4- Bilan biologique :

En plus des examens de routine (numération, vitesse de sédimentation), des sérologies (virus de l’immunodéficience humaine [VIH], Lyme, treponema pallidum haemagglutination assay [TPHA], brucellose et human T-cell lymphoma virus 1 [HTLV1] selon l’origine...) et un bilan immunologique de base sont réalisés (anticorps antinoyaux, immunoélectrophorèse).

E - DIAGNOSTIC :

1- Place nosologique de la SEP au sein des affections inflammatoires démyélinisantes centrales :

Les pathologistes ont décrit diverses maladies démyélinisantes inflammatoires du SNC.

L’EAD périveineuse, qui comprend une forme classique (postinfectieuse, postvaccinale ou idiopathique) et la rare forme hyperaiguë hémorragique (de Weston Hurst).

On peut distinguer plusieurs formes particulières de SEP à côté de la forme typique (décrite par Charcot) : la forme aiguë (type Marburg), la forme diffuse cérébrale ou sclérose myélinoclastique (type Schilder) et la sclérose concentrique (Baló), dont on rapproche les formes cavitaires.

2- Critères diagnostiques devant un début rémittent :

Les critères diagnostiques les plus utilisés sont ceux de Poser et al.

Ils reposent sur la mise en évidence clinique et/ou paraclinique d’une dissémination, dans le temps et dans l’espace, de lésions inflammatoires démyélinisantes du SNC non expliquées par d’autres étiologies.

Ils sont cependant complexes et souvent mal interprétés. Une nouvelle version est en cours de rédaction, tenant compte des progrès apportés par l’IRM.

Les SEP-R, cliniquement certaines, sont caractérisées par deux poussées à au moins 1 mois d’intervalle avec une constatation clinique ou paraclinique, c’est-à-dire actuellement par l’IRM, de la dissémination spatiale des lésions.

3- Diagnostic devant un épisode clinique isolé :

Si un patient n’a présenté qu’une poussée clinique, que son LCR est évocateur et que l’IRM montre plusieurs lésions, on sait que le risque qu’il s’agisse d’une SEP est élevé mais pas certain (SEP probable).

Le problème diagnostique majeur se pose avec les épisodes démyélinisants isolés (névrites optiques idiopathiques, myélites idiopathiques) et les EAD.

Les premiers sont indiscernables d’un premier épisode de SEP sur le plan clinique.

Les EAD font habituellement suite à une infection ou à une vaccination et atteignent des sujets jeunes.

Cependant, certaines premières poussées remplissent ces caractéristiques.

En IRM, les lésions des EAD sont le plus souvent symétriques, avec souvent une prise de contraste de la plus grande part des lésions et une évolution vers la régression après corticothérapie.

Le risque qu’un patient ayant une manifestation démyélinisante clinique isolée soit porteur d’une SEP est augmenté quand le début est polysymptomatique plutôt que monosymptomatique, si l’épisode a été sévère, si le LCR est anormal (distribution oligoclonale) et surtout quand l’IRM est compatible.

Ainsi, en cas de névrite optique non traitée, le taux de certitude diagnostique de SEP à 2 ans est de 36 % en cas d’IRM compatible contre 3 % en cas d’IRM normale.

Face à un épisode de NORB ou de myélite, la présence de lésions multiples en imagerie permet d’estimer à près de 85 % le risque qu’il s’agisse d’une SEP et qu’elle devienne cliniquement certaine à terme.

Mais le délai est très variable et ce risque reste relatif puisque 15 % ne développeront jamais de SEP.

Plus le nombre de lésions est élevé, plus le risque est élevé.

Plus de 40 % des patients ayant au moins neuf lésions encéphaliques dans l’étude ETOMS avaient eu une deuxième poussée dans les 2 ans, contre moins de 20 % pour ceux qui avaient de deux à huit lésions.

La constatation de l’apparition de nouvelles lésions sur une IRM de contrôle (à 3 ou 6 mois), en suivant un protocole IRM strictement identique, est probablement un critère essentiel beaucoup plus spécifique pour confirmer le diagnostic.

Il est donc raisonnable de considérer le diagnostic de SEP comme certain, si les diagnostics différentiels usuels ont été éliminés, chez un sujet ayant eu un épisode clinique évocateur, ayant une distribution oligoclonale dans le LCR, une IRM anormale et dont le nombre de lésions augmente en quelques mois.

4- Diagnostic devant un début progressif :

Des critères diagnostiques spécifiques ont été proposés pour ces formes.

Le diagnostic est certain si les patients présentent une progression clinique depuis au moins 1 an, ont un LCR compatible (distribution oligoclonale) et une IRM compatible (neuf lésions encéphaliques ou deux lésions médullaires ou une lésion médullaire et quatre à huit lésions encéphaliques).

Si l’IRM est positive mais équivoque (une lésion médullaire ou une à quatre lésions encéphaliques), des PEV anormaux peuvent permettre de compléter les critères.

5- Autres diagnostics différentiels :

L’étude du LCR, l’IRM et les test biologiques permettent d’éliminer les affections inflammatoires et infectieuses du SNC (rhombencéphalites et myélites virales, tétraparésie spastique tropicale à HTLV-1, maladie de Lyme, sida, brucellose, listériose, tuberculose, syphilis, sarcoïdose, maladie de Behçet, lupus, syndrome de Goujerot-Sjögren, périartérite noueuse), héréditaires ou dégénératives (atrophie optique de Leber, atrophies olivo-pontocérebelleuses), vasculaires (angiome médullaire, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infartcs and leukoencephalopathy [CADASIL]), tumorales (méningiomes médullaires) ou rachidiennes (maladie de Chiari, cervicarthrose).

La distinction des formes médullaires de l’adulte jeune de sexe masculin avec l’adrénoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras à très longues chaînes.

F - FORMES FRONTIÈRES ET FORMES CLINIQUES PARTICULIÈRES :

1- Paraplégies progressives :

Certains patients présentent une atteinte démyélinisante médullaire progressive isolée sans aucun signe clinique, d’imagerie ou pathologique d’autre lésion.

Il peut s’agir d’une forme particulière de SEP progressive.

2- Formes pseudotumorales, formes à larges plaques, maladie de Marburg, sclérose myélinoclastique de Schilder, sclérose concentrique de Baló :

Certains patients présentent des tableaux neurologiques de début aigu ou rapidement progressif, avec des lésions cérébrales disséminées dans la substance blanche d’allure tumorale.

La biopsie cérébrale est parfois nécessaire pour établir le diagnostic de SEP, si l’IRM n’a pas permis de montrer de petites lésions à côté des larges zones hyperintenses.

Dans certains cas, l’évolution a été fatale, faisant rapprocher ces cas de la SEP aiguë de type Marburg.

Ce syndrome est caractérisé par un tableau de démyélinisation inflammatoire aigue, monophasique rapidement fatal.

Les lésions sont identiques à des lésions récentes de SEP, mais toutes aiguës.

Le syndrome de Marburg se distingue de la leucoencéphalite de Weston-Hurst, forme maligne d’EAD, par l’absence d’hémorragies et sa survenue en dehors d’un contexte postinfectieux.

Ces formes à larges plaques se rapprochent également de deux formes particulières de démyélinisation disséminée : la sclérose myélinoclastique de Schilder et la sclérose concentrique de Baló.

Le terme de maladie de Schilder peut être source de confusion.

Cet auteur a décrit en 1912, 1913 et 1924 trois cas d’«encéphalite périaxiale diffuse » dont seul le cas de 1912 a servi de description princeps au syndrome de sclérose diffuse myélinoclastique.

Il s’agit d’une atteinte démyélinisante diffuse de la substance blanche encéphalique, bilatérale et grossièrement symétrique. L’histologie peut montrer des aspects cavitaires.

La question de son assimilation à la SEP se pose. Une évolution rémittente identique à celle d’une SEP a pu être observée, après régression d’un tableau initial de type myélinoclastique.

La sclérose concentrique de Baló est de plus en plus considérée comme une forme histologique particulière de SEP.

Elle est caractérisée par l’existence de bandes concentriques alternées d’axones démyélinisés et myélinisés.

L’évolution des premiers cas décrits, sélectionnés sur des données autopsiques, était rapidement fatale.

Mais il a été décrit depuis des cas évoluant comme une SEP de façon rémittente.

3- Neuromyélite optique de Devic :

Classiquement, il s’agit d’un syndrome monophasique associant, en moins de 2 ans, une myélite sévère et une atteinte bilatérale simultanée ou successive des nerfs optiques.

L’article publié par Wingerchuk et al a permis de montrer qu’une définition moins stricte devait être appliquée : névrite optique unilatérale et myélite survenant à moins de 2 ans de distance sans autre atteinte du névraxe, ou névrite optique bilatérale et myélite survenant à plus de 2 ans de distance sans autre atteinte du névraxe.

En suivant cette définition, les auteurs ont étudié 71 patients dont 48 avaient eu une évolution à rechute.

Ces formes rémittentes touchent cinq fois plus de femmes, débutent en moyenne vers 40 ans et sont souvent associées à d’autres maladies auto-immunes ou à la présence d’anticorps antinucléaires positifs.

Le pronostic à terme est sombre (paraplégie, cécité).

L’IRM de l’encéphale est normale, alors que des lésions sont retrouvées sur la moelle et les nerfs optiques.

Il existe fréquemment une pléiocytose dans le LCR, mais une distribution oligoclonale n’est retrouvée que dans un cas sur trois.

Le décès est fréquemment lié à une défaillance respiratoire.

Les données pathologiques montrent des lésions de type vascularite, ce qui laisse penser qu’il s’agit d’une affection différente de la SEP.

Physiopathologie et pathogénie :

Les données pathologiques, l’imagerie, les études génétiques, épidémiologiques et immunologiques ont fourni des données extrêmement nombreuses, parfois contradictoires, qui ont cependant permis d’approcher les mécanismes de cette affection.

A - LÉSIONS :

1- Distribution des plaques :

L’examen macroscopique du SNC d’un patient ayant eu une SEP évoluée est caractérisé par un certain degré d’atrophie cérébrale et de la moelle et la présence de multiples plaques fermes, bien délimitées de taille (quelques millimètres à quelques centimètres), de forme, de couleur et de répartition variables.

Le plus souvent, elles sont largement distribuées dans la substance blanche, de façon bilatérale mais asymétrique, prédominant aux régions proches des ventricules, en particulier latéraux, le plancher de l’aqueduc et le IVe ventricule.

Les autres plaques encéphaliques se répartissent dans la substance blanche lobaire et à la jonction blanc-gris (environ 17 %) mais épargnent la myéline juxtacorticale.

Dans une étude, 22 % des plaques étaient frontales, 15 % pariétales, 12 % temporales mais seulement 1 % occipitales.

Environ 10 % des plaques se situent dans la substance grise, pour moitié dans le cortex et pour moitié dans la substance grise profonde.

Les nerfs et voies optiques (en particulier les radiations optiques) sont très fréquemment atteints de façon extensive.

L’examen macroscopique sous-estime les plaques du tronc cérébral et du cervelet alors qu’elles y sont nombreuses, notamment dans la région périaqueducale et le faisceau longitudinal médian.

Les plaques sont très nombreuses dans la moelle, surtout cervicale.

Les patients ayant présenté une forme médullaire peuvent avoir une atteinte extensive de la moelle, mais très peu, voire pas, de lésions encéphaliques.

2- Lésions actives et inactives :

Les lésions aiguës sont caractérisées par des amas hypercellulaires monocytaires et lymphocytaires.

On distinguait classiquement les amas périveineux de lymphocytes sans démyélinisation, considérés comme étant la lésion la plus précoce, des lésions actives établies, caractérisées par une démyélinisation franche associée à la présence de cellules phagocytaires remplies de débris myéliniques, et des lésions chroniques inactives caractérisées par l’astrogliose et l’absence de cellules digérant les débris myéliniques.

Les données immunohistochimiques récentes concernant la présence de protéines myéliniques dans les macrophages, les marqueurs de l’activation macrophagique, l’importance des lésions des oligodendrocytes et de la remyélinisation ont permis d’affiner la description de ces lésions.

Ainsi, Lucchinetti et al distinguent les lésions actives précoces, situées en bordure de plaque (macrophages actifs contenant des débris myéliniques colorés par le bleu luxol et immunoréactifs pour toutes les protéines de la myéline), les lésions actives tardives (macrophages actifs contenant des débris myéliniques immunoréactifs pour le protéolipide [PLP] mais pas la glycoprotéine myélinique oligodendrogliale [MOG]), les lésions démyélinisées inactives (complètement démyélinisées mais dont les macrophages contiennent des vacuoles vides ou periodic acid Shiff [PAS] positif), les lésions remyélinisantes précoces (caractérisées en microscopie électronique par la présence d’axones entourés de fines gaines myéliniques) et les lésions remyélinisantes tardives ou shadow plaques (astrogliose focalisée avec une densité myélinique réduite).

À une phase précoce, un aspect laminaire, proche de celui de la sclérose concentrique de Baló, peut être observé du fait de l’atteinte qui suit des veines disposées parrallèlement.

Les données immunohistochimiques ont permis de confirmer la présence d’une rupture précoce de la BHE au sein des lésions actives aiguës.

Ces anomalies sont associées à l’expression, sur les macrophages, de molécules HLA-DR.

3- Lésions myéliniques :

Le rôle des cellules macrophagiques dans la démyélinisation a été souligné, ainsi que celui possible des cellules microgliales.

Les travaux récents ont montré l’existence d’une corrélation entre la perte en oligodendrocytes et l’infiltration macrophagique.

Le petit nombre de cellules ayant la morphologie de cellules microgliales résidentes au repos, au sein des lésions actives de SEP, a suggéré à certains auteurs que les cellules microgliales s’y étaient transformées en cellules phagocytaires.

L’étude des cellules exprimant les molécules HLA-DR autour et dans les lésions actives est en accord avec cette hypothèse, de même que la mise en évidence par microscopie confocale de contacts et d’engainements des internoeuds myéliniques par les prolongements des cellules microgliales à la limite des lésions actives.

En fait, l’étude de nombreuses pièces de biopsie et d’autopsie a permis aux équipes viennoise et de la Mayo Clinic de montrer l’existence d’une grande hétérogénéité de la démyélinisation dans la SEP d’un patient à l’autre, alors que le même aspect était toujours observé chez un même patient.

Quatre patrons de lésions actives démyélinisantes ont été décrits selon l’importance de la perte en protéines myéliniques, l’aspect des oligodendrocytes, l’existence d’une remyélinisation sur les shadow plaques des mêmes patients et l’évidence de dépôts d’Ig et de complément activé.

Toutes ces lésions comprenaient des lymphocytes T (LT) CD3+, des plasmocytes et des macrophages (plus nombreux dans les types I et IV).

La répartition de ces patrons a pu être biaisée par une surreprésentation de matériel provenant de formes aiguës de SEP, très différentes des SEP habituelles.

Deux de ces patrons partagent des caractéristiques communes avec les encéphalomyélites auto-immunes médiées par les cellules T (patron I) ou médiées par les cellules T mais anticorps-dépendant (patron II).

Le patron III est très différent : caractérisé par des lésions non centrées sur des veines, rappelant la sclérose concentrique de Baló, avec une apoptose des oligodendrocytes et une perte préférentielle en glycoprotéine associée à la myéline (MAG), suggérant un aspect de dystrophie oligodendrocytaire rappelant des infections virales ou toxiques du SNC, voire des lésions ischémiques aiguës.

Ce type est surtout observé dans des lésions de SEP aiguë type Marburg.

Sa place au sein de la SEP est discutée.

Le patron IV, qui ne concerne qu’un sous-groupe de formes progressives primaires, est proche des patrons I et II dont il ne se distingue que par la mort des oligodendrocytes et l’absence de remyélinisation qui en découle.

Les travaux récents de ces deux équipes ont en effet concerné plus particulièrement la survie des oligodendrocytes au sein des plaques. Lucchinetti et al décrivent deux principaux types lésionnels selon la présence ou l’absence de recrutement des oligodendrocytes au sein des lésions.

La remyélinisation, qui est un phénomène précoce, ne concerne donc pas tous les patients. Le mécanisme de la mort oligodendrocytaire est controversé, la présence d’une apoptose n’ayant pas été observée par tous les auteurs et semblant être limitée à un type très particulier de lésions.

4- Plaques jeunes et substance blanche d’apparence normale :

La mise en évidence par les techniques récentes d’IRM par transfert de magnétisation (ITM) ou de diffusion (ID), d’altérations tissulaires de la SBAN précédant de plusieurs semaines l’apparition d’une nouvelle lésion repose la question de la séquence des événements à la phase initiale de la constitution de nouvelles lésions. Les données neuropathologiques sur les phases très récentes des plaques sont cependant rares.

De nombreux auteurs ont pensé que la phase initiale pouvait être marquée par une désintégration isolée de la myéline sans hypercellularité, alors que d’autres soutiennent l’hypothèse opposée selon laquelle les lésions récentes sont caractérisées par une hypercellularité, une altération de la BHE et une réaction microgliale.

Des amas purement lymphocytaires, visibles en l’absence de toute lésion myélinique et de toute « réaction » monocytaire, pourraient constituer la phase la plus précoce de l’élaboration de la lésion puisqu’ils sont présents dans la SBAN.

Allen et McKeown avaient observé que la SBAN était histologiquement anormale dans 72 % des cas de SEP.

Les anomalies les plus fréquentes étaient une gliose (prolifération astrocytaire) dans 59,3 % des cas pouvant correspondre à des shadow plaques, c’est-à dire à des plaques remyélinisées cicatricielles, une démyélinisation dans 13 % des cas, la présence de macrophages dans 13 % des cas et des infiltrats mononucléés dans 9,3 % des cas.

Dans la SBAN, l’immunohistochimie permet de détecter des nodules microgliaux exprimant des molécules HLA-DR, molécules d’histocompatibilité de classe II nécessaires à la présentation des antigènes par les cellules de la lignée monocytaire.

Ces cellules microgliales pourraient participer à la présentation antigénique à la phase initiale.

Des lésions axonales au sein de la SBAN ont été récemment mises en évidence.

5- Lésions axonales :

Bien que signalées dans les travaux initiaux de Charcot, les lésions axonales ont longtemps été sous-évaluées.

Classiquement, selon Greenfiled et King, en 1936, elles n’atteindraient de façon notable que 10 % des plaques.

En microscopie électronique, des aspects d’axonopathies aiguës avec accumulation d’organelles ont été observées au sein des lésions aiguës actives, mais toujours sur des axones complètement démyélinisés.

Deux études récentes ont montré l’importance et la précocité des lésions axonales.

Une souffrance axonale a été mise en évidence par l’expression de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) au sein des lésions actives aiguës de SEP.

Par microscopie confocale, Trapp et al ont observé la présence de très nombreuses transsections axonales au sein des lésions actives aiguës de SEP.

Elles étaient moins nombreuses au niveau des lésions actives chroniques.

Ces auteurs ont observé des images analogues dans la SBAN mais en petit nombre.

Une bonne corrélation a été notée entre la présence de lésions inflammatoires et celle de lésions axonales suggérant que l’inflammation pouvait contribuer directement aux lésions axonales.

Cependant, des aspects de transections axonales ont été observés également dans des lésions chroniques dépourvues de cellules inflammatoires.

La survenue d’une dégénérescence wallérienne secondaire à la démyélinisation a été évoquée.

B - DE L’IMAGE À LA LÉSION :

Depuis le développement de l’IRM, il a été possible de suivre in vivo l’évolution des lésions de SEP.

Les anomalies visibles en T2 peuvent cependant correspondre à des lésions histologiques très différentes.

Les nouvelles techniques permettent d’analyser de façon plus précise le stade physiopathologique des lésions et la nature des anomalies de la SBAN.

L’injection de Gd permet de mettre en évidence des prises de contraste au sein de certaines lésions du fait de l’existence d’une rupture de la BHE.

Il a été montré la correspondance entre l’existence d’une inflammation histologique et la prise de contraste.

La mesure du volume, et donc de l’atrophie cérébrale et médullaire, est une mesure globale indirecte du degré de destruction tissulaire, mais peut être affectée par l’existence d’un oedème.

L’ITM est fondée sur les propriétés magnétiques différentes des molécules d’eau selon qu’elles sont libres ou liées à des macromolécules au sein de membranes.

Cette technique permet de calculer un rapport de transfert de magnétisation (RTM) dont les valeurs sont très semblables d’un sujet à l’autre dans la substance blanche normale, mais varient selon la densité en fibres myéliniques.

Les travaux expérimentaux ont permis d’établir que la baisse du RTM est modérée en cas d’oedème et augmente avec le degré de la démyélinisation et/ou de la perte axonale.

L’ID dépend des mouvements microscopiques de diffusion des molécules d’eau, qui dépendent de l’anisotropie des tissus et donc de leur intégrité.

La spectroscopie en résonance magnétique (SRM) du proton permet d’étudier, sur un volume d’intérêt déterminé, les modifications des taux de différents composés biochimiques.

1- Lésions focales :

Il a été montré que la prise de contraste apparaît très précocement en cas de constitution d’une nouvelle lésion et peut précéder la détection de cette lésion en T2.

Certaines lésions anciennes peuvent également prendre le contraste, ce qui suggère une reprise de leur activité inflammatoire, mais les prises de contraste sont surtout associées aux lésions nouvelles.

On ne peut cependant mesurer l’activité de la maladie à l’aune des nouvelles lésions Gd positives.

En effet, elles sont peu nombreuses dans la SEP progressive primaire, forme clinique pourtant très invalidante, du fait du faible rôle joué par les lésions inflammatoires dans le handicap lié à ces formes.

De même, une méta-analyse des études longitudinales des formes rémittentes et secondairement progressives ayant utilisé le Gd a montré que le nombre de lésions Gd positif mesuré chaque mois pendant 6 mois était modestement prédictif du taux de poussées de l’année suivante mais pas de l’évolution du handicap dans les 12 à 24 mois suivants.

Ceci est en accord avec les données d’histoire naturelle qui montrent que les poussées initiales contribuent moins au pronostic que l’évolution progressive.

Les données récentes en ITM et ID ont montré que la prise de contraste n’était pas l’événement le plus précoce de la constitution de nouvelles lésions.

En effet, une baisse du RTM et des modifications de la diffusion sont observées au même endroit, plusieurs semaines avant l’apparition de cette lésion.

À cette date, la zone apparaît normale en T2 et T1.

Ceci indique qu’un processus pathologique est déjà en cours et ouvre des perspectives en termes de prévision des poussées.

L’utilisation de nouveaux produits de contraste, permettant de visualiser in vivo les cellules macrophagiques phagocytaires, contribuera probablement à une meilleure analyse de la séquence des événements.

Le RTM peut être abaissé de façon très variable au sein des lésions de SEP, traduisant des degrés variables d’atteinte membranaire et/ou axonale, conformément aux études pathologiques.

Les études de suivi du RTM permettent de suivre in vivo l’atteinte lésionnelle et, en particulier, les phénomènes de remyélinisation qui sont observés à des niveaux variables selon les lésions.

Les lésions dont l’atteinte axonomyélinique est sévère apparaissent sous la forme de lésions très hypo-intenses (black holes) sur les séquences T1.

Les principales modifications, observées dans les lésions en SRM, sont une baisse du N-acétyl aspartate (NAA) et une augmentation des lipides.

Le mécanisme de la baisse du NAA est discuté, mais elle est le plus souvent considérée comme le reflet d’une atteinte axonale aiguë.

Les études en ID ont confirmé l’existence d’une atteinte axonale au sein de lésions récentes.

Elle peut être réversible, correspondant alors probablement à un dysfonctionnement axonal. Une corrélation avec le handicap a été montrée.

Une augmentation des lipides est observée au sein des lésions récentes et persiste 4 à 8 mois après le début de la lésion, correspondant probablement aux lipides produits par la dégradation myélinique.

2- Substance blanche d’apparence normale :

L’importance des atrophies cérébrales et médullaires, qui constituent des marqueurs sensibles de l’évolution lésionnelle, suggère l’existence d’une atteinte diffuse lésionnelle, non seulement dans les formes progressives qui comptent peu de lésions focales (SEP-PP), mais aussi dans les formes R.

Diverses thérapeutiques sont capables de ralentir l’évolution de l’atrophie.

Au sein de la SBAN, une baisse du NAA et du rapport NAA/cr a été observée en SRM, suggérant l’existence de lésions axonales diffuses. Ces anomalies sont plus sévères dans les formes PP et SP.

L’utilisation des histogrammes de RTM permet de quantifier cette atteinte axonomyélinique au sein des lésions et de la SBAN.

Ces mesures sont anormales très tôt dans l’évolution, s’aggravent avec l’évolution de la maladie.

Il existe une corrélation avec l’importance de l’atteinte clinique et en particulier cognitive.

Ces résultats suggèrent que l’atteinte diffuse de la SBAN contribue aux signes cliniques de la phase progressive.

C - DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES :

Les nombreuses études épidémiologiques réalisées dans la SEP ont permis d’établir la prévalence de la maladie dans de nombreux pays, pour la plupart industrialisés et de l’hémisphère Nord.

Cette prévalence varie entre 20 et 180/100 000 habitants dans ces pays.

1- Répartition mondiale :

Dean en 1994 estimait à 1,4 millions le nombre de sujets ayant une SEP dans le monde.

Ces patients ne sont cependant pas répartis également dans tous les pays étudiés.

Les études initiales avaient défini trois zones selon la prévalence de la SEP, plaidant pour l’existence d’un gradient nord-sud de prévalence allant de plus de 30/100 000 habitants-an au nord du 65° N, moins de 5 au sud du 20° N et entre 5 et 30 entre les deux.

Ceci avait été montré en particulier en Amérique du Nord, avec une prévalence plus élevée au Canada que dans les états du Sud, puis en Europe.

Les études dans l’hémisphère Sud, moins nombreuses, avaient cependant montré un gradient inverse en Australie entre la Tasmanie, au sud, (76/100 000 habitants) et les régions plus au Nord dans le Queensland (18/100 000 habitants) sans qu’il existe de différence génétique bien évidente.

Des études récentes n’ont pas complètement confirmé la notion de gradient de latitude.

En Amérique du Nord, les prévalences observées dans le Minnesota (173/100 000 habitants) sont supérieures à celles de l’Ontario (94/100 000 habitants) ou de la Colombie britannique (91/100 000 habitants), situés à une latitude équivalente.

Les études récentes en Europe ont également montré que la répartition ne variait pas qu’en fonction de la latitude.

Les prévalences observées en Scandinavie, au-delà du 58° N (31 à 96/100 000 habitants) n’étant pas très supérieures à celles observées en Europe continentale centrale et du Nord entre les 47 et 53° N (43 à 108/100 000 habitants).

En particulier, la prévalence dans le nord de la Norvège ne dépasse pas 32/100 000 contre 60/100 000 habitants dans le sud-ouest de ce même pays.

Les chiffres des études récentes des Îles Britanniques tendent cependant à montrer une prévalence maximale au nord du 57° N, en Écosse (184/100 000 habitants) et relativement plus faible au sud du 53° N (67-114/100 000 habitants).

Les études récentes en Europe du Sud, réalisées dans des populations très similaires sur le plan génétique, entre le 36°N et le 46°N rapportent des prévalences très proches, le plus souvent entre 28 et 58 /100 000 habitants.

En Italie (37° N- 46° N), de très nombreuses études ont rapporté des prévalences peu différentes entre 33 et 56/100 000 habitants.

Certaines données laissent penser que l’incidence augmente depuis quelques décennies, mais il n’est pas certain que cela ne soit pas dû à une amélioration des moyens diagnostiques et des méthodes épidémiologiques.

L’incidence annuelle varie selon les régions d’Europe entre 0,8 et 5,9 /100 000 habitants.

Pour expliquer les différences de répartition, deux principales théories ont été proposées, non exclusives, reposant sur des facteurs génétiques ou d’environnement.

2- Ethnies et migrations :

Certaines données sur la répartition sont en faveur du rôle prépondérant des facteurs génétiques.

Ainsi, la prévalence atteint 103/100 000 habitants en Sardaigne, dans une population très distincte génétiquement mais proche géographiquement de l’Italie.

À l’inverse, la prévalence est très faible dans l’île voisine de Malte (4/100 000 habitants).

L’existence d’une prévalence élevée en Europe du Nord (Écosse) et dans toutes les populations d’origine anglosaxonne vivant dans d’autres régions du monde est en faveur d’un facteur génétique spécifique aux populations du nord de l’Europe et prédisposant à la maladie.

L’hypothèse de gènes de prédisposition transmis par les descendants des Vikings a été formulée.

La fréquence est très faible dans les populations noires d’Afrique du Sud, mais la prévalence dans les autres populations noires d’Afrique mériterait d’être précisée.

La prévalence chez les Noirs Américains est inférieure de moitié à celle des Blancs Américains, mais supérieure à celle des Américains d’origine asiatique.

Il est admis que la prévalence est basse en Inde, à l’exception des Parsis de Bombay qui ont une prévalence de 21/100 000 habitants.

La maladie est très rare au Japon (1-4/100 000 habitants), en Corée et en Chine, chez les Esquimaux et dans les populations d’origine japonaise aux États-Unis.

Ces différences, en faveur du rôle des facteurs génétiques, doivent être tempérées par les études de migration qui sont en faveur du rôle d’un facteur environnemental.

La prévalence chez les Jamaïcains est faible, même chez ceux émigrants en Grande-Bretagne, mais elle est nettement plus élevée chez leurs descendants, nés en Grande- Bretagne, ce qui souligne le rôle de l’environnement dans l’enfance.

De même, la prévalence chez les personnes nées en Grande-Bretagne de parents originaires d’Afrique ou du sous-continent Indien est comparable à celle des Anglais de souche.

S’il a été constaté que la prévalence chez des enfants nés au Vietnam d’un mère Vietnamienne et d’un père Français et ayant été élevés en France est comparable à celle des Européens, l’interprétation en est difficile puisque les facteurs génétiques et environnementaux peuvent jouer dans ces cas.

Les études consacrées aux migrations de pays de haute prévalence vers les pays de plus basse prévalence, comme l’Afrique du Sud, ont montré des prévalences en général intermédiaire (36/100 000 habitants) entre celle du pays d’origine (50/100 000 habitants) et celle des Caucasiens nés dans le pays d’accueil (11/100 000 habitants).

Les études menées par l’administration américaine des anciens combattants, ainsi que celles effectuées en Israël et Australie, ont confirmé cette diminution de prévalence après migration en provenance d’un pays de forte prévalence.

Ces études ont souligné le rôle possible d’un facteur acquis avant l’âge de 15 ans.

Les sujets émigrant avant cet âge acquièrent le taux de prévalence du pays d’accueil, alors que ceux émigrant après conservent une forte prévalence de la maladie.

Il n’est cependant pas certain que les populations migrantes soient représentatives de leur population d’origine.

3- Autres arguments épidémiologiques en faveur d’un facteur lié à l’environnement :

Un facteur favorisant ou protecteur lié à l’environnement pourrait influencer cette répartition.

Les facteurs infectieux ont été les plus étudiés.

Les facteurs virologiques sont évoqués.

Les principaux arguments épidémiologiques reposent, sauf pour les études de migration, sur la mise en évidence d’ « épidémies » de SEP dont celle rapportée aux îles Faroe pendant et après la Seconde Guerre mondiale, consécutive au stationnement des troupes britanniques sur ces îles est la plus célèbre.

La réalité de ces « épidémies » reste discutée, le rôle d’autres facteurs, et en particulier l’amélioration des possibilités de diagnostic, pouvant être considéré.

Diverses études ont cherché à établir des liens entre la SEP et les animaux domestiques, les infections intestinales, les sinusites ou l’âge de survenue de maladies infectieuses.

Parmi ces diverses hypothèses, la dernière a reçu plusieurs confirmations, montrant que les patients atteints de SEP ont eu leurs maladies infectieuses plus tardivement que les autres.

Il a été montré un lien entre les infections virales et la survenue de poussées, mais aussi entre la survenue d’une infection respiratoire et le début de la maladie.

Il a été montré récemment une association entre un antécédent de mononucléose et la SEP.

Il faut cependant noter que la large introduction des vaccinations contre les maladies virales éruptives de l’enfance, qui a fait s’effondrer leur prévalence, n’a pas, pour l’instant, affecté celle de la SEP.

L’influence du climat a été également proposée, en particulier l’influence de l’ensoleillement pouvant jouer sur l’immunité via la vitamine D.

L’influence des saisons sur les poussées est difficile à distinguer de celle des infections saisonnières.

L’implication des traumatismes crâniens a été étudiée à la suite d’études de cas suggérant une association, mais elle n’a pas reçue de confirmation au cours des études épidémiologiques.

L’alimentation a été étudiée mais ce type d’étude est difficile et expose à des faux positifs en négligeant des facteurs associés.

En particulier, une relation a été rapportée avec l’apport en graisses animales ou un déséquilibre entre les graisses mono-insaturées et polyinsaturées, qui n’a pas été confirmée formellement.

D’autres facteurs ont été incriminés, parfois contradictoires, vie en milieu rural et/ou consommation de lait, vie en milieu urbain dans des conditions sanitaires supérieures.

Aucun facteur environnemental n’est actuellement admis de façon consensuelle.

4- Études familiales :

Le risque de survenue d’une SEP dans la famille d’un patient atteint est proche de 15 % pour les zones de haute prévalence.

Si on estime à 0,2 %, sur la durée de la vie, le risque pour l’ensemble de la population canadienne, un parent au premier degré a un risque de 3 % (multiplié par 20) et de 1 % pour les parents au deuxième degré (multiplié par 5,5).

Les études britanniques ont établi un risque maximal pour les soeurs (4,4 %), puis pour les frères (3,2 %) et les parents (2,1 %).

Trois études récentes ont concerné les jumeaux.

Deux d’entre elles ont montré des résultats très proches avec une concordance proche de 25 % pour les homozygotes et seulement de 3 % pour les dizygotes.

Le risque relatif pour un jumeau monozygote est de 190.

L’étude canadienne sur les adoptés a permis de mieux approcher les rôles respectifs de la génétique et de l’environnement.

Les sujets ayant une SEP et ayant été adoptés avant 1 an sont supposés avoir partagé le même environnement que leur famille d’adoption.

La fréquence de la SEP chez les sujets « parents non biologiques au premier degré » ayant vécu avec les cas index n’est pas plus élevée que dans la population générale, et est inférieure à celle des parents biologiques.

Cette étude est un argument majeur en faveur du rôle prépondérant des facteurs génétiques sur les facteurs environnementaux.

En résumé, selon Compston, le risque de développer une SEP est de 1/600 pour un Européen du Nord, 1/200 pour un enfant né d’un parent atteint, 1/40 pour le frère, la soeur ou le jumeau dizygote d’un sujet atteint, 1/17 pour l’enfant d’un couple de deux sujets atteints et 1/3 pour le jumeau monozygote d’un sujet atteint.

D - ÉTUDES GÉNÉTIQUES :

La génétique de la SEP est complexe, les études de ségrégation n’ont pas montré de gène majeur déterminant le développement de la maladie dans les familles.

Le nombre de gènes contribuant à la prédisposition et le mode de transmission sont inconnus.

Deux types d’études ont été réalisés, la recherche de gènes candidats (études d’association et de liaisons) et les études systématiques du génome.

Les études de gènes candidats se sont avérées positives pour le système HLA dont les gènes sont sur le bras court du chromosome 6.

Il a été établi le rôle des facteurs de la région HLA de classe II.

En Europe du Nord, l’allèle HLA DRB1*1501 est associé à la maladie.

En Sardaigne, il s’agirait du DRB1*04.

La contribution d’HLA DR à la transmission des cas familiaux n’est cependant que de 10 à 20 %. Une association avec DR4 (DRB1*04) a été observée dans les formes progressives primaires, dans quelques études.

Des résultats positifs ont été rapportés avec d’autres gènes candidats, mais doivent être confirmés sur une grande échelle (région variable des Ig, MBP, des récepteurs des lymphocytes T [TCRb], transforming growth factor [TGF] b3), alors que les résultats avec les autres gènes étudiés sont négatifs (TCR alpha, interleukine 1 [IL1]-Ra, IL1, IL2, IL2-R, tumor necrosis factor [TNF], etc).

Une zone du chromosome 5 contenant un gène prédisposant chez la souris à l’EAE, contiendrait un gène de susceptibilité (5p14-12) retrouvé dans une population finlandaise riche en cas familiaux.

Quatre études de criblage du génome ont été publiées récemment, mettant en évidence de multiples régions chromosomiques pouvant contenir des gènes contribuant à la susceptibilité à la SEP, sans atteindre la significativité statistique.

Les facteurs contribuant à cette susceptibilité génétique sont donc probablement multiples et ne confèrent individuellement qu’un faible risque.

Les études en cours font intervenir la technique de l’acide désoxyribonucléique (ADN) poolé qui augmente la sensibilité (étude GAMES).

E - ÉTUDES VIROLOGIQUES ET BACTÉRIOLOGIQUES :

Les études épidémiologiques ont soutenu l’idée de l’intervention de facteurs environnementaux dans la SEP.

Certains modèles viraux animaux reproduisent des lésions proches de la SEP. Le plus utilisé est le modèle de l’encéphalite liée au virus de Theiler, dans lequel le mécanisme de la démyélinisation est de type auto-immun.

Diverses maladies humaines virales sont associées à une démyélinisation (HTLV-1, VIH, virus JC, rougeole).

Aucun agent infectieux spécifique n’a été identifié mais il a été rapporté une association de la SEP avec des taux élevés d’anticorps contre différents virus dans le LCR ou le sérum (rougeole, rubéole, virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, herpès simplex virus 1 [HSV1], HSV2, human herpes virus 6 [HHV6], HHV8, paramyxovirus, oreillons, influenza…), des séquences virales dans le cerveau (HHV6, rougeole, coronavirus) ou les méninges (rétrovirus MSRV).

Aucun n’est retrouvé systématiquement et distingue les SEP des contrôles.

C’est ainsi qu’une étude récente sur l’HHV6 n’a observé aucune différence entre des cas de SEP jamais traités par immunosuppresseurs et des contrôles neurologiques ou non.

Récemment, Chlamydia pneumoniae a été isolée du LCR de patients atteints de SEP, mais d’autres équipes n’ont pas réussi à reproduire ce résultat. Un mécanisme de mimétisme moléculaire a été évoqué pour certains agents mais reste cependant à démontrer.

L’implication d’un agent infectieux unique commun à tous les cas de SEP reste improbable, mais l’activation d’une réponse autoimmune par une infection non spécifique est possible.

F - IMMUNOLOGIE :

L’existence d’une association de la SEP aux gènes du système majeur d’histocompatibilité HLA DR 2 suggère l’origine auto-immune de cette affection.

Cette hypothèse est étayée par la mise en évidence d’une réaction inflammatoire anormale au sein des lésions, du rôle des lymphocytes B (LB) et T (LT) et des cellules de la lignée macrophagique (MO) et par la comparaison de cette maladie avec l’EAE.

1- Immunopathologie :

De nombreux signes d’activation de l’immunité à médiation cellulaire, mais aussi humorale, et des cellules de la lignée macrophagique/monocytaire ont été observés au sein des plaques.

La répartition des LT varie en fonction de l’ancienneté et de l’activité des plaques.

Les LT CD8+ prédominent près des vaisseaux alors que les LT auxiliaires CD4+ sont plus nombreux en périphérie des lésions actives, au sein des zones de progression de la démyélinisation.

Ces LT CD4+ jouent un rôle déterminant dans l’EAE.

Il est en effet bien établi que le transfert d’une EAE à un animal naïf, par des cellules T spécifiques de la protéine basique de la myéline (PBM) dépendait des LT CD4+ de type Th1.

On retrouve aussi des LT dans la SBAN. Les LT CD4 + CD45RA + naïfs sont en revanche exceptionnels dans les lésions de SEP.

La recherche d’une spécificité antigénique des LT lésionnels a donné des résultats contradictoires en analysant les chaînes a et b des récepteurs des LT (TCR), une utilisation préférentielle de certains segments Vb et Va n’ayant pas été mise en évidence par tous les auteurs.

Une restriction partielle du répertoire des LTc a été observée dans une étude.

Les molécules HLA de classe II, caractéristiques des cellules présentatrices d’antigène (CPA) actives sont exprimées sur les astrocytes, les cellules endothéliales et les cellules microgliales.

Les cytokines, dites pro-inflammatoires, de type Th1, sont présentes au sein des lésions surtout actives, TNFa, interféron c (IFNc), IL2, IL12, TNFb et les LT expriment le récepteur à l’IL2 (CD25).

L’IL1 et le TNFa sont surtout exprimés par les MO et les cellules microgliales.

Les molécules de costimulation CD80 et CD86 témoignent aussi, au sein des lésions actives de SEP, de l’activation de l’immunité cellulaire.

Les molécules d’adhésion et les chimiokines qui peuvent témoigner des processus de passage de la BHE ont été également étudiées.

La VCAM1 et son récepteur lymphocytaire VLA-4 sont exprimées au sein des lésions chroniques actives, alors qu’ICAM-1/LFA1 sont présents dans les lésions de tout âge.

L’IL4, l’IL10 et le TGF b1, cytokines immunorégulatrices de type Th2, sont aussi retrouvées dans les lésions et sont supposées intervenir dans l’autorégulation du processus, mais certaines contribuent peut-être à l’intervention des anticorps.

Des LB et des plasmocytes sont présents dans les plaques alors que des IgG et IgA y ont été mises en évidence dans les plasmocytes et à la surface des MO.

Les MO porteurs d’IgG sont impliqués dans un processus de phagocytose anticorps dépendant, comme le suggère la présence de pores couverts de clathrine.

Les IgG éluées des plaques présentent un profil oligoclonal variant d’une plaque à l’autre chez un même patient.

Des autoanticorps anti-PBM, antiglycoprotéine myélinique oligodendrocytaire (anti-MOG) et anti-2’, 3’-cycmic nucleotide 3’ phosphodiesterase (anti-CNP) ont été isolés au sein des lésions.

Des anticorps reconnaissant l’épitope PBM85-96, immunodominant pour les cellules T ont été identifiés.

La présence d’anticorps anti-MOG est associée aux lésions myéliniques de la même façon dans les lésions d’EAE du marmouset et dans la SEP.

Les dépôts d’IgG sont associés à la présence de facteurs du complément (C1q et C3) près des bordures démyélinisantes des lésions actives.

L’existence de complexes IgG-C3d sur les cellules microgliales pourrait constituer la marque de la lésion primitive de la SEP.

L’antigène néo-C9, marqueur de l’activation du complément lytique terminal est présent dans les lésions démyélinisantes actives au côté des Ig.

Les données corrélant la présence des MO et des cellules microgliales à l’importance de la démyélinisation ont déjà été évoquées.

2- Analyses du sérum et du liquide céphalorachidien :

* Activation cellulaire :

Les données immunocytochimiques des LT du LCR se rapprochent de celles des lésions, avec plus de LT CD4+ que dans le sang, le plus souvent CD4+ CD40 R0+ (mémoires) exprimant des marqueurs d’activation (IL2-R, CD69, CD29, VLA, LFA1 etc).

Des taux élevés d’IL2 et de son récepteur dans le LCR témoignent de l’activation cellulaire, de même que la présence des autres cytokines Th1 (IFNc, TNFa).

La production de ce dernier serait corrélée à l’activité clinique.

Les cytokines Th2 n’ont pas été retrouvées élevées dans toutes les études.

Dans le sang, il est bien connu que lors des phases actives de la maladie les LT CD8+ diminuent, ce qui élève le ratio CD4/CD8 et peut être mis en relation avec la diminution classique des fonctions suppressives des LT après activation des cellules mononucléees par la concanavaline A.

Des marqueurs d’activation des LT ont été décrits également dans le sang (IL2, IL2R, LT CD26+…) mais ne sont pas spécifiques.

* Réactivité des LT :

Les analogies entre SEP et EAE ont conduit à rechercher, dans le sang et le LCR des patients atteints de SEP, des LT autoréactifs contre les constituants myéliniques impliqués dans ces modèles.

Il a été isolé des LT, CD4+ essentiellement, réagissant spécifiquement contre la PBM, la MOG, la PLP, la CNPase, la MAG mais aussi des constituants non myéliniques comme la transaldolase, enzyme oligodendrocytaire, la cristalline a, une protéine du choc thermique et la protéine astrocytaire S100.

Mais c’est la PBM, l’antigène le plus souvent utilisé pour induire l’EAE, qui a été la plus étudiée.

Le sang et le LCR des patients atteints de SEP contiennent plus de LT anti- PBM que ceux des sujets sains et, contrairement à chez ces derniers, ils sont activés.

Bien que toute la protéine soit immunogénique, trois épitopes immunodominants ont été identifiés (83-99, 84-102 et 87-106), en corrélation avec leur affinité pour les molécules HLADR.

L’épitope 83-99 semble le plus important, très affine pour HLADRB1* 1501.

L’expression des gènes des TCR des LT anti-PBM a été étudiée.

Les travaux initiaux suggéraient un usage très restreint des produits des gènes V des chaînes des TCR, mais les travaux récents ont montré que différents TCR V peuvent reconnaître un même peptide dans le contexte d’une molécule HLA-DR donnée et inversement une même famille de TCR V peut reconnaître différents peptides.

Il semble cependant que cette hétérogénéité soit limitée chez un patient donné, et que la réponse autoréactive des LT vis-àvis de la PBM soit de type oligoclonale.

Les LT anti-MOG ont été identifiés récemment et semblent plus nombreux que les LT anti- PBM. Ils pourraient jouer un rôle important, mais les modèles EAE induits par la MOG associent une composante humorale importante.

Le rôle pathogène des LT autoréactifs CD4+ n’est pas établi dans la SEP.

Il a été isolé des LT CD8+ spécifiques qui auraient une action cytotoxique vis-à-vis des constituants myéliniques.

Les données sur l’évolution de cette réponse des LT sont rares.

* Anticorps, lymphocytes B :

La mise en évidence d’une sécrétion intrathécale d’IgG est classique, mais l’implication de ces anticorps dans la pathogénie de la SEP reste encore débattue.

D’autres signes de l’activation de l’immunité humorale sont présents (chaînes légères des Ig dans le LCR, baisse des taux de C4 et C9 dans le LCR, taux élevés d’anticorps antinucléaires sanguins).

De multiples autoanticorps ont été détectés dans le sang et le LCR des patients atteints de SEP sans que l’on puisse trouver un anticorps, spécifique ou retrouvé systématiquement.

Des anticorps sont dirigés contre les protéines myéliniques ou oligodendrocytaires (PBM, MAG, MOG, PLP, OSP [protéine spécifique des oligodendrocytes], CNP, transaldolase…), et d’autres protéines (lectine cérébelleuse, HSP [heat-schock-protein] 60…).

Les LB sécrétant des anticorps anti-PBM sont plus nombreux dans le LCR des patients atteints de SEP que ceux des témoins.

Les épitopes reconnus par les anticorps anti-PBM sont variables selon les études.

Les patients sans anticorps anti-PBM produiraient des anticorps anti-PLP.

La présence d’anticorps dirigés contre des épitopes variés pourrait être due au phénomène de spreading antigénique, c’est-à-dire l’apparition de nouveaux épitopes au cours de l’évolution de la maladie, source de nouveaux anticorps.

Ce phénomène, bien documenté dans l’EAE ou dans les maladies expérimentales virales, n’est qu’hypothétique dans la SEP.

3- Comparaison avec l’EAE :

L’EAE est une affection auto-immune induite soit par l’injection d’homogénat de SNC, de PBM, de PLP, de MOG ou de séquences peptidiques encéphalitogènes issues de ces protéines, soit de lymphocytes T auxiliaires (helper) spécifiques (EAE par transfert).

Selon l’antigène et l’espèce, la maladie associe plus ou moins inflammation, démyélinisation et lésions axonales, et a une évolution aiguë, chronique et/ou à rechutes.

L’EAE aiguë est proche de l’EAD ou d’une poussée aiguë de SEP et les formes chroniques sont plus proches de la SEP.

Aucun modèle d’EAE ne représente cependant un modèle parfait de SEP.

Le rôle des LT CD4 est essentiel dans l’EAE puisque, contrairement aux LT CD8 et aux LB, ils peuvent transférer la maladie.

Cependant, les LT CD8 peuvent contribuer à aggraver les lésions mais aussi à limiter les rechutes.

Les modèles d’EAE impliquant l’immunité humorale sont caractérisés par l’existence de lésions très démyélinisantes.

Les anticorps anti-MOG jouent un rôle important dans la démyélinisation.

Il a pu être postulé, par analogie, que l’hétérogénéité clinique de la SEP dépendait d’une hétérogénéité antigénique et génétique.

G - SYNTHÈSE DES MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES :

1- Initiation de la réponse auto-immune :

Si l’hypothèse d’un facteur environnemental infectieux est correcte, soit du fait d’un agent spécifique, soit d’agents multiples, les mécanismes de mimétisme moléculaire expliquent probablement le développement de la réponse immune développée sur un terrain génétique prédisposé.

Il a été montré que des LT anti-PBM peuvent être stimulés par des peptides provenant d’agents exogènes, soit partageant quelques acides aminés avec la PBM, mais également par d’autres sans séquence commune, du fait de propriétés de plasticité du complexe trimoléculaire.

Ce mimétisme moléculaire peut expliquer des réactions croisées des LT, mais aussi des LB avec des antigènes microbiens.

D’autres protéines microbiennes peuvent contribuer à l’activation des LT, si elles sont des superantigènes capables d’activer tous les LT, dont le TCR utilise un membre donné d’une famille Vb.

L’activation des LT autoréactifs par l’un de ces mécanismes ne nécessite pas que l’agent infectieux ait infecté le SNC, ni qu’il persiste dans l’organisme.

2- Développement de l’auto-immunité :

Les mécanismes de spreading antigénique évoqués peuvent contribuer au développement de la réponse immune vers d’autres auto-antigènes, contribuant à son extension.

La dégradation des tissus par le processus pathologique peut en outre faire apparaître des autoantigènes jusqu’ici peu accessibles au système immunitaire, ou des néoantigènes (protéines du choc thermique) qui vont induire la formation de nouveaux LT autoréactifs.

Des infections intercurrentes peuvent favoriser de nouvelles poussées de la maladie.

Le mécanisme peut en être la réactivation de LT autoréactifs quiescents par des produits microbiens (lipopolysaccharides, par exemple), via la production d’IL12 par les MO.

La présentation antigénique est effectuée par des CPA de la lignée monocytaire (MO, microglie, cellules endothéliales, peut-être astrocytes) aux LT CD4.

Une fois l’antigène présenté, les LT orientés dans le sens Th1 prolifèrent, grâce en particulier à l’IL2 et à l’IFNc.

L’étape du passage et de la rupture de la BHE est une étape essentielle de la formation des lésions. Les chémokines interviennent à ce stade.

Le rôle des molécules d’adhésion intercellulaire est essentiel, permettant le passage des lymphocytes entre les cellules endothéliales.

Les métalloprotéinases de la matrice pourraient contribuer à la rupture de la BHE.

Le TNF joue une rôle important dans la phase vasculaire de l’inflammation.

3- Mécanisme lésionnel :

On ne connaît pas avec précision les mécanismes qui contribuent au développement des lésions myéliniques et axonales, mais plusieurs mécanismes sont possibles, pouvant impliquer l’immunité humorale ou cellulaire.

Le rôle direct des LT CD8 dans la démyélinisation reste hypothétique, puisque les oligodendrocytes ne semblent pas exprimer les molécules d’histocompatibilité de type 1.

Les LT cd pourraient jouer un rôle puisqu’ils ne dépendent pas des molécules HLA.

Les LT CD4 jouent probablement un rôle majeur mais indirect en stimulant les macrophages et la microglie.

Les données pathologiques ont en effet montré que la démyélinisation était quantitativement corrélée au nombre des cellules monocytaires dans les lésions.

Les cellules microgliales et les macrophages possèdent un récepteur pour le fragment Fc des Ig et un récepteur pour le complément.

Les anticorps pourraient participer à la démyélinisation en permettant la fixation des cellules microgliales, ou d’autres cellules mononucléées, sur la membrane myélinique.

Les anticorps pourraient jouer un rôle important dans la spécificité tissulaire de l’agression.

Ces cellules pourraient alors léser la myéline soit par opsonisation, soit par l’intermédaire des substances qu’elles produisent, soit du fait de l’action du complément qui peut induire la formation de vésicules membranaires.

Différents facteurs solubles, produits par les cellules mononucléées pourraient contribuer à la démyélinisation, comme certaines cytokines, des protéases et phospholipases, des radicaux oxygénés, le monoxyde d’azote.

Parmi les cytokines, le TNFa, produit par la microglie et les MO, pourrait jouer un rôle important.

On a vu qu’il contribuait à la phase vasculaire de l’inflammation, mais il pourrait aussi jouer un rôle dans la démyélinisation.

Il est capable d’induire des lésions myéliniques et cellulaires sur des cultures d’oligodendrocytes in vitro.

La forme membranaire du TNFa peut induire une mort cellulaire par apoptose via l’expression de Fas à la surface des oligodendrocytes.

Mais le rôle du TNF est probablement plus contrasté qu’on ne l’avait pensé, comme l’ont souligné les résultats négatifs des essais thérapeutiques dans la SEP avec des bloqueurs du TNF ou des anticorps anti-TNF, et les données expérimentales chez les animaux KO pour le gène du TNFa.

Ces travaux ont montré que le TNFa pouvait contribuer à limiter la réaction inflammatoire.

Parmi les autres produits présents, le monoxyde d’azote a été particulièrement étudié.

Il peut induire expérimentalement des lésions myéliniques mais, in vivo, son rôle est possiblement variable selon les phases de la maladie, pouvant tantôt favoriser les lésions myéliniques, tantôt contribuer à la régulation de l’inflammation.

Le monoxyde d’azote pourrait contribuer aux lésions myélinoaxonales via la formation de son dérivé, le peroxynitrite (PN).

On a en effet observé la présence d’acides aminés nitrosés au sein des lésions, témoin de l’action du PN sur les protéines.

L’inhibition du PN dans l’EAE s’est montrée prometteuse. Enfin, il a été récemment proposé l’implication du glutamate dans la cytotoxicité de la SEP.

Mis à part leur rôle dans la fixation des MO, les anticorps pourraient agir par un mécanisme direct dépendant du complément, comme cela a été montré avec des anticorps anti-MAG, anti-MOG et anti-galactocérébroside.

L’inflammation ne joue probablement pas qu’un rôle délétère dans l’évolution de la maladie.

Il a en effet été montré que les cellules inflammatoires pouvaient produire des facteurs trophiques pouvant contribuer à la réparation lésionnelle.

Les symptômes lors des poussées peuvent traduire l’existence de troubles de la conduction, favorisés par l’oedème myélinique ou par l’effet direct des substances toxiques sur la transmission axonale, comme cela a été montré avec des cytokines et le monoxyde d’azote.

Mais les études en ITM et en SRM ont montré que la démyélinisation, et même une atteinte axonale aiguë, pouvaient être très précoces dans la survenue des lésions et contribuer à la symptomatologie.

Le retour de la conduction, par disparition de l’oedème ou des produits toxiques (effet des corticoïdes) contribue probablement à la récupération précoce des signes de la poussée, dont le niveau des séquelles dépend du degré d’atteinte axonale et myélinique définitive.

Les lésions axonales pourraient être les conséquences directes de l’inflammation, soit par une réaction dirigée directement contre elle, et qui n’a pas été démontrée, soit par conséquence indirecte de la présence de ces substances toxiques à son contact.

La dégénérescence wallérienne, secondaire à une lésion aiguë focale, contribue probablement aux lésions axonales des fibres des grandes voies de passage.

Ces lésions axonales des grandes voies sont probablement le support physiopathologique des symptômes de la phase progressive.

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