie par les herbes chinoises a été étudiée surtout par Sheehan et al aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte et ce dans des études contrôlées.

Ce traitement s’adresse à des DA prolongées, extensives (supérieures à 20 % de la surface corporelle), non exsudatives, non surinfectées, en échec de thérapies intensives.

Il est constitué d’un breuvage de dix plantes dont la formulation est standardisée.

La décoction est ingérée tous les jours au début du traitement, puis un jour sur deux, voire un jour sur trois. Son efficacité est démontrée sur l’érythème et la surface corporelle atteinte, à court terme et à long terme après 1 an de suivi.

L’arrêt du breuvage n’expose pas à un effet rebond.

L’espacement des prises n’influence pas la réponse thérapeutique.

Les paramètres biologiques ne sont pas modifiés.

En revanche, la réalisation de biopsies avant et après traitement, en peau lésée et non lésée, met en évidence une association entre l’amélioration clinique et la diminution de façon significative en peau lésée des cellules exprimant le HLA-DR et le CD23, ainsi que du niveau d’expression de ces antigènes.

La thérapie par les herbes chinoises peut s’accompagner de modifications réversibles du bilan hépatique.

Un contrôle strict de qualité est indispensable vu le risque d’hépatotoxicité et de néphrotoxicité sévères lors d’utilisation non contrôlée de certaines plantes.

L’emploi de décoctions à base de différentes variétés de thé procède des mêmes multiples thérapeutiques alternatives utilisées dans la DA.

* Pyridoxine :

La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6), à raison de 50 mg/j pendant 4 semaines, n’apporte pas un bénéfice réel dans le traitement de la DA modérée ou sévère.

* Inhibiteurs des phosphodiestérases :

L’utilisation des inhibiteurs de la PDE type IV, tel le Ro-1724, permet in vitro de normaliser l’histamine-release des basophiles, de diminuer la production excessive d’IL4 des sujets atopiques.

Les inhibiteurs systémiques ont été abandonnés car source d’intolérance digestive sévère.

Les inhibiteurs des PDE en topiques apparaissent efficaces cliniquement.

Cependant, nous ne disposons pas d’études publiées.

* Antileucotriènes :

Le développement et la commercialisation approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) dans l’asthme et la rhinite allergique d’antileucotriènes ont conduit à les essayer dans la DA.

Un antagoniste des récepteurs de la LTD4 (montelukast) a été utilisé, en traitement adjuvant, à raison de 10 mg/j dans une étude pilote en double-aveugle versus placebo chez huit malades présentant une DA modérée.

Le résultat n’est jugé que modeste.

* Prise en charge psychologique :

Une prise en charge psychologique est souvent souhaitable, permettant d’améliorer la relation parents-enfants et en particulier toute l’attention à porter au couchage de l’enfant.

Ce point est important pour prévenir le prurit nocturne et les insomnies familiales.

Chez l’adulte, une aide doit être apportée en réponse aux multiples stress de la vie.

Différentes thérapeutiques comportementales ont été essayées : biofeedback, approche comportementale cognitive avec automonitoring de l’eczéma, training autogène, relaxation…

Par ailleurs, l’hypnose a été utilisée avec un certain bénéfice, en particulier sur le prurit et les insomnies, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte.

Il ne nous apparaît pas souhaitable d’avoir recours à des drogues pouvant générer une dépendance telles les benzodiazépines.

Après une amélioration significative, on s’expose au risque d’exacerbation majeure du prurit lors du sevrage.

S’il existe une tendance dépressive, il importe d’avoir recours aux drogues adaptées.

* Crénothérapie. Climatothérapie :

Elles constituent une demande fréquente lors des consultations répétées devant la constatation d’un échec des thérapeutiques locales et générales.

Les cures thermales agissent par plusieurs biais : photothérapie dans les stations ensoleillées, prise en charge psychologique, coupure du milieu familial environnemental, soins locaux bien conduits.

* Vaccinations

Elles sont souhaitables comme chez tout autre enfant, mais évidemment en dehors des poussées.