Thérapeutiques :

Il faut distinguer le traitement des symptômes contribuant au handicap, le traitement visant à une récupération clinique lors d’une poussée et le traitement de fond visant à enrayer le processus physiopathologique.

L’avenir permettra peut-être également d’envisager un traitement neuroprotecteur, voire de réparation myélinique.

A - TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES :

1- Rééducation neurologique :

Le premier principe de la rééducation des patients atteints de SEP est de ne pas l’utiliser lors des poussées, qui nécessitent le repos.

En effet, la rééducation ne doit pas fatiguer le patient et s’adapter à son état.

La rééducation doit être pluridisciplinaire et centrée sur la qualité de vie des patients. On peut ainsi définir trois buts principaux à cette rééducation :

– préserver l’indépendance de la marche, la verticalisation et les activités quotidiennes le plus longtemps possible, par la rééducation motrice ;

– prévenir et traiter certaines complications, au premier rang desquelles la spasticité et les troubles vésicosphinctériens et, chez les patients plus handicapés, les escarres ;

– adapter le patient à son environnement, à l’habitat, par l’ergothérapie et une aide psychosociale ; les associations d’aide aux patients jouent là un rôle essentiel.

La rééducation motrice musculaire est active mais modérée.

Elle peut être pratiquée selon des méthodes analytiques ou globales.

Le travail contre résistance doit être évité pour ne pas renforcer la spasticité, mais des exercices de renforcement musculaire en isocinétisme ont été proposés.

Des exercices de lutte contre la spasticité sont souvent utiles en début de séance (eau-glace, coldpacks, mouvements passifs inhibiteurs de type Bobath, étirements et positionnements).

En période de chaleurs, une douche ou un bain froid, par leur effet favorable sur la conduction, peuvent faciliter le déroulement de la séance.

Les méthodes de rééducation proprioceptive, la balnéothérapie ou l’hippothérapie sont proposées pour lutter contre les troubles de la coordination.

L’effet positif de la rééducation a été établi dans un essai contrôlé dans les formes progressives.

2- Traitement de la spasticité :

La lutte contre la spasticité fait appel à la rééducation, les applications de froid, le traitement de toutes les épines irritatives (escarres, infections, constipation) et des moyens plus spécifiques.

* Médicaments antispastiques per os :

Le baclofène (Liorésalt) et le dantrolène (Dantriumt) sont les plus utiles.

Ils doivent être prescrits de façon progressive afin de ne pas aggraver le handicap par une baisse trop importante du tonus.

Le bilan hépatique doit être régulièrement surveillé avec le second. Le baclofène, analogue structurel de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), est le plus efficace.

La dose initiale est de 5 à 15mg, puis on augmente les doses jusqu’à parfois la dose maximale de 80 à 120 mg/j.

Le diazépam (Valiumt) peut parfois rendre service, mais est plus sédatif.

L’efficacité de la tizanidine a été établie versus placebo dans la SEP mais ce produit n’est pas commercialisé en France.

De nombreux patients présentent une spasticité non contrôlée par ces drogues.

Les corticoïdes intraveineux peuvent permettre de réduire la spasticité à court terme.

* Baclofène intrathécal :

Les patients gardant des possibilités de marche et souffrant d’une spasticité rebelle peuvent tirer grand bénéfice du baclofène intrathécal.

La technique comprend une période de tests, à l’aide d’un réservoir provisoire, afin d’évaluer l’effet des différentes doses sur la motricité et le tonus.

Puis, une pompe est mise en place, permettant une administration continue.

Les limites de cette méthode sont le coût élevé des pompes et l’incertitude de l’évolution des possibilités motrices dans une maladie comme la SEP.

Les résultats sont souvent spectaculaires sur la spasticité et les contractures.

La dose de début est de 25 µg/j, puis elle est adaptée jusqu’à la dose efficace qui est au maximum de 400 à 500 µg/j.

* Autres méthodes :

L’injection locale répétée de toxine botulique au niveau des muscles spastiques peut être une solution en cas de spasticité sévère localisée à peu de muscles.

La durée de l’effet va de 12 à 16 semaines.

Les méthodes chirurgicales sont déconseillées dans la SEP, sauf dans des cas très avancés.

3- Prise en charge des troubles vésicosphinctériens et sexuels :

Elle est adaptée aux résultats du bilan neuro-urologique (urodynamique).

En cas d’hyperréflexie du détrusor, responsable de mictions impérieuses, ou d’incontinence, les traitements atropiniques anticholinergiques sont utiles.

On préfère actuellement à l’imipramine, pas toujours bien tolérée et qui possède des propriétés alpha-agonistes non souhaitées, les anticholinergiques purs (probanthine) ou ceux associant des propriétés myorelaxantes sur le muscle lisse comme l’oxybutynine.

Cette dernière, utilisée à la dose de 2,5 à 5 mg toutes les 8 heures ou 5-30 mg/j, est efficace dans 60 à 80 % des cas. Les effets secondaires à surveiller sont la constipation et les troubles de l’accomodation.

La toltérodine est probablement mieux tolérée (2 mg/12 heures).

Quand l’incontinence est associée à la persistance d’un résidu postmictionnel, on associe des autosondages propres aux anticholinergiques.

Chez ces patients, on peut utiliser l’oxybutynine intravésicale (5-10 mg/8-12 heures).

Il a été montré que les instillations intravésicales de capsaïcine, et plus récemment de résiniferatoxine, neurotoxiques agonistes spécifiques des fibres C, pouvaient stabiliser l’hyperréflexie du détrusor pendant plusieurs semaines en supprimant les afférences sensitives.

L’énurésie peut être contrôlée par l’utilisation de la 1-désamino-8- vasopressine (DDAVP) en spray nasal le soir. Une forme orale est en développement.

En cas d’hypocontractilité vésicale et de dyssynergie vésicosphinctérienne, le symptôme est la rétention.

Au début, le respect d’un horaire mictionnel rigoureux peut suffire, puis il est nécessaire de recourir aux médicaments antispastiques (baclofène, tizanidine) pour lever une hypertonie du sphincter strié et alphabloquants pour agir sur le col vésical, voire aux sympathomimétiques (urécholine) en cas d’aréflexie du détrusor.

Mais en cas de rétention chronique, l’apprentissage par le patient des autosondages est la solution de choix.

Enfin, dans tous les cas, une lutte contre les infections est indispensable.

En cas d’échec de ces mesures, les solutions chirurgicales sont à discuter.

Le traitement des troubles de l’évacuation rectale est essentiel, mais les moyens sont très limités : mucilages, selles à heures fixes, lactulose, suppositoires de paraffine.

Les troubles de l’érection peuvent être améliorés par des moyens médicamenteux (sildénafil), en l’absence de contre-indication cardiologique, des moyens mécaniques (vibrations, vacuum) ou par les injections intracaverneuses de prostaglandines E1 (PgE1), plus difficiles à mettre en oeuvre et pouvant se compliquer de douleur, de priapisme ou d’une fibrose pénienne.

Une prise en charge psychologique est utile.

Chez la femme, outre l’aide spécialisée, les gels lubrifiants vaginaux et les vibrations peuvent aider.

4- Traitement de la douleur :

Les douleurs d’origine ostéoarticulaire, fréquentes dans la SEP, relèvent avant tout de mesures de rééducation, qui doivent être adaptées à la maladie.

Les douleurs rachidiennes sont souvent bien améliorées par les méthodes globales (Mézières).

Les douleurs neurogènes relèvent d’un traitement spécifique.

Les antiépileptiques (carbamazépine, clonazépam, valproate) sont utiles contre les douleurs neurogènes paroxystiques et en particulier la névralgie du trijumeau, ou le signe de Lhermitte s’il est persistant et gênant.

Ils permettent aussi de contrôler les dysesthésies.

L’efficacité et la bonne tolérance de la gabapentine en font un médicament de choix dans cette indication. Il est parfois efficace sur les douleurs plus continues.

La dose utile est située entre 1 200 et 3 600 mg/j.

Le tramadol à libération prolongée (150 à 200 mg/12 heures) et les tricycliques (clomipramine, amitriptyline) sont utiles contre les douleurs neurogènes continues, souvent à type de brûlures.

La morphine orale est rarement efficace sur ces douleurs neurogènes, mais peut être essayée en cas d’échec des autres traitements.

Les effets de la neurostimulation médullaire sont mal connus dans cette maladie.

Les douleurs des spasmes toniques sont traitées par les antiépileptiques (clonazépam) ou les antispastiques.

Certaines douleurs neurologiques, souvent à type de dysesthésies, survenant lors d’une poussée peuvent disparaître lors du traitement de celleci.

Dans d’autres cas, elles persistent à la fin de la poussée.

Les douleurs iatrogènes (ponction lombaire et injections d’interféron) peuvent être évitées par l’utilisation de crème anesthésique (Emlat).

5- Traitement de la fatigue :

La fatigue est une source majeure de handicap dans la SEP, pendant mais aussi entre les poussées. Pendant celles-ci, le repos est indispensable.

En dehors des poussées, l’exercice régulier et la rééducation sont conseillés.

La rééducation ambulatoire réduit significativement la fatigue.

L’amantadine (Mantadixt) est proposée à la suite de plusieurs études contrôlées montrant son efficacité.

Une dose de 200 mg/j est nécessaire.

Des échappements sont cependant fréquents et peuvent être évités en réalisant des « vacances » thérapeutiques (2 jours par semaine, ou 1 semaine par mois).

La dose est donnée en une prise matinale et une prise à midi pour éviter l’insomnie.

Une excitation et des oedèmes peuvent survenir. Des résultats préliminaires encourageants ont été rapportés avec le modafinil, mais ce traitement reste actuellement réservé à la narcolepsie.

Les antiasthéniques plus classiques peuvent aider (sulbutiamine, adrafinil).

Si le patient présente des signes associés de dépression, il est préférable d’utiliser un antidépresseur.

6- Traitement des effets de la chaleur et des troubles paroxystiques :

La chaleur aggrave les troubles de la conduction au niveau des fibres démyélinisées.

Un bain ou une douche froide peuvent améliorer l’état neurologique du sujet pendant quelques heures.

Des packs réfrigérés appliqués sur le corps ont été proposés mais sont peu commodes. Des médicaments bloquant des canaux potassiques ont été proposés : la 4-aminopyridine et la 3,4-diaminopyridine (10-50 mg/j).

Leur effet est très variable d’un patient à l’autre. Le risque comitial semble exceptionnel avec la 3,4-diaminopyridine.

Des paresthésies péribuccales peuvent survenir en cas de surdosage.

Les troubles paroxystiques parfois rencontrés dans la SEP (crises toniques paroxystiques, dysarthrie et ataxie, diplopie, déficit, etc) peuvent être améliorés par les anticomitiaux (gabapentine).

7- Traitement du tremblement :

Les rares tremblements d’attitude peuvent être traités par les bêtabloquants ou la primidone.

Le tremblement cérébelleux, souvent très invalidant, répond très mal aux thérapeutiques médicamenteuses. Ont été proposés : isoniazide (800-1 200 mg/j), clonazépam, bêtabloquants, primidone, glutéthimide, tétrahydrocannabinol, L-tryptophane.

La thalamotomie a été utilisée pour traiter les formes unilatérales, avec de bons résultats à court terme, mais expose à un échappement et parfois à des complications neurologiques. Dans les formes unilatérales, des stimulations du noyau ventral intermédiaire (VIM) thalamique ont été proposées.

Les résultats sont encourageants et les complications sont plus rares.

Ces résultats méritent d’être confirmés sur une large série.

Le coût élevé de cette technique risque d’en limiter l’usage.

8- Traitement des troubles thymiques et cognitifs :

La dépression ne nécessite pas toujours une thérapeutique médicamenteuse.

Une psychothérapie de soutien peut être bénéfique.

Les associations peuvent jouer un rôle bénéfique de soutien psychologique aux patients.

Il est souvent utile d’associer médicament et psychothérapie.

Aucun antidépresseur n’a une action spécifique dans la SEP.

Afin de ne pas interférer avec les troubles sphinctériens, on évite les tricycliques et on préfère les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) ou les nouveaux antidépresseurs mixtes.

Les troubles anxieux peuvent être traités par les benzodiazépines, les IRS ou la buspirone.

De faibles doses d’amitriptyline (25-50 mg) ou de lévodopa, la fluoxétine ou la fluvoxamine (100 mg en une prise le soir) peuvent être efficaces sur le rire spasmodique.

Il n’y a pas de traitement de l’euphorie, mais ce symptôme est rarement vécu négativement.

Le traitement des troubles de la mémoire, par des programmes d’entraînement mnésique, reste limité à des centres spécialisés.

B - TRAITEMENTS CORTICOÏDES :

Le traitement des poussées associe principalement repos et corticoïdes, mais ces derniers sont parfois utilisés en dehors des poussées.

Il n’ y a aucune indication des corticoïdes au long cours par voie orale dans la SEP.

La mise en évidence de l’effet de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) sur l’EAD par Miller en 1953 est probablement à l’origine des premiers essais de ces thérapeutiques dans la SEP.

L’étude multicentrique américaine publiée en 1976 sur le tétracosactide (ACTH synthétique) a été le premier essai, méthodologiquement correct, démontrant l’effet d’une thérapeutique dans la SEP.

Récemment, deux méta-analyses se sont penchées sur le traitement par corticoïdes des poussées de SEP et des NORB.

Vingt-cinq études contrôlées randomisées ont été identifiées, dont 13 ont été exclues pour des raisons méthodologiques.

Les 12 études retenues ont concernées 1 714 patients traités par prednisone orale entre 15 et 70 mg/j (deux études), ACTH (quatre études) ou méthylprednisolone (MP) (six études dont cinq avec la MP intraveineuse et une étude avec MP orale à forte dose).

Seules trois études étaient limitées aux patients en poussées, auxquelles on peut ajouter trois études consacrées aux NORB.

Cinq études ont traité des patients à différents stades de la SEP, et une en phase progressive.

Les stéroïdes augmentent significativement le nombre de patients améliorés à 8 et 30 jours par rapport au placebo, que ce soit pour la SEP ou la NORB.

L’effet mesuré était plus important dans la SEP que dans la NORB.

En revanche, il n’a pas été montré de bénéfice à long terme sur le handicap.

La supériorité de la MP intraveineuse par rapport au placebo dans le traitement des névrites optiques ne se maintient pas après 6 mois de suivi.

Une étude utilisant l’IRM a du reste montré l’absence d’effet à long terme des stéroïdes sur la longueur de l’hypersignal du nerf optique.

L’Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT) a montré que la prednisone orale à doses usuelles était inférieure à la MP intraveineuse à fortes doses, et n’était pas supérieure au placebo pour améliorer le handicap visuel.

La méta-analyse a montré que le nombre de sujets à traiter pour améliorer un patient à j30 (NTT) est de 6 pour le traitement à fortes doses et de 12 pour le traitement à faible dose, mais cela peut être dû au poids important de l’ONTT dans la méta-analyse.

Seule l’étude de Barnes et al avait montré une équivalence d’efficacité entre les faibles doses orales et la MP intraveineuse à forte dose, mais il est probable que sa puissance statistique n’était pas suffisante.

Récemment, une étude a comparé un traitement par de fortes doses de MP intraveineuse tous les 2 mois pendant 2 ans à de faibles doses chez 109 patients ayant une SEP-SP.

L’objectif mesuré était la proportion de sujets avec un échec thérapeutique (aggravation d’une des composantes du score composite de la SEP pendant au moins 5 mois ou trois poussées en 12 mois).

Parmi les patients traités à forte dose, 38,9 % ont atteint cet objectif contre 53,7 % dans le groupe contrôle.

Ce résultat n’était pas significatif, mais l’analyse par courbe de survie a montré un effet modeste mais significatif du traitement.

Ce résultat est en faveur d’un effet, partiel mais réel, des doses fortes de MP sur la course de la maladie. En revanche, aucune étude n’a montré une efficacité de courses répétées de MP dans les formes rémittentes.

En ce qui concerne la prévention des poussées ultérieures, une tendance positive non significative a été observée dans la métaanalyse, principalement avec les fortes doses.

Cependant, l’ONTT a montré une diminution du risque de deuxième poussée pour les patients traités pour une NORB avec une IRM anormale par MP intraveineuse.

Cet effet significatif à 2 ans ne l’était plus à 3 ans.

Cette étude a par ailleurs montré que les corticoïdes oraux, à faible dose, exposaient à un risque plus élevé de rechutes et d’évolution vers une SEP que le placebo.

Il n’est pas certain que cela puisse être extrapolé aux autres poussées, mais cette question reste débattue.

L’étude des formes SP et les résultats de l’ONTT plaident en faveur des fortes doses de stéroïdes dans la SEP pour obtenir un effet sur le handicap et ralentir l’évolution.

Les études montrant dans l’ensemble une action plus rapide, tout au moins initiale, de la MP intraveineuse à forte dose et une meilleure tolérance qu’avec l’ACTH, les cures de MP à fortes doses sont donc le traitement de choix des poussées de SEP.

La dose optimale (500 mg à 1 g pendant 3 à 5 jours) et l’intérêt ou non de poursuivre par un traitement per os restent l’objet de discussions.

Une étude contrôlée récente a cependant montré que des très fortes doses (2 g/j pendant 5 jours) étaient supérieures à des doses plus faibles (0,5 g/j pendant 5 jours) en utilisant des paramètres lésionnels en IRM.

Le nombre de lésions prenant le contraste et le nombre de nouvelles lésions étaient inférieurs dans le groupe à fortes doses à 30 et 60 jours.

Le traitement est habituellement bien toléré, à l’exception d’effets indésirables mineurs (bouffées de chaleur, excitation et insomnies, goût métallique dans la bouche, parfois asthénie), mais des complications sérieuses ont été occasionnellement rapportées, le plus souvent dans d’autres contextes pathologiques : psychose aiguë, saignement digestif, arythmie, choc anaphylactique.

Quelques crises comitiales ont été rapportées.

Des complications infectieuses, à type de septicémie, sont possibles si le sujet présente une infection non traitée.

Ces complications semblent en fait très rares chez les patients atteints de SEP, à condition de prendre quelques précautions indispensables : la dose totale ne doit pas être perfusée en moins de 1 heure (2 à 3 heures sont le plus souvent utilisées), le patient doit être au régime désodé et pauvre en glucides, il doit être alité pendant la perfusion et ne doit pas présenter d’infection non traitée ; un bilan ionique (kaliémie), un électrocardiogramme et une numération doivent être réalisés avant la cure.

La réalisation de ces traitements à domicile est donc à déconseiller.

L’utilisation de fortes doses (500 mg) orales de MP a été proposée, avec des résultats positifs dans une étude versus placebo dans les poussées mais des résultats non significatifs à 8 semaines dans les NORB.

Une étude à plus grande échelle, comparative avec les fortes doses intraveineuses, comprenant une évaluation à long terme sur le handicap et l’évolution est nécessaire pour déterminer quel protocole est le meilleur.

Le mode d’action des cures brèves de doses élevées de corticoïdes intraveineux est discuté.

Il a été montré un effet sur la réponse immune cellulaire (baisse des LT CD4, diminution de synthèse des cytokines pro-inflammatoires, inhibition de l’activation des MO et des cellules microgliales en présence d’IFNc, diminution de l’expression du récepteur Fc par les MO), un effet sur la BHE (réduction des lésions Gd positives en IRM, diminution de l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales et de l’activité des métalloprotéinases), un effet sur les paramètres du LCR (diminution des LT, diminution de la synthèse intrathécale d’IgG, du taux de PBM et d’anticorps anti-PBM) et inhibition de la calpaïne (protéase).

L’étude d’Oliveri et al a montré une réduction des nouvelles lésions avec les doses élevées.

C - TRAITEMENT DE FOND :

Il vise à contrôler le processus pathologique, soit en agissant par des agents immunomodulateurs sur telle ou telle phase de la réponse immune, soit en diminuant la réponse immunitaire par des immunosuppresseurs, et, dès que cela sera possible, en protégeant l’axone et la myéline, voire en favorisant leur réparation.

1- Interférons :

La famille des IFN comprend plus de 20 protéines, classées en deux types.

Le type II est représenté par l’IFNc produit par les LT CD4 et dont l’effet pro-inflammatoire a pu être vérifié au cours d’un essai malheureux dans le traitement de la SEP avec induction de poussées. Les IFN de type I comprennent l’IFNa produit par les leucocytes dont il existe dix sous-types différents, l’IFNx, qui en est proche, et l’IFNb.

C’est ce dernier qui a été le plus étudié dans la SEP.

* Interféron b :

Les premières études de l’IFNb ont été réalisées par Jacobs et son équipe, par administration intrathécale d’IFN naturel, avec des résultats encourageants, mais la voie d’administration et la tolérance en limitaient l’utilisation.

Le développement de formes hautement purifiées d’IFNb recombinant a permis le développement d’essais de ces traitements par voie injectable.

Trois types d’essais de classe I ont été réalisés à ce jour, dans le traitement des SEP-R certaines, dans le traitement des SEP débutantes et dans le traitement des SEP progressives, avec trois préparations commerciales (par ordre alphabétique) : Avonext (IFNb-1a intramusculaire), Betaféront - Bétaseront (IFNb-1b sous-cutané) et Rebift (IFNb-1a sous-cutané).

L’ IFNb-1b, non glycosylé, est produit par Escherichia coli.

L’IFNb-1a, glycosylé, est produit à partir de cellules ovariennes de hamster et a une structure identique à celle de l’IFNb naturel.

+ IFNb et SEP-R :

Après une étude pilote menée par Johnson et al, trois études multicentriques contrôlées contre placebo ont été réalisées.

L’ensemble de ces études établit sans ambiguïté l’efficacité de l’IFN-b dans le traitement des formes rémittentes de SEP, en montrant une réduction du taux de poussées, un ralentissement de l’accumulation du handicap résiduel de ces poussées, une diminution de la sévérité des poussées et une réduction de l’activité de la maladie mesurée par l’IRM.

Les trois produits disponibles sont efficaces mais présentent quelques différences qui peuvent être importantes au niveau individuel, en termes de méthode d’injection, d’effets secondaires, d’anticorps neutralisants, de dose administrée et de biodisponibilité.

En termes d’efficacité, la comparaison directe de ces études est cependant difficile du fait des recrutements différents.

Les effets secondaires les plus fréquents sont le syndrome pseudogrippal et, pour les formes sous-cutanées, des réactions aux points d’injection.

Une nécrose cutanée peut survenir dans moins de 5 % des cas.

Aucune des études n’a montré d’augmentation significative du risque de dépression sous ce traitement.

Les extensions des études de l’ IFNb 1b et de l’étude PRISMS ont montré que l’effet se maintenait avec le temps et que la tolérance restait dans l’ensemble excellente.

Le syndrome pseudogrippal s’amende avec le temps et ne persiste au long cours que dans moins de 4 % des cas.

Il peut nécessiter, en début de traitement, une prémédication par paracétamol ou ibuprofène.

Les dermocorticoïdes peuvent aider en cas de réaction cutanée importante, mais la meilleure prévention est la rotation des sites d’injection et une bonne éducation par une infirmière spécialisée.

Le développement d’anticorps neutralisants a été rapporté à des taux différents selon les produits, 38 % avec l’IFNb1b, 24 % avec l’IFNb1a sous-cutané à 22 µg, 12,5 % avec l’IFNb1a sous-cutané à 44 µg et 14 % avec l’IFNb1a intramusculaire.

Il a été montré que la présence de ces anticorps était associée à une efficacité moindre du traitement.

Il semble cependant qu’ils puissent disparaître avec le temps sous traitement.

La biodisponibilité respective de ces produits est l’objet de controverses.

Une étude a comparé, chez 237 patients atteints de SEP, l’effet in vivo des trois produits sur le taux de protéine antivirale MxA, montrant une biodisponibilité décroissante du Bétaféront à l’Avonext, le Rebift 22 étant intermédiaire.

D’autres études utilisant des méthodes différentes n’avaient pas montré cette différence ou avaient montré une faible différence en faveur de l’Avonext.

L’applicabilité de ces résultats à la pratique clinique n’est pas claire. Un autre sujet de débat est l’existence d’un effet-dose.

Dans l’attente des résultats des études en cours (étude comparant l’Avonext au Rebift 44 et étude comparant 30 et 60 µg d’Avonex t), les données disponibles concernent le Bétaféront et le Rebift.

L’étude initiale de l’IFNb1b avait montré clairement la supériorité de la dose forte (8 MUI) par rapport à la dose faible (1,6 MUI) qui n’était différente du placebo pour aucun des paramètres étudiés.

La comparaison des résultats des études PRISMS et OWIMS a permis de montrer un effet-dose entre le Rebift 22 et 44, ce qui a été confirmé par les résultats de l’extension à 4 ans de PRISMS.

Les caractéristiques des patients inclus dans OWIMS et PRISMS étant très proches et l’évaluation identique, une comparaison des résultats est possible.

Le taux de poussées à 1 an n’était pas réduit après un traitement par 22 µg/semaine (OWIMS), était réduit de 19 % après un traitement par 44 µg/semaine (OWIMS), de 33 % après un traitement par 22 µg trois fois par semaine, et 37 % après un traitement par 44 µg trois fois par semaine.

Un effet-dose sur les résultats IRM a été aussi rapporté.

L’étude PRISMS avait montré une différence en faveur de la dose forte pour certains paramètres IRM, surtout pour les patients les plus handicapés.

Après les 2 ans de l’étude PRISMS, le groupe placebo a été randomisé en deux bras traités respectivement par 22 µg trois fois par semaine et 44 µg trois fois par semaine de Rebift.

Ces deux groupes ont été comparés aux groupes traités 4 ans par les mêmes doses.

Les résultats, non encore publiés, montrent une efficacité supérieure du 44 µg sur le 22 µg pour la grande majorité des paramètres cliniques et IRM étudiés.

Ces résultats peuvent permettre de moduler la prescription en fonction de la réponse, mais il n’est pas actuellement établi la dose optimale pour commencer le traitement.

+ Traitement précoce par IFNb :

La mise en évidence d’une atteinte axonale très précoce au cours de la maladie et du rôle probable de l’inflammation, direct ou indirect, dans son développement est en faveur de la mise en route précoce des traitements capables de limiter cette inflammation.

Des travaux ont montré la capacité d’un traitement précoce par l’IFN de ralentir l’évolution de l’atrophie cérébrale, utilisée comme marqueur de l’atteinte tissulaire de la maladie, alors que cela n’apparaît pas significativement à un stade avancé de la maladie.

Deux études récentes, non publiées, ont montré la faisabilité d’un traitement à un stade très précoce.

L’étude CHAMPS, randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, a inclu 383 patients dans 50 centres.

Les patients devaient avoir présenté un syndrome isolé démyélinisant monosymptomatique (névrite optique, myélite, ou du tronc cérébral) et avoir une IRM très suggestive de SEP.

Tous les patients avaient reçu une cure de stéroïdes intraveineuse de 3 jours et étaient inclus ensuite dans l’étude moins de 28 jours après le début.

Cent-quatrevingt-treize patients ont été traités par l’IFNb1a, intramusculaire, 30 µg/semaine et 190 patients par placebo.

Le traitement a permis de diminuer le taux de « SEP cliniquement définie », c’est-à-dire de patients ayant eu un second épisode, de 43 % durant l’étude (34 mois).

Ce résultat significatif montre que l’interféron est actif dès le début de la maladie.

Les résultats IRM ont conforté ces résultats cliniques.

L’étude ETOMS menée en Europe sous l’égide de la Fondation Charcot a inclus 311 patients ayant un premier épisode démyélinisant qui ont été randomisés entre placebo et l’IFNb1a, sous-cutané, 22 µg une fois par semaine.

À la différence de l’étude précédente, des patients ayant des atteintes polysymptomatiques ont été inclus (27 %). Il s’agit de patients chez lesquels le risque qu’il s’agisse d’un premier épisode de SEP est plus élevé.

La majorité des sujets a reçu un traitement par stéroïdes intraveineux pour ce premier épisode mais pas la totalité. Le délai d’inclusion était de 3 mois.

Après 2 ans, le nombre de patients ayant eu un deuxième épisode était significativement plus bas dans le groupe interféron.

Le délai de la deuxième poussée a été de 533 jours en moyenne sous traitement contre 251 jours sous placebo.

L’étude OWIMS n’avait montré aucun effet clinique à cette dose très faible de 22 µg/semaine, malgré un effet bénéfique sur les variables IRM, dans une population de SEP-R avérées.

Il semble donc que cette dose ait une efficacité chez les patients au tout début de leur maladie.

Ceci est un argument pour penser que cette phase très précoce puisse être une période de plus grande sensibilité thérapeutique aux interférons.

Il reste maintenant à déterminer si un traitement institué à une phase très précoce peut prévenir ou limiter la survenue du déficit progressif tardif.

Les résultats de ces études ne permettent cependant pas de dire chez quels patients il faut débuter le traitement à ce stade.

Traiter tous les patients, après un premier épisode, amènerait à traiter un certain nombre de patients n’ayant pas une SEP.

Le recours à un suivi IRM précoce pour confirmer le caractère chronique de l’affection est donc souhaitable.

Le développement de moyens pour établir précocement un pronostic est nécessaire.

+ Interféron b et formes progressives :

Nous disposons des résultats de trois des quatre études multicentriques menées avec l’IFNb dans les formes SP. Deux études ont concerné le Betaféront.

L’étude européenne a étudié 718 patients avec un EDSS inférieur à 6,5 dont 358 patients ayant reçu du placebo, et 362 de l’IFNb1b.

Le critère principal d’efficacité était le temps pour atteindre une progression confirmée d’un point d’EDSS dans la population en intention de traiter.

À 33 mois, la différence entre les deux groupes était hautement significative (p < 0,0008).

Si on exprime ce résultat en probabilité de ne pas avoir progressé d’un point d’EDSS, on peut noter qu’elle était de 60 % à 28-30 mois sous IFN contre 16-18 mois sous placebo.

Ceci signifie qu’en moyenne, sur une période d’un peu plus de 2 ans, un décalage de 1 an est survenu dans la progression entre les deux groupes.

Soixante pour cent des patients du groupe IFN ne s’étaient pas aggravés d’un point d’EDSS après 30 mois contre seulement 48 % du groupe placebo.

Le stade de confinement au fauteuil roulant (EDSS 7) a été atteint par 24,6 % des patients sous placebo contre 16,7 % sous IFN.

Il faut noter que le résultat a été acquis très rapidement.

En effet,13 à 15 mois après le début de l’étude, 35 % avaient progressé d’un point EDSS dans le groupe placebo contre 23 % dans le groupe IFN. Après cette date, les deux courbes sont très parallèles.

Tout se passe comme si l’effet principal (action sur le processus inflammatoire ?) survenait très tôt et qu’ensuite le traitement entretenait cet effet.

Il faut en effet noter qu’une proportion élevée de patients avait eu des poussées dans les 2 ans précédant l’inclusion (71,8 et 68,1 % respectivement pour les groupes IFN et placebo).

Cela pose la question du mécanisme d’action.

L’IFN agit-il uniquement sur le mécanisme des poussées ou agit-il aussi sur le phénomène de progression lente ?

L’effet était aussi important dans le groupe des patients n’ayant pas de poussées surajoutées que celui en ayant, et quelle que soit l’EDSS de départ.

Ceci laisse penser que le médicament a une action spécifique mais partielle sur le phénomène de progression lente de la maladie.

Les résultats IRM, positifs sur les lésions en T2 et T1, mais négatifs en ce qui concerne l’atrophie, confirment que l’IFN agit surtout sur la constitution des lésions focales.

L’étude nord-américaine, non encore publiée, réalisée avec le même IFNb1b avec des critères d’inclusion et une méthodologie identique, n’a pas confirmé ces résultats.

Cette étude a inclus 939 patients ayant une SEP-SP.

Alors que les résultats IRM sur les lésions en T2 et T1 sont très positifs, il n’y a aucune différence en termes d’évolution d’EDSS entre les deux groupes.

Il a été proposé comme explication de la différence de résultats entre ces deux études l’existence de caractéristiques différentes entre les deux populations.

Les patients de l’étude américaine avaient eu beaucoup moins de poussées dans la période précédant l’étude (56 % sans poussée dans les 2 ans précédents) et avaient une phase progressive plus ancienne.

Si l’IFN agit essentiellement sur la partie de la progression liée à la constitution de lésions récentes lors de poussées (dégénérescence wallérienne ?), il est surtout efficace sur la phase initiale de la progression.

Le nombre des lésions Gd positif, qui était plus élevé chez les patients de l’étude européenne que ceux de l’étude américaine, tend à confirmer cela.

Les résultats de l’étude SPECTRIMS, qui a étudié le Rebift 22 et 44 chez 618 patients ayant une SEP-SP, vont dans le même sens. Dans cette étude, les résultats IRM sont très significatifs et meilleurs avec le « 44 » que le « 22 », mais les résultats cliniques sont négatifs.

La durée de la phase progressive était en moyenne de 4 ans. Le pourcentage de patients ayant eu des poussées dans les 2 ans précédents était de 47 %, donc très proche de l’étude précédente.

Une analyse post hoc a montré que ces patients ayant eu des poussées dans les 2 ans précédents avaient beaucoup mieux répondu au traitement.

Il semble donc que si l’interféron peut avoir un effet positif dans les formes SP, cet effet a beaucoup plus de chances d’être observé si on traite ces patients le plus précocement possible.

+ Mécanismes d’action de l’IFNb :

On ignore actuellement quelles actions, parmi les multiples effets immunologiques qui ont été mis en évidence in vivo et in vitro, contribuent le plus à l’action clinique.

Il est peu probable que le mécanisme antiviral soit en cause.

Les principaux effets sont une action sur la production de cytokines (suppression de la production d’IFNc, de l’IL12, augmentation de la production d’IL10, orientation de la balance de production des cytokines des pro-inflammatoires vers les anti-inflammatoires), des effets sur la perméabilité de la BHE (effet sur les molécules d’adhésion, les chémokines et les métalloprotéinases de la matrice), des effets possibles sur les cellules gliales, mais d’autres cibles sont possibles pour cette action (diminution des marqueurs d’activation des cellules immunocompétentes, diminution de la présentation antigénique etc).

* IFNa :

Une première étude randomisée en double aveugle contre placebo a été réalisée par Knobler et al en 1984 chez 24 patients ayant des poussées fréquentes mais est peu interprétable du fait du design en cross-over.

Deux études contrôlées comparant l’IFNa recombinant ou naturel au placebo chez des patients ayant essentiellement une forme rémittente (Camenga et al, 1986 ; AUSTIMS research group, 1989) étaient négatives, tant sur le taux de poussées que sur l’évolution de l’EDSS.

L’étude de Durelli et al (1994) sur 20 patients ayant une SEP rémittente a comparé 9 MUI d’IFNa recombinant 1 jour sur deux (intramusculaire) au placebo durant 6 mois.

Des poussées ou des nouvelles lésions IRM, ou des lésions s’élargissant, ont été observées chez deux patients sur 12 sous IFN contre septhuit sous placebo (p < 0,005).

Ce résultat mériterait d’être vérifié sur une population plus large, avec un suivi plus prolongé permettant de mesurer l’effet sur l’évolution du handicap.

La tolérance de l’IFNa a été bonne dans cette étude (syndrome pseudogrippal), mais son utilisation dans le traitement de l’hépatite C s’accompagne de plus d’effets secondaires (dépression, réactions auto-immunes) que les traitements par IFNb, ce qui limite son intérêt.

2- Acétate de glatiramère (GA) :

Ce peptide de synthèse, copolymère 1 ou GA, est formé de quatre acides aminés présents dans la PBM.

Les études expérimentales ont montré que, bien qu’il ne soit pas encéphalitogène, il peut prévenir l’EAE, qu’elle soit induite par la PBM, le PLP ou la MOG.

Il est capable d’induire la production par les LT spécifiques de cytokines de type Th2.

Cet agent a fait l’objet d’études ouvertes non contrôlées et de trois études contrôlées.

Dans les formes rémittentes, une première étude randomisée en double aveugle contre placebo a concerné 55 patients (Bornstein et al, 1987).

Le nombre de poussées était diminué dans le groupe traité, mais le nombre de patients était faible et la différence reposait sur quelques cas.

La deuxième étude, GA versus placebo, portait sur 106 patients ayant une SEP progressive répartis dans deux centres.

Le critère d’analyse principal, à savoir une progression confirmée d’au moins un point d’EDSS, a été atteint par 17,6 % des patients sous GA et 25,5 % sous placebo (Bornstein et al, 1991).

La différence n’est pas significative et l’étude peut être considérée comme négative, mais là aussi l’effectif était faible et des différences importantes sont apparues entre les deux centres, les résultats étant meilleurs dans l’un des deux centres.

Une vaste étude multicentrique (PROMISE) est en cours pour étudier de façon plus satisfaisante l’effet du GA sur les formes PP.

Une étude randomisée à grande échelle a été menée dans les formes rémittentes (Johnson et al, 1995) : 251 patients ont été randomisés entre GA (20mg/j par voie sous-cutanée) et placebo. L’étude a duré 2 ans. Une réduction de 29 % du taux de poussées a été observée dans le groupe GA par rapport aux patients sous placebo (0,59/an contre 0,84).

L’effet est plus important pour les patients les moins atteints (33 % de réduction).

L’effet observé sur la progression de l’EDSS est plus faible dans cette population qui s’est peu aggravée (78,4 % des patients sans aggravation de l’EDSS dans le groupe GA contre 75,4 % sous placebo).

Les données de l’étude d’extension (Johnson et al, 1998), qui a maintenu en aveugle 397 patients de 1 à 11 mois, ont montré un effet plus net sur cette période plus longue, tant sur la réduction du taux de poussées (32 %) que sur la progression de l’EDSS : 41,6 % des patients sous placebo se sont aggravés de 1,5 point d’EDSS contre 21,6 % du groupe GA. Une augmentation de l’effet du GA avec le temps est possible mais mériterait d’être confirmée.

Cette étude ne comportait pas d’analyse IRM.

Deux études spécifiquement consacrées à l’effet sur les paramètres IRM ont été menées aux États-Unis sur dix patients, et en Europe et au Canada sur une population de 485 patients (Comi, 1999).

Une réduction de 35 % du nombre de lésions Gd positives a été observée.

La tolérance du GA est satisfaisante.

Le seul effet secondaire important est la survenue de réactions générales après les injections, à la fréquence de 1/840, chez 15 % des patients.

Ces réactions (flush, polypnée, oppression thoracique, anxiété) ont toujours été transitoires et d’évolution bénigne.

Le GA est commercialisé aux États-Unis et a été approuvé au Royaume-Uni, mais n’est pas actuellement disponible en France hors autorisation temporaire d’utilisation (ATU). Une étude de l’efficacité d’une forme orale est en cours.

3- Immunoglobulines intraveineuses :

Elles ont été proposées dans le traitement de la SEP du fait de leurs propriétés immunomodulatrices et de données expérimentales suggérant une action favorisant la remyélinisation.

Trois études randomisées contre placebo ont été réalisées dans les SEP-R sur des populations limitées. L’étude autrichienne (Fazekas et al,1997) a étudié 148 patients randomisés en deux groupes parallèles pendant 2 ans, 64 sous Ig intraveineuses (0,15-0,2 g/kg/mois), 56 sous placebo.

Le score EDSS s’est amélioré en moyenne de 0,23 sous Ig intraveineuses et s’est aggravé sous placebo (0,12) ce qui était significatif.

Le taux de poussées était réduit de moitié (62 contre 116).

La difficulté à réaliser un essai en aveugle des Ig intraveineuses est illustrée par la différence de comportement du groupe placebo par rapport aux groupes placebo des études IFN.

L’existence d’un effet placebo puissant dans le groupe Ig intraveineuses ne peut être éliminé dans cette étude.

L’étude d’Achiron et al (1998) n’a concerné que 40 patients traités pendant 2 ans.

Une réduction du taux de poussées a été observée.

Dans cette étude, aucun effet sur les paramètres IRM n’a été observé, mais seuls 30 sujets ont terminés l’étude IRM.

L’étude de Sørensen et al (1998), réalisée en cross-over chez 26 patients pendant deux périodes de 6 mois, avait pour but d’étudier l’activité IRM.

Cette étude a montré une réduction du nombre de lésions Gd positives de 60 %, confirmant l’effet immunomodulateur de ce traitement.

Ces données suggèrent une certaine efficacité des Ig intraveineuses comme immunomodulateur dans les phases rémittentes de SEP.

Une étude à large échelle est en cours.

Du fait du petit nombre de sujets étudiés et du recul modeste, il n’est pas possible de déterminer actuellement si ce traitement deviendra une alternative crédible aux IFN et au GA.

Le risque de complications thrombotiques, cardiaques et rénales a été souligné, de même que le coût élevé des Ig intraveineuses.

L’effet remyélinisant des Ig intraveineuses a fait l’objet de peu d’études, la principale portant sur les névrites optiques sévères avec des résultats globalement négatifs.

4- Azathioprine :

Le développement des interférons a diminué la place de cet immunosuppresseur, administré per os, qui conserve cependant des indications. Dix études contrôlées ont été réalisées, de méthodologie ancienne et de qualité très variable.

Trois études, malheureusement de trop faible puissance statistique, ont concerné des patients atteints uniquement de formes rémittentes, les plus susceptibles de bénéficier de ces traitements.

Les deux premières études étaient négatives, bien que montrant une diminution non significative du taux de poussées par rapport au placebo, après respectivement 2 ans et 1 an de suivi.

L’étude de Goodkin et al montrait en revanche une diminution significative du taux de poussées après 2 ans de traitement, ainsi que du temps pour évoluer vers une aggravation confirmée de l’EDSS et de l’index ambulatoire.

Cette étude utilisait une posologie élevée (3 mg/kg/j).

L’étude anglo-hollandaise comportait un sous-groupe rémittent plus important mais il n’a pas fait l’objet d’une analyse séparée. Cette étude montrait une diminution non significative du taux de poussées par rapport au placebo, après 3 ans de traitement à la dose de 2,5 mg/kg/j.

Après 4 ans, sur un nombre de patients plus restreint, le nombre de poussées était significativement plus faible dans le groupe traité.

L’EDSS s’est aggravée également moins vite dans le groupe traité, mais de façon non significative.

La méta-analyse de Yudkin et al des sept essais ayant la méthodologie la plus correcte a montré que dans six études sur sept la probabilité d’être libre de poussées était supérieure dans le groupe traité, bien que non significative.

Après méta-analyse, cette probabilité est significativement supérieure dans les groupes traités que dans les groupes placebo, avec un risque relatif de 1,97 (intervalle de confiance à 95 % : 1,27-3,04 ; p < 0,01).

Quatre études sur six, après 1 an et cinq études sur cinq après 2 ans de traitement ont montré une différence non significative concernant les variations de l’EDSS en faveur des groupes traités.

Là aussi la méta-analyse a montré une différence significative, après 2 ans de traitement, en faveur de l’azathioprine, bien que la différence soit faible (-0,22).

L’azathioprine est mieux tolérée que les autres immunosuppresseurs.

Les troubles digestifs survenant à l’instauration du traitement (nausées) sont rares.

Une leucopénie et une lymphopénie sont fréquentes et un contrôle, hebdomadaire le premier mois, puis mensuel, de la numération est nécessaire pour adapter la posologie et surveiller le taux de lymphocytes.

Une thrombopénie peut survenir.

Des hépatites cholestatiques sont parfois observées, régressives à l’arrêt du traitement.

Les transaminases doivent être mesurées tous les 3 mois.

Le suivi biologique doit être maintenu au même rythme pendant tout le traitement.

Le risque de cancer a été longtemps l’objet de controverse.

Les grandes séries récentes ont montré que le risque devenait significatif à partir de 10 ans de traitement.

Ce traitement peut donc être proposé aux patients présentant une forme rémittente active, qui ne peuvent bénéficier d’un autre traitement ou d’un essai thérapeutique. Sa durée doit être limitée à 10 ans. Un don du sperme avant traitement est conseillé chez l’homme désirant procréer et une contraception est nécessaire.

5- Mitoxantrone (Mx) :

Parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxiques, la Mx, un produit utilisé dans le traitement du cancer du sein, est probablement le plus prometteur.

L’utilisation prolongée de ce produit n’est pas possible du fait d’un risque cardiotoxique qui a été estimé à 5 % à la dose de 140 à 160 mg/m².

Une utilisation sur une période transitoire a donc été envisagée pour agir sur la courbe évolutive de formes sévères de SEP.

Une série d’études non contrôlées, incluant un total de 171 patients, a été réalisée dans différentes formes cliniques de la maladie. Plus récemment, trois études contrôlées randomisées ont permis de mieux préciser la place de ce traitement mais en utilisant des protocoles différents.

Une étude italienne (Millefiorini et al, 1997) a randomisé 51 patients ayant une SEP-R entre Mx (8 mg/m²/mois) et placebo durant 1 an et les a suivi 2 ans.

Ces patients avaient eu en moyenne 2,8 poussées au cours des deux années précédentes.

Une réduction de 70 % de la fréquence des poussées a été observée dans le groupe Mx.

Une aggravation du score EDSS d’au moins un point a été observée chez 37 patients sous placebo, dont 25 dès la première année, contre sept sous Mx, tous la première année. Une tendance non significative montrait une diminution du nombre de nouvelles lésions en T2 en IRM sous Mx.

L’étude francobritannique a sélectionné dans cinq centres français des patients ayant une SEP-R ou SP récente (moins de 10 ans, EDSS < 6,5) très active cliniquement (deux poussées avec séquelles ou aggravation de deux points d’EDSS depuis moins de 1 an) et en imagerie (au moins une nouvelle lésion Gd positive à l’une des trois IRM de la période de screening entre mois [M]-2 et M0).

Les 42 patients ont été randomisés entre un groupe contrôle traité par MP (1 g intraveineux chaque mois) et un groupe traité par 20 mg Mx intraveineux chaque mois suivi, chaque mois, d’une perfusion de MP 1 g intraveineux pendant 6 mois.

Le critère principal de cette étude était l’évaluation IRM.

Dans le groupe Mx + MP, 90 % des patients n’ont eu aucune nouvelle lésion Gd positive à 6 mois contre 30 % dans le groupe MP.

Le nombre moyen de nouvelles lésions T2 était également inférieur dans le groupe Mx + MP.

Le nombre de poussées a été de sept dans le groupe Mx + MP (une dans les 4 derniers mois) contre 31 dans le groupe MP (18 dans les 4 derniers mois). Une amélioration de l’EDSS a été observée dans le groupe Mx + MP (un point en 6 mois) alors que le groupe MP s’est aggravé.

Cette étude n’a pas montré d’effets secondaires sévères.

L’aménorrhée a été rapportée par huit femmes sur 15 sous Mx dont une définitive. Une leucopénie est observée transitoirement après chaque injection.

L’étude, non encore publiée, réalisée par Hartung et al était une étude multicentrique randomisée en double aveugle entre Mx 12 mg/m², Mx 5 mg/m² et placebo chez 194 patients ayant une SEP-SP s’étant aggravée d’un point d’EDSS depuis 18 mois et ayant une EDSS entre trois et six.

Tous les critères d’évaluation étaient en faveur du groupe Mx 12 mg.

À 3 ans, 8 % des patients s’étaient aggravés sous Mx contre 22 % sous placebo. Une aménorrhée a été observée chez 20 % des femmes traitées par Mx.

La Mx est donc un traitement utile dans les formes R sévères de SEP avec poussées rapprochées, dont la composante inflammatoire est confirmée par l’IRM.

Après vérification de la normalité de la fraction d’éjection du ventricule gauche par échocardiographie, un traitement de 6 mois à la dose de 20 mg par voie intraveineuse chaque mois peut être entrepris.

Les femmes doivent être informées du risque d’aménorrhée qui peut être définitive, surtout après 35 ans. Le traitement étant limité à 6 mois et son effet n’étant pas définitif, un relais par immunomodulateur est nécessaire.

La place de la Mx et le protocole à choisir dans les formes SP échappant à l’IFN restent à définir.

6- Méthotrexate (MTX) :

Cet immunosuppresseur, largement utilisé en rhumatologie à doses faibles, est souvent très bien toléré.

Dans une étude portant sur les SEP progressives primaires ou secondaires (Goodkin et al, 1995), 31 patients ont reçu le MTX à la dose de 7,5 mg par semaine par voie orale et 29 un placebo.

L’évaluation a montré 51,6 % d’échecs à 2 ans, évalués sur un score composite, contre 82,8 % sous placebo (p < 0,01).

L’effet a été essentiellement observé sur les fonctions des membres supérieurs, probablement plus susceptibles de variation chez ces patients déjà très handicapés.

Une évaluation IRM (Goodkin et al, 1996) a montré un effet positif sur l’augmentation du volume lésionnel en T2 dans un sous-groupe de 35 patients ayant une IRM toutes les 6 semaines pendant 6 mois.

Le MTX semble donc capable de stabiliser sur 2 ans près de la moitié des patients ayant une forme progressive modérément active.

Ces résultats mériteraient d’être confirmés par une étude plus importante.

En particulier, l’effet de doses plus importantes comparables à celles utilisées habituellement en rhumatologie (10 à 15 mg par semaine en intramusculaire) devrait être étudié.

La tolérance est bonne mais une surveillance hépatique et hématologique doit être effectuée et les infections dépistées avant la mise en route du traitement.

7- Cyclophosphamide (CPM) :

Après des études ouvertes non contrôlées, plusieurs études contrôlées ont été réalisées (Hauser et al, 1983 ; Killian et al, 1988 ; Likoski et al, 1991 ; The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group, 1991 ; Weiner et al, 1993).

Ces études ont concerné des modalités thérapeutiques différentes.

Après une dizaine d’années d’études, l’utilisation de fortes doses de CPM par voie intraveineuse, quotidiennes jusqu’à obtention d’une immunosuppression prolongée dans les SEP progressives, n’a pas trouvé de justification dans la littérature.

Les résultats des trois études contrôlées ne montrent pas de stabilisation soutenue avec ce traitement.

L’administration de bolus mensuels intraveineux de CPM a fait l’objet de plusieurs études.

Devant l’incapacité de maintenir une stabilisation après un traitement de courte durée à fortes doses de CPM, Weiner et al (1993) ont entrepris une étude portant sur 256 patients atteints d’une SEP progressive pour déterminer quel traitement prolongé pourrait maintenir l’effet initial.

Cette étude a compris quatre groupes pour comparer deux traitements d’induction par le CPM intraveineux, suivi ou non par des perfusions de 750 mg/m² de CPM tous les 2 mois pendant 2 ans. Aucun groupe n’a reçu de placebo total.

Aucune différence n’est apparue entre les deux traitements d’induction, mais il est apparu nettement qu’un plus grand nombre de patients ne recevant pas les bolus tous les 2 mois continuait de progresser par rapport à ceux recevant ce traitement.

Après 2 ans de traitement, 38 % des patients traités tous les 2 mois étaient stabilisés contre 24 % du groupe non traité.

Ces traitements sont associés à des effets secondaires fréquents : aménorrhée, infections urinaires, troubles digestifs. Les cystites posent particulièrement des problèmes dans cette population.

Les nouveaux antiémétiques permettent d’éviter les problèmes digestifs. Récemment, Hohol et al ont rapporté leur expérience avec l’utilisation du CPM intraveineux toutes les 4-8 semaines, associé à la MP chez 84 patients en phase progressive et 11 patients ayant des poussées avec des séquelles s’accumulant.

À 1 an, respectivement 25, 55 et 20 % des patients progressifs étaient améliorés, stables ou aggravés.

Le taux d’échec du traitement (aggravation EDSS) était de 16 % à 1 an et 24 % à 2 ans dans ce groupe.

Le facteur le plus corrélé à un effet bénéfique du traitement était la brièveté de la phase progressive. Les patients ayant une forme PP répondaient moins bien.

La dose cumulée à ne pas dépasser a été évaluée en hématologie à 50 g.

Dans une population de 70 SEP traités par une dose totale de CPM de 38 à 93 g, cinq patients ont eu un cancer de la vessie, avec comme autre facteur de risque une sonde à demeure, et dans trois cas un tabagisme.

Il est généralement conseillé de ne pas dépasser 30 g de dose cumulée.

Aucune donnée ne permet à l’heure actuelle de déterminer si le CPM intraveineux est supérieur ou non à la Mx intraveineuse dans les formes progressives de SEP. Une étude comparative est souhaitable.

8- Autres thérapeutiques. Perspectives :

* Immunosuppression :

D’autres immunosuppresseurs (ciclosporine, cladribine…) ou méthodes immunosuppressives (irradiation lymphoïde) ont été étudiés dans la SEP, mais des résultats insuffisants ou des effets secondaires parfois trop importants les ont écartés de la panoplie thérapeutique. Un autre moyen pour induire une immunosuppression prolongée consiste à utiliser des anticorps monoclonaux antilymphocytaires.

Les études utilisant des anticorps anti-CD4 sont contradictoires.

Une étude a utilisé l’IRM après injection de Gd pour évaluer l’action d’un anticorps humanisé anti-CDw52, le CAMPATH-1H chez 27 patients ayant une SEP-SP et un une forme PP. Ce traitement induit une déplétion lymphocytaire prolongée.

Cette étude a montré une réduction du nombre de lésions prenant le contraste.

Cliniquement, une aggravation transitoire, rapportée à une libération de cytokines pro-inflammatoires, a été observée.

L’effet à long terme ne semble pas favorable.

Diverses études non contrôlées ont rapporté des effets avec la greffe de moelle osseuse autologue précédée d’une immunosuppression massive.

Les résultats ne permettent pas d’affirmer l’intérêt de cette technique.

Des décès ont été rapportés.

Des recommandations européennes ont été publiées.

* Plasmaphérèses :

Les plasmaphérèses ont été proposées dans les années 1980 dans le traitement de fond des SEP progressives avec des résultats décevants.

L’étude coopérative canadienne sur le CPM comprenait un groupe plasmaphérèse plus prednisone plus CPM per os.

Cette étude n’a montré aucun bénéfice des échanges plasmatiques.

Récemment, une étude a montré l’utilité des échanges plasmatiques dans le traitement des poussées sévères démyélinisantes ayant résisté aux corticoïdes.

* Traitements agissant sur les cytokines :

Un essai du TGFb2 a montré des effets secondaires intolérables (Calabresi et al, 1998).

Un essai d’un anticorps dirigé contre le récepteur du TNF (Lerneceptt) s’est accompagné d’une augmentation du nombre de poussées dans le groupe verum.

* Immunothérapie spécifique :

Des traitements cherchant à bloquer le complexe trimoléculaire entre l’antigène, le TCR et les molécules HLA de classe II ont été utilisés dans l’EAE.

En effet, dans cette maladie, la réponse encéphalitogène est restreinte à un nombre réduit de type de TCR, mais aussi à un épitope dominant de l’antigène, PBM ou PLP.

Ainsi, un type de TCR est spécifique de la réponse à un épitope en présence d’une molécule HLA également déterminée.

L’administration de cellules T autologues spécifiques inactivées in vitro (vaccination par les LT) a été proposée (Zhang et al, 1995) mais les études publiées ne concernent que quelques patients.

Il en est de même pour l’utilisation de peptides du TCR (Vandenbrak et al, 1996).

Une autre technique a consisté à « vacciner » les patients par des molécules HLA de classe II solubles, chargées en peptide PBM 84-102 (AG284 ou Anergent).

Une étude a été réalisée chez 33 patients ayant une SEP-SP et hétérozygotes pour HLA DrB1*1501.

Les effets secondaires ont été acceptables (Goodkin et al, 1998).

Les essais de tolérance orale induite par administration d’extraits myéliniques ont échoué. Une autre approche consiste à utiliser des peptides ligands altérés qui ne diffèrent des peptides encéphalitogènes que d’un ou deux acides aminés. Une étude a été interrompue avec le MSP771 pour effets adverses.

Un anticorps dirigé contre l’aintégrine, une molécule d’adhésion, (Antegrent) a fait l’objet de deux études préliminaires chez respectivement 28 et 72 patients.

Les effets secondaires ont été limités, une réduction du nombre de nouvelles lésions Gd positives a été observée dans la seconde étude, mais pas d’effet clinique.

Des études de phase 3 sont prévues. Un autre anticorps dirigé contre les intégrines CD11-CD18 (LeukArrestt) est en cours d’étude, mais une étude de phase 2 sur 169 patients n’a pas montré d’effet sur l’IRM ou la clinique (Lublin et al, 1999).

* Autres perspectives :

La combinaison des thérapeutiques est possiblement une voie d’avenir. Des essais sont en cours ou à venir pour tester l’association IFN-GA, azathioprine-IFN et la séquence Mx-IFN.

L’utilisation de neuroprotecteurs a été proposée afin de prévenir l’atteinte axonale.

Un essai préliminaire non contrôlé avec le riluzole, inhibiteur de la libération du glutamate, a été présenté montrant une stabilisation de l’évolution de l’atrophie de la moelle chez 16 patients ayant une SEP-PP.

L’existence de capacités de remyélinisation au niveau du SNC, les données sur la présence de précurseurs des oligodendrocytes chez l’homme adulte et les travaux portant sur la remyélinisation expérimentale laissent percer l’espoir d’avancées thérapeutiques dans le domaine de la remyélinisation.

Ces voies de recherche concernent les greffes des cellules gliales périphériques, l’utilisation de facteurs de croissance, l’implantation intraventriculaire de sphères cellulaires contenant des précurseurs et le recours à des agents favorisant la remyélinisation (eliprodil, progestérone, insulingrowth factor [IGF]-1).

Ces recherches restent très préliminaires mais constituent un espoir non négligeable.

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