Introduction :

Isolée en 1936 de l’huile de foie de morue, la vitamine D, pendant plusieurs dizaines d’années, n’a été considérée que comme le principal facteur de l’absorption intestinale du calcium, de la minéralisation osseuse et de prévention du rachitisme.

Cependant, dès les années 30, son administration était préconisée dans diverses dermatoses (sclérodermie, eczéma, acné, pemphigus, lupus tuberculeux et psoriasis), mais l’effet thérapeutique modéré et les fortes doses nécessaires ont limité son utilisation.

C’est dans les années 1970 que les composés plus actifs, hydroxylés, furent identifiés et leurs récepteurs isolés dans différents tissus, dont la peau.

L’effet antiprolifératif et prodifférenciant de ces dérivés était rapidement mis en évidence et, au début des années 1980, des essais thérapeutiques était entrepris dans les leucémies et les lymphomes.

Là encore, l’administration s’avérait très délicate du fait de l’hypercalcémie induite.

D’où la recherche de nouveaux dérivés ayant une action moins importante sur le métabolisme phosphocalcique et pouvant être utilisés par voie locale.

C’est dans cet esprit qu’ont été synthétisés le calcipotriol (Daivonext) dont les premières applications dans le psoriasis seront publiées en 1988, et le tacalcitol (Apsort) introduit au Japon à la même époque, mais dont l’arrivée en Europe a été plus tardive.

D’autres dérivés, actuellement à l’étude, seront sans doute à notre disposition dans les toutes prochaines années.

L’introduction de ces nouveaux agents thérapeutiques a révolutionné le traitement local du psoriasis et il ne serait pas étonnant de voir certains analogues offrir de nouvelles perspectives pour les maladies à composante immunitaire et dans les cancers cutanés.

Structure et métabolisme :

A - ORIGINE EXOGÈNE ET PHOTOSYNTHÈSE :

La vitamine D (calciférol) peut d’être d’origine animale (vitamine D3 ou cholécalciférol) ou d’origine végétale (vitamine D2 ou ergocalciférol).

L’apport exogène par l’alimentation, (poisson, oeuf, lait et produits dérivés) représente 10 à 30 % du calciférol selon l’existence ou non d’une supplémentation.

L’absorption est réalisée au niveau de l’intestin grêle.

Elle est lente et se fait essentiellement par voie lymphatique.

Mais la principale source du calciférol chez l’homme est endogène par synthèse cutanée.

Sous l’action des ultraviolets B (UVB) (pic à 295 nm), le 7-déhydrocholestérol présent dans la peau est transformé en divers photoproduits : cholécalciférol, mais également lumistérol, tachystérol, suprastérol…, ces derniers n’ayant aucune activité pharmacologique.

Vingt centimètres carrés de peau exposés au soleil 3 heures par jour ou bien 15 minutes d’exposition solaire des régions normalement exposées suffisent pour une production cutanée suffisante de cholécalciférol dont la synthèse s’effectue essentiellement dans les couches basales de l’épiderme.

B - HYDROXYLATIONS :

Le cholécalciférol et l’ergocalciférol n’ont qu’une faible activité métabolique qui va être nettement augmentée par des hydroxylations successives.

La vitamine D endogène et exogène est transportée par la vitamine D-binding protein (DBP) vers le foie et le rein.

La première hydroxylation est due à la 25-hydroxylase hépatique et conduit à la 25-hydroxyvitamine D3 (25 OHD3) ou calcifédiol.

Les taux sériques de 25 OHD3 varient fortement en fonction de l’irradiation (solaire ou artificielle) du revêtement cutané, l’activité de la 25-hydroxylase hépatique étant très peu régulée.

La seconde hydroxylation a lieu essentiellement dans le rein par la 1-alpha hydroxylase mitochondriale et aboutit à la formation de 1-25 dihydroxyvitamine D3 (1-25 OH2 D3) ou calcitriol qui représente le métabolite le plus actif de la vitamine D.

Les taux de 1-25 OH2 D3 sont très stables chez le sujet normal du fait d’une régulation très stricte de la 1-alpha hydroxylase rénale.

D’autres hydroxylations sont également possibles, conduisant à des dérivés 1-24, 24-25, 25-26, 1-24-25 hydroxylés qui, pour certains, ont une activité voisine de la 1-25 OH2 D3.

Signalons que le gène de la 1-alpha hydroxylase est situé sur le chromosome 12 et que sa mutation est responsable de certaines formes de rachitisme.

C - SYNTHÈSE CUTANÉE DE 1-25 OH2 D3 :

L’existence d’une synthèse extrarénale de 1-25 OH2 D3 était connue en particulier dans les pathologies granulomateuses.

Plus récemment, la capacité des kératinocytes normaux à synthétiser la 25 OH D3 et la 1-25 OH D3 a été démontrée, stimulée sous irradiation par UVB.

La présence de 1-alpha hydroxylase a été mise en évidence dans les kératinocytes basaux et les follicules pileux.

Ces découvertes sont d’une extrême importance dans la compréhension de l’homéostasie épidermique car la vitamine D règle de nombreuses fonctions cellulaires (voir ci-dessous) et peut expliquer l’action bénéfique de la photothérapie dans certaines dermatoses par la synthèse induite de 1-25 OH D3.

Mécanismes d’action :

Le mécanisme d’action le plus classique, et sans doute le plus important, est nucléaire par l’intermédiaire des récepteurs spécifiques (effets génomiques).

Cependant, la vitamine D a aussi une action membranaire et cytoplasmique directe, indépendante de son action sur les gènes.

A - MÉCANIMES NON GÉNOMIQUES :

Ils sont dus à la capacité de la vitamine D à augmenter les taux de calcium intracellulaire par divers mécanismes : induction d’un influx calcique transmembranaire, stimulation de la phospholipase C avec production de diacyglycérol qui stimule la protéine-kinase C et d’inositol triphosphate qui libère le calcium intracellulaire.

L’augmentation du taux de calcium est un élément régulateur de nombreuses fonctions de la cellule, en particulier de la prolifération et de la différenciation.

En fait, il est souvent difficile de séparer ces effets non génomiques liés à la libération de calcium de ceux qui sont produits par l’action directe de la vitamine D sur les gènes.

B - MÉCANISMES GÉNOMIQUES :

Ils font d’abord intervenir des récepteurs spécifiques (VDR) qui appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires qui regroupe, outre les récepteurs aux divers stéroïdes, ceux des hormones thyroïdiennes et de l’acide rétinoïque.

Le gène du VDR est situé sur le bras long du chromosome 12 et ses mutations sont responsables de rachitisme vitamine D-résistant.

Certains polymorphismes du gène ont été décrits dans l’ostéoporose et dans le psoriasis.

Le récepteur VDR comporte une partie assurant la liaison spécifique avec la vitamine D et le complexe vitamine D-VDR va se fixer sur une zone de l’acide désoxyribonucléique (ADN) appelée VDRE (vitamine D responsive element).

Les VDRE sont situés dans la région promotrice de nombreux gènes qui peuvent ainsi être régulés positivement ou négativement par la vitamine D.

Parmi ces gènes, on trouve les oncogènes C-fos et c-myc et certains gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire comme l’inhibiteur de la cycline-dépendant-kinase p 21.

En fait, le schéma d’activation génomique par la vitamine D est extrêmement complexe.

Les récepteurs VDR n’agissent pas isolément mais doivent être couplés deux à deux ; il s’agit soit d’homodimères (VDR-VDR), soit, le plus souvent, d’hétérodimères, le récepteur VDR étant couplé en particulier avec le récepteur RXR de l’acide rétinoïque.

Par ailleurs, la structure des éléments de réponse VDRE est constituée de motifs répétés de six nucléotides qui peuvent être arrangés de diverses façons, soit répétés dans le même sens (DR pour direct repeat), soit disposés en sens inverse (IP pour inverted palindromes) et séparés par un nombre variable de paires de bases.

Ainsi, par exemple, on parlera de VDRE de type DR3 (répétition directe séparée par trois paires de bases) ou de type IP9 (répétition inversée séparée par neuf paires de bases).

Cela n’a pas qu’un intérêt biochimique, mais est d’une grande importance fonctionnelle.

En effet, de ces nombreuses possibilités d’arrangement des éléments de réponse (VDRE) et des récepteurs (VDR) résultent des voies de signalisations multiples ayant des relations étroites avec celles de la vitamine A.

Il est probable que certains types d’hétérodimères et certains types d’éléments de réponses correspondent à des actions cellulaires différentes de la vitamine D.

Ainsi, la présence de VDRE de type IP serait préférentiellement impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire.

La recherche de dérivés de la vitamine D qui activeraient préférentiellement cette voie et auraient de moindres effets sur le métabolisme phosphocalcique serait donc particulièrement intéressante en dermatologie.

Effets biologiques (hors métabolisme phosphocalcique) :

Un grand nombre de types cellulaires possèdent des récepteurs pour la vitamine D, en particulier les kératinocytes et les lymphocytes et il est maintenant établi que la vitamine D, en plus de ses effets classiques sur le métabolisme phosphocalcique, est un important régulateur de la prolifération et de la différenciation cellulaire ainsi que des réponses immunitaires.

En outre, elle modifie l’activité des fibroblastes avec augmentation de l’activité collagénase (rôle possible dans la sclérodermie) et induction de la production de transforming growth factor (TGF) bêta dont les propriétés antiprolifératives sont bien connues.

Une inhibition de la migration des cellules endothéliales a également été décrite.

Enfin, la vitamine D pourrait également stimuler la melanogenèse, d’où les essais thérapeutiques dans le vitiligo.

A - RÔLE DANS LA PROLIFÉRATION. DIFFÉRENTIATION :

La vitamine D inhibe la prolifération et induit la différenciation des kératinocytes normaux et tumoraux en culture, mais peut également induire une hyperplasie épidermique dans certaines conditions expérimentales.

Son rôle paraît plus important dans la différenciation avec une augmentation du taux de cellules souches qui se différencient, une induction d’involucrine et de transglutaminase et une formation de l’enveloppe cornée.

C’est aussi un inducteur d’apoptose, processus important dans la maturation et le renouvellement des kératinocytes.

Récemment, le rôle de la vitamine D dans la croissance du follicule pileux a été démontré, ainsi que ses relations avec le gène hairless dont les mutations sont responsables du syndrome d’atrichie généralisée.

En outre, les souris transgéniques qui n’ont pas de récepteurs à la vitamine D ont, en plus des anomalies phosphocalciques, une alopécie par défaut d’initiation des cycles pilaires.

Ces constatations pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans les pathologies pilaires.

B - ACTION SUR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE :

La vitamine D a également d’importantes fonctions immunomodulatrices et agit à des niveaux variés de la réponse immunitaire.

Elle réduit la fonction présentatrice de cellules de Langerhans et la production de cytokines par les monocytes et les macrophages, en particulier la production d’interleukine 1, d’interleukine 6 et du tumour necrosis factor (TNF)a.

Elle inhibe la prolifération des lymphocytes T et la libération d’interleukine 2 et d’interféron c par ses cellules.

Cet effet inhibiteur est plus important sur les lymphocytes activés (CD45RO+) dont le rôle est majeur dans de nombreuses affections auto-immunes.

Il est également possible qu’elle ait une action directe d’inhibition sur les lymphocytes B.

Par ailleurs, elle régule la production de cytokines par les kératinocytes.

Au total, la vitamine D a un effet immunosuppresseur pouvant expliquer son activité, non seulement dans le psoriasis, mais dans d’autres affections à composante immunitaire.

Indications dermatologiques :

A - PSORIASIS :

C’est la seule indication dermatologique bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’utilisation de la vitamine D par voie locale.

C’est pourtant l’administration systémique de 1-alpha puis de 1-25 OH2 D3 qui a permis de façon anecdotique de constater l’amélioration remarquable d’un psoriasis chez un malade japonais traité pour ostéoporose.

Étant donné les effets secondaires potentiels de la voie orale, en particulier les risques d’hypercalcémie, la recherche s’est naturellement orientée vers la voie topique et vers des analogues dont l’action était moins importante sur le métabolisme phosphocalcique.

Ainsi, le calcipotriol a été synthétisé en 1985 par les laboratoires Léo et commercialisé en France à partir de 1992 en diverses formes galéniques sous le nom de Daivonext.

La 1-24 hydroxyvitamine D3 (tacalcitol), qui était utilisée depuis de nombreuses années au Japon, a été introduite en France en 1999 (Apsort Laboratoire Lipha).

Enfin, la 1-25 OH2D3 elle-même va sans doute faire son apparition dans notre pharmacopée sous le nom de Silkist (laboratoire Galderma).

1- Bases physiopathologiques :

Il est établi depuis plusieurs décennies que la lésion psoriasique comporte une hyperprolifération des kératinocytes associée à des anomalies de leur différenciation mises en évidence par l’expression anormale de kératines (déficit des kératines 1 et 10 et apparition des kératines 6 et 16), ainsi que de nombreux marqueurs de différenciation comme la filaggrine, l’involucrine et les transglutaminases.

On estime à l’heure actuelle que ces phénomènes épidermiques sont sous la dépendance de facteurs immunitaires complexes impliquant à la fois les lymphocytes T-CD4 et T-CD8.

La responsabilité des anomalies immunitaires qui avait été évoquée de longue date, et était suspectée sur l’action remarquable des immunosuppresseurs a été récemment démontrée.

L’origine de l’activation des lymphocytes T n’est pas connue, mais le rôle d’antigènes ou de superantigènes d’origine bactérienne ou virale est actuellement discuté.

Tout cela sur un terrain génétique complexe impliquant une dizaine de loci chromosomiques différents.

Les points d’impact de la vitamine D sur ces mécanismes sont donc multiples :

– action directe sur la prolifération et la différenciation des kératinocytes ;

– impact sur les phénomènes immunitaires cutanés et généraux ;

– modulation possible de l’expression des gènes impliqués dans la maladie.

En outre, des anomalies du métabolisme de la vitamine D ont été rapportées dans le psoriasis par certaines études : diminution du taux de 1-25 OH2D3 dans les psoriasis diffus et augmentation paradoxale sous photothérapie.

Ainsi, l’action bénéfique des ultraviolets pourrait être due à une stimulation de la production de calcitriol dans l’épiderme psoriasique qui contient de grandes quantités de 1-alpha hydroxylase.

2- Calcipotriol :

* Biochimie et pharmacologie :

Le calcipotriol est un dérivé de la 1-24 dihydroxy vitamine D3.

Il s’en différencie par la présence sur la chaîne latérale d’une double liaison et d’un cycle cyclopropane.

Le calcipotriol comporte donc la double hydroxylation en 1 sur la chaîne latérale qui caractérise les dérivés les plus actifs de la vitamine D.

Chez l’homme, après application unique de pommade au calcipotriol radioactif, la concentration sérique est maximale en 6 heures et disparaît en 48 heures.

Cette absorption percutanée serait de l’ordre de 5 à 6% de la dose appliquée avec transformation rapide du calcipotriol en métabolites inactifs dans le sang.

Sa demi-vie est très brève, de l’ordre de quelques minutes.

Ces notions expliquent sans doute son impact moins important que celui de la 1-25 dihydroxyvitamine D3 sur le métabolisme phosphocalcique.

En revanche, de nombreuses études ont démontré des effets équivalents à ceux du calcitriol sur la prolifération et la différenciation.

Dans le psoriasis, sous traitement, on constate une diminution des marqueurs de proliférations cellulaires, une réduction des kératines 6 et 16 avec réapparition des kératines 1 et 10, une diminution du taux de l’interleukine (IL) 8 alors que celui de l’IL 10 est augmenté, ainsi qu’une raréfaction des cellules de l’infiltrat, en particulier des lymphocytes T.

Le calcipotriol existe sous trois formes galéniques : pommade, crème et lotion, toutes à la concentration de 5 mg pour 100 g (0,005 %).

Une présentation contenant calcipotriol plus bétamétasone a fait l’objet d’études récentes et pourrait être prochainement commercialisée.

* Essais thérapeutiques :

+ Calcipotriol en monothérapie :

Les études contre placebo comportant deux applications par jour sur une durée de 6 ou 8 semaines, chez l’adulte, ont montré une nette supériorité du calcipotriol pommade comparé à son excipient.

La réduction du psoriasis area severity index (PASI) dans les diverses études varie entre 54,5 et 68,8 %.

Les études similaires concernant le calcipotriol crème sont plus rares et donnent des résultats voisins avec toutefois une diminution légèrement inférieure du PASI (47,8 à 53,7 %.).

Cependant, aucune étude ne s’est, à ce jour, directement adressée à la comparaison calcipotriol crème-calcipotriol pommade.

Les études contre dermocorticoïdes de classe 2 ont, pour la plupart, montré une supériorité, parfois modérée (10 % de mieux pour la diminution du PASI), du calcipotriol, qu’il s’agisse de la pommade ou de la crème.

Les études comparatives avec les applications de goudron ou de dioxyanthranol en short contact therapy sont nettement en faveur du calcipotriol.

Dans ces nombreuses études d’efficacité, le pourcentage de malades nettement améliorés est fonction des critères retenus, mais varie entre 50 et 80 %.

Le début de l’amélioration est d’ordinaire constaté dès le 15e jour de traitement.

La durée des rémissions n’a été qu’exceptionnellement évaluée.

Elle serait en moyenne de 40 jours après l’arrêt des applications de calcipotriol, plus courte qu’après l’arrêt du dioxyanthranol

Les études sur le long terme ont montré qu’il n’y avait ni phénomène de rebond à l’arrêt du traitement, ni tachyphylaxie.

+ Calcipotriol en association :

– Dermocorticoïdes.

L’application alternée de calcipotriol et de dermocorticoïdes (une application par jour de chaque topique), qu’il s’agisse de la pommade ou de la crème est légèrement plus efficace (10 % de mieux pour le PASI) et mieux tolérée que le calcipotriol en monothérapie.

D’autres modalités d’association peuvent être intéressantes dans les traitements prolongés : applications de calcipotriol les jours de semaine et dermocorticoïdes le week-end, ou applications alternées de chaque topique une semaine sur deux.

– Photothérapie.

L’association à une photothérapie par UVB à large spectre avec deux ou trois irradiations par semaine entraîne des résultats supérieurs à l’irradiation UVB seule ou au calcipotriol utilisé en monothérapie avec une amélioration plus rapide des lésions et une réduction du nombre de séances nécessaires au blanchiment.

Concernant les UVB à spectre étroit (TL01), une étude fait état d’une nette supériorité de l’association (UVB cinq séances par semaine) après 2 semaines de traitement.

Cependant dans une étude récente, l’association de la pommade calcipotriol aux UVB TL01 (trois séances par semaine) n’a pas donné de résultat supérieur à la photothérapie TL01 isolée.

L’association à la puvathérapie a été évaluée dans une étude francobelge dans laquelle les patients ont d’abord reçu un traitement par calcipotriol (ou son excipient) pendant 2 semaines, la puvathérapie étant ensuite effectuée selon les protocoles habituels.

Cette étude a démontré la supériorité de l’association avec un plus grand pourcentage de malades améliorés, la diminution du nombre de séances nécessaires et une réduction des doses cumulatives d’ultraviolets A (UVA) d’environ 30 %.

Une étude plus récente montre également l’intérêt de l’association du calcipotriol à la puvathérapie topique.

– Ciclosporine. L’adjonction de calcipotriol à un traitement par faibles doses de ciclosporine (2 mg/kg/j) entraîne une nette augmentation du pourcentage des rémissions complètes à 6 semaines (50 % contre 11,8 %) et une diminution nettement supérieure du PASI moyen (80,5 contre 57,7 %).

– Autres associations.

L’association du calcipotriol à l’étrétinate (40 mg/j) ou à l’acitrétine (20 à 70 mg/j) améliore nettement les effets thérapeutiques évalués en pourcentage de patients améliorés ou par le PASI et la rémission est obtenue avec des doses cumulatives moindre de rétinoïdes.

L’association calcipotriol-méthotrexate est actuellement à l’étude.

On peut conclure de ces nombreuses études que l’association du calcipotriol au traitement systémique du psoriasis permet une amélioration plus importante des lésions et surtout une réduction des posologies ou des doses cumulatives avec, pour conséquence, une diminution des effets secondaires potentiels.

+ Calcipotriol dans les formes particulières de psoriasis :

– Psoriasis du cuir chevelu.

Le calcipotriol en solution a montré une efficacité nettement supérieure à celle du placebo, mais inférieure à celle de la bétaméthasone.

– Psoriasis des plis. De nombreux auteurs avaient déconseillé l’application de calcipotriol dans les plis à cause des phénomènes irritatifs (voir cidessous).

Une étude utilisant la forme pommade (étude ouverte non contrôlée) a cependant montré son efficacité au prix de phénomènes irritatifs mineurs.

Il serait sans doute préférable d’utiliser la forme crème qui n’a pas été évaluée dans cette indication.

– Psoriasis des ongles.

Dans une étude contrôlée portant sur 58 malades traités pendant 3 à 5 mois, le calcipotriol pommade s’est avéré aussi efficace sur l’hyperkératose unguéale que l’association dipropionate de bétaméthasone-acide salicylique.

– Psoriasis pustuleux. L’efficacité du calcipotriol dans le psoriasis pustuleux n’est pas connue mais trois cas d’acrodermite continue de Hallopeau ont été nettement améliorés.

– Psoriasis de l’enfant. Deux études, l’une ouverte, l’autre contrôlée portant sur de larges séries excluant les psoriasis en gouttes, ont démontré l’efficacité du calcipotriol dans le psoriasis de l’enfant.

Il s’agissait d’enfants âgés de 2 à 14 ans et les quantités de topiques appliquées étaient identiques à celles préconisées pour l’adulte, mais proportionnelles à la surface cutanée (jusqu’à 50 g/m2/semaine).

Cependant l’innocuité de traitements prolongés chez l’enfant n’a pas été évaluée.

* Effets secondaires :

+ Effets systémiques :

Il s’agit d’effets sur le métabolisme phosphocalcique qui peuvent survenir lors de surdosages (plus de 100 g de topique par semaine) ou lors de non-respect des contre-indications.

Aux doses recommandées, aucune manifestation clinique d’hypercalcémie n’est rapportée et les dosages biologiques, même dans les études à long terme, ne montrent pas d’anomalie du métabolisme phosphocalcique.

Les densitométries osseuses ne sont pas modifiées au bout de 2 mois de traitement par 120 g de topique par semaine.

+ Effets secondaires cutanés :

Ils sont rencontrés dans 10 à 34 % des cas selon les séries.

Ils sont d’ordinaire bénins et ne conduisent à l’arrêt du traitement que dans environ 1 % des cas.

Il s’agit essentiellement de phénomènes irritatifs, lésionnels et périlésionnels avec possibilité de desquamation.

Ces phénomènes irritatifs sont d’ordinaire transitoires et régressent lors de l’espacement des applications.

Ils sont rencontrés aussi fréquemment avec la forme crème qu’avec la forme pommade, mais aucune étude comparative entre ces deux formulations n’a été réalisée.

En revanche, leur fréquence diminue lorsque l’on associe au calcipotriol les dermocorticoïdes.

Ils pourraient êtres dus non pas au calcipotriol lui-même, mais au véhicule.

La plupart des publications insistent sur la localisation au visage des phénomènes irritatifs, mais cette notion n’est pas retrouvée dans certaines études qui avaient évité les applications dans cette localisation et demandé au malade de se laver les mains après l’application.

L’irritation paraît surtout conditionnée par le caractère inflammatoire initial des lésions psoriasiques, essentiellement sur les membres inférieurs et parfois dans les plis.

Quelques cas d’eczéma de contact ont été documentés avec des patch tests positifs.

Il faut cependant souligner que l’interprétation des tests est difficile dans la mesure où le calcipotriol et son véhicule ont par eux-mêmes un effet irritatif.

L’association à la photothérapie pose divers problèmes. Les UVA peuvent dégrader le calcipotriol.

La pommade et la crème arrêtent les UVB si l’application a lieu moins de 2 heures avant la séance d’irradiation et cet effet pourrait être dû à l’excipient.

Par ailleurs, il ne semble pas que l’association aux UVB augmente l’effet irritatif du calcipotriol.

En outre, des phénomènes de photosensibilité (brûlures sur les lésions traitées) ont été rapportés lorsque le calcipotriol était introduit au cours de la photothérapie UVB.

Il est donc préférable de débuter la photothérapie chez un malade déjà traité par calcipotriol.

Enfin, une hyperpigmentation des lésions traitées a été décrite soit après héliothérapie, soit après puvathérapie topique.

* Indications et modalités d’administration :

En pratique, les indications concernent le psoriasis d’étendue modérée de l’adulte avec une quantité de topique appliquée inférieure à 100 g/semaine, cela afin d’éviter les effets indésirables sur le métabolisme phosphocalcique.

Pour ce qui est du psoriasis de l’enfant (non mentionné sur l’autorisation de mise sur le marché [AMM]), le calcipotriol peut être prescrit en respectant la règle de 50 g maximum de produit par m2 de surface corporelle.

Les psoriasis en gouttes n’ont pas fait l’objet d’évaluation, pas plus que les psoriasis pustuleux.

Les applications sur le visage sont discutées, mais il semble que les premières publications qui faisaient une contre-indication aient été excessives.

L’application prudente de calcipotriol crème peut être réalisée dans cette localisation où les dermocorticoïdes présentent davantage d’inconvénients.

Il en est de même pour le psoriasis des plis.

Les contre-indications sont représentées par les états d’hypercalcémie quelle qu’en soit l’origine, la grossesse, (bien que les études animales n’aient pas mis en évidence d’effet tératogène), l’allaitement (le passage du calcipotriol dans le lait maternel n’est pas connu).

En monothérapie, il est préférable d’appliquer le calcipotriol deux fois par jour, les résultats obtenus avec une seule application étant moins nets.

La crème peut remplacer la pommade le matin lorsque celle-ci est mal acceptée du fait de son caractère gras.

L’association aux dermocorticoïdes lors du traitement d’attaque a la faveur de beaucoup de dermatologistes.

Le traitement d’entretien est mal codifié : arrêt du calcipotriol qui sera repris à la prochaine poussée, réduction à une application par jour ou seulement certains jours de la semaine.

3- Tacalcitol :

La plupart des notions qui ont été exposées pour le calcipotriol sont également valables pour le tacalcitol qui a fait l’objet d’études nombreuses au Japon, mais beaucoup plus rares en Europe.

* Biochimie et pharmacologie :

Le tacalcitol a une structure très voisine de celle du calcipotriol puisqu’il s’agit de la 1-24 dihydroxy vitamine D3.

Ses propriétés sont identiques à celles de la 1-25 OH2D3, en ce qui concerne les capacités de liaison aux récepteurs de la vitamine D, l’induction de la différenciation des kératinocytes et l’inhibition de la prolifération.

Ces effets sont retrouvés non seulement sur des cultures de kératinocytes, mais aussi in vivo lors du traitement de plaques psoriasiques.

En outre, le tacalcitol réduit l’expression des récepteurs pour l’interleukine 1 et le TNF-a dans l’épiderme psoriasique.

Sur le métabolisme phosphocalcique, les effets du tacalcitol, inférieurs à ceux de la 1-25 dihydroxy-vitamine D3 seraient cependant plus importants que ceux du calcipotriol.

Le tacalcitol n’existe que sous forme de pommade dosée à 4 µg/g.

* Essais thérapeutiques :

+ Tacalcitol en monothérapie :

À la suite des premières études ouvertes japonaises, une étude contrôlée menée en Europe a montré la nette supériorité du tacalcitol sur le placebo.

Une revue de la littérature portant sur plus de 5 000 patients fait état de 71 % de sujets nettement améliorés selon l’appréciation du dermatologiste.

Le tacalcitol aurait une activité équivalente à celle de la bétamétasone selon une courte étude japonaise et serait légèrement supérieur au dithranol.

Une étude comparative entre calcipotriol appliquée deux fois par jour et tacalcitol une application par jour fait état d’une efficacité plus importante et plus rapide du calcipotriol.

+ Tacalcitol en association :

Contrairement au calcipotriol, l’association du tacalcitol avec les grands traitements du psoriasis n’est pas documentée dans la littérature.

Cependant, il est hautement probable et nous le constatons dans notre pratique, que l’association du tacalcitol à ces thérapeutiques générales soit bénéfique dans des proportions comparables à celles du calcipotriol.

L’association à la photothérapie UVBTL01 entraîne une amélioration plus importante et plus rapide du PASI.

L’association aux dermocorticoïdes n’a pas été étudiée à ce jour.

* Effets secondaires :

L’étude des effets systémiques sur le métabolisme phosphocalcique montre que les taux de calcium ne sont pas modifiés par des applications allant jusqu’à un maximum de 20 g de pommade par jour.

Les effets secondaires cutanés sont diversement appréciés.

Alors que les auteurs japonais faisaient état de 1 % seulement de phénomènes irritatifs, les études européennes donnent des chiffres beaucoup plus élevés, de l’ordre de 12 % avec prurit et sensations de brûlures.

La tolérance, lors de l’application sur le visage, serait meilleure que celle du calcipotriol.

Les phénomènes de photosensibilité n’ont pas été décrits avec le tacalcitol.

* Indications et modalités d’administration :

En pratique, les indications sont les mêmes que celles du calcipotriol, mais il est préconisé de ne pas dépasser une quantité de topique supérieure à 60 g/semaine au lieu de 100 g pour le calcipotriol.

Cela avec une seule application par jour, et le visage n’étant pas exclu.

Le traitement d’entretien n’est pas codifié, mais, comme pour le calcipotriol, des applications itératives sont sans doute utiles pour maintenir la rémission obtenue avec le traitement d’attaque.

Les contre-indications sont celles du calcipotriol. (voir ci-dessus).

4- Calcitriol :

* Calcitriol par voie orale :

À la suite des premières publications japonaises, une étude en double aveugle portant sur 85 patients a montré une régression du PASI d’environ 50 % en 6 mois, alors que 26 % des malades avaient un blanchiment complet de leurs lésions.

Les doses utilisées étaient de l’ordre de 0,5 µg/j au départ avec une augmentation progressive de 0,5 µg chaque 15 jours jusqu’à un maximum de 2 à 4 µg /j.

Une autre étude fait état de l’efficacité du calcitriol chez sept malades atteints de psoriasis grave, certains avec hypocalcémie.

En pratique, l’administration de calcitriol (hors AMM), doit être tout à fait exceptionnelle dans le psoriasis du fait des risques d’hypercalciurie et d’hypercalcémie.

Ce risque serait diminué par l’administration vespérale du calcitriol et par la réduction de l’apport alimentaire de calcium.

La sélection des malades doit être rigoureuse et la surveillance précise : calcémie, calciurie, étude de la fonction rénale.

* Calcitriol topique :

Les études concernant le calcitriol topique sont difficiles à analyser en raison des variations de la concentration des topiques utilisés.

Les travaux récents utilisent une pommade dosée à 3 µg/g qui sera sans doute commercialisée dans un proche avenir sous le nom de Silkist (laboratoire Galderma).

L’efficacité de cette pommade au calcitriol est supérieure au placebo et équivalente à celle du dioxyantranol.

Cependant, avec un pourcentage de 40 % de malades améliorés, il semble que l’efficacité soit inférieure à celle du calcipotriol ou du tacalcitol, mais aucune étude comparative directe n’a été publiée à ce jour.

La tolérance locale étudiée chez le sujet sain serait meilleure que celle du tacalcitol ou du calcipotriol.

Cependant, une étude de tolérance lors d’administrations prolongées fait état de 14,6 % d’irritation cutanée transitoire.

La même étude signale une hypercalcémie modérée observée chez 2 % des patients.

Le risque hypercalcémique ne semble cependant pas important au vu des études de pharmacocinétique.

L’association aux UVB (large spectre) permet un meilleur blanchiment et une économie d’environ 30 % de la dose totale d’UVB.

5- Autres dérivés :

Trois autres dérivés de la vitamine D ont fait l’objet d’études pilotes dans le psoriasis.

* 1-alpha 25 dihydroxy-22 oxacalcitriol (maxacalcitol) :

Il a, in vitro, une activité d’inhibition de la prolifération des kératinocytes dix fois supérieure à celle du calcipotriol et du tacalcitol.

Il a été étudié chez 144 malades.

Il s’est montré égal ou supérieur au calcipotriol avec un début d’amélioration au bout de 2 semaines de traitement.

Les phénomènes irritatifs locaux ont été rencontrés chez 11 % des malades.

* Hexafluoro-1-25-dihydroxy-vitamine D3 :

In vitro, il a un effet inhibiteur prolongé sur la prolifération des kératinocytes, et a fait, lui aussi, l’objet d’une étude pilote chez 15 malades avec des résultats encourageants et, là encore, quelques phénomènes irritatifs.

Des études complémentaires sont actuellement mises en place avec ce dérivé.

* 20 épivitamine D3 (KH10 60) :

Elle a non seulement une forte activité antiproliférative sur des lignées tumorales in vitro, mais également un remarquable effet immunosuppresseur, mais semble avoir des effets plus modérés sur les lésions psoriasiques in vivo.

6- Autres troubles de la kératinisation :

Le calcipotriol s’est avéré efficace dans diverses ichtyoses, essentiellement l’ichtyose vulgaire, les érythrodermies ichtyosiformes congénitales et l’ichtyose liée au sexe.

Un malade atteint d’érythrodermie ichtyosiforme bulleuse a également été amélioré.

En fait, le problème qui se pose dans le traitement de ces affections atteignant tout le tégument est celui de la quantité de topique pouvant être appliquée sur une telle surface et la survenue, dans certains cas, de phénomènes irritatifs.

Les kératodermies palmoplantaires ne sont que peu ou pas améliorées et la maladie de Darier peut être aggravée.

D’autres troubles de la kératinisation ont fait l’objet d’études ponctuelles : amélioration de la maladie de Grover, de la maladie de Hailey-Hailey, de la kératose lichénoïde chronique, du pytiriasis rubra pilaire, du noevus épidermique verruqueux inflammation linéaire (NEVIL) et de la porokératose actinique.

7- Affections à composante immunitaire et diverses :

Dans la sclérodermie systémique, une étude française, ouverte, portant sur 11 patients traités par calcitriol per os notait une amélioration non seulement clinique, mais également des paramètres échographiques et fonctionnels.

Cependant, une étude contrôlée en double aveugle récente, mais qui n’incluait que sept malades atteints de sclérodermie systémique, ne permet pas de confirmer ou d’infirmer ces résultats.

Dans les sclérodermies localisées (morphée et sclérodermie linéaire), une étude ouverte portant sur 12 patients et d’une durée de 3 mois, fait état de l’efficacité du calcipotriol sous occlusion, efficacité non confirmée par une autre étude contre placebo.

Il est possible que l’association calcipotriol et ultra-violets A1 soit nettement plus efficace.

Dans le vitiligo, une étude anglaise ouverte portant sur 19 patients avait rapporté l’efficacité du calcipotriol en monothérapie.

Ces résultats n’ont pas été confirmés par un travail français récent.

En revanche, il est possible que l’adjonction de calcipotriol à la puvathérapie améliore les résultats.

8- Cancers. Ultraviolets et photoprotection :

Les propriétés antinéoplasiques de la vitamine D sont liées à ses capacités d’inhiber la prolifération et d’induire une différentiation normale.

Ces propriétés ont été démontrées sur divers types cellulaires en culture, mais aussi sur des épidermes reconstruits à partir de kératinocytes transfectés.

Ainsi, nous avons pu observer la réversion partielle d’un phénotype tumoral intraépidermique (histologie de maladie de Bowen) lorsque l’on ajoute des dérivés de la vitamine D dans le milieu de culture.

Cela indique le potentiel thérapeutique de la vitamine D, essentiellement de ses dérivés les plus puissants en termes d’inhibition de la prolifération, dans les cancers cutanés.

En outre, un polymorphisme des récepteurs VDR qui pourrait altérer la réponse à la vitamine D a été retrouvé dans certaines tumeurs, en particulier dans le mélanome malin.

Cependant, les études cliniques concernant l’efficacité des dérivés de la vitamine D dans les cancers cutanés sont presque inexistantes et anecdotiques.

Elles concernent les kératoses séborrhéiques, les lymphomes T où l’association aux rétinoïdes pourrait être synergique, et des métastases avancées de cancer du sein.

Il serait intéressant d’évaluer l’action de la vitamine D dans des études plus complètes portant non seulement sur les carcinomes et les états précancéreux, mais aussi les neurofibromes et la maladie de Kaposi.

Les propriétés antinéoplasiques de la vitamine D posent un problème plus général aux dermatologistes qui est celui de la protection solaire.

En effet, si l’exposition prolongée aux rayons ultraviolets est génératrice de cancers cutanés, c’est aussi sous l’action des ultraviolets qu’est synthétisée dans la peau la vitamine D qui, elle, a un effet préventif sur ces tumeurs.

Il est possible que la photoprotection par les écrans solaires diminue les concentrations de vitamine D, mais ce fait est discuté.

Ces notions ont entraîné une controverse quant à l’utilité ou la nocivité des écrans solaires dans la prévention des cancers cutanés et en particulier du mélanome.

Le problème se pose de façon plus importante pour les sujets âgés qui s’exposent peu au soleil et ont des concentrations faibles en vitamine D qui peuvent expliquer non seulement les risques d’ostéoporose, mais aussi la recrudescence de certains cancers cutanés et internes.

Il serait sans doute raisonnable de proposer à cette population âgée une supplémentation par vitamine D comme chez l’enfant, ou de conseiller des expositions solaires modérées permettant une synthèse suffisante de vitamine D.

Conclusion :

Les dérivés de la vitamine D constituent donc un net progrès dans la prise en charge du psoriasis et peut-être de certains autres troubles de la kératinisation.

Pour ce qui est des affections auto-immunes et du cancer, il faudra attendre l’arrivée de dérivés plus performants et des études plus complètes avant d’en apprécier le bénéfice.

La voie topique est intéressante pour nous dermatologues, et pourra même servir de support à une thérapie génique comme le montre un travail tout récent utilisant l’application d’un plasmide contenant le gène de la 1-alpha hydroxylase.

Cependant, l’utilisation de dérivés administrés par voie orale permettrait un traitement beaucoup plus simple pour nos malades.

Malheureusement, aucune étude n’a été publiée à ce jour pour évaluer l’effet thérapeutique systémique des dérivés à faible impact sur le métabolisme phosphocalcique.

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