Introduction :

Le cancer du poumon est, parmi les cancers, le plus fréquent, et responsable de la plus grande mortalité dans le monde.

Environ 85 % des tumeurs épithéliales malignes (ou carcinomes) bronchopulmonaires sont liées au tabac.

C’est au prix d’une détection précoce et d’une classification précise que l’on peut proposer aux patients un traitement sélectif optimal leur garantissant la meilleure chance de survie.

La classification doit être complétée par l’évaluation du stade d’extension de la maladie qui est l’élément déterminant dans le traitement et le pronostic.

La classification histologique des tumeurs du poumon la plus utilisée est celle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

Nous détaillons dans cet article les tumeurs malignes primitives épithéliales et conjonctives, répertoriées dans la troisième édition de la classification OMS.

Modes de prélèvements et techniques :

Le diagnostic et la classification des cancers primitifs du poumon reposent essentiellement sur des critères histologiques et cytologiques.

Le pathologiste doit disposer d’échantillons de bonne qualité, de taille suffisante, non nécrosés et correctement fixés.

Il n’est pas inutile de rappeler que la connaissance du dossier clinique et radiologique est indispensable, permettant d’éviter des erreurs de diagnostic.

Le pathologiste dispose de divers moyens pour obtenir un matériel en vue d’une analyse histologique et/ou cytologique.

Le choix du mode de prélèvement est fonction de la taille et de la topographie de la tumeur (proximale ou distale), qui conditionnent largement la sensibilité de la méthode.

A - PRÉLÈVEMENTS CELLULAIRES :

1- Expectoration :

La recherche de cellules néoplasiques dans les expectorations a été une méthode autrefois préconisée (mais actuellement abandonnée) dans le dépistage de masse des lésions précancéreuses et cancéreuses du poumon.

Elle reste néanmoins une méthode d’exploration chez des patients porteurs d’une tumeur bronchopulmonaire périphérique ou centrale.

L’association à un brossage permet d’améliorer la sensibilité diagnostique.

2- Aspiration bronchique :

Faite au décours d’une fibroscopie, elle est le plus souvent couplée à la biopsie.

Effectuée seule lorsque la tumeur ne peut être biopsiée (troubles de l’hémostase, tumeur très hémorragique ou inaccessible à la pince), elle peut suffire parfois à établir le diagnostic et préciser le type tumoral.

Le matériel recueilli, souvent épais et visqueux, est en général centrifugé et inclus en paraffine.

Lorsqu’il est clair et fluide, il peut être étalé directement sur une lame ou subir une cytocentrifugation après dilution ou traitement par un mucolytique.

Recueilli dans un conservateur adéquat, le produit d’aspiration peut aussi être traité par un procédé semi-automatique de confection de préparations cytologiques « en couches minces ».

3- Brossage bronchique :

Il est effectué à travers un fibroscope par des mouvements de frottement et de rotation de la brosse au contact de la lésion si celle-ci est visualisée, ou du territoire radiologiquement suspect dans les autres cas.

Le matériel recueilli est habituellement étalé sur lame.

La brosse peut être également immergée, soit dans un liquide de survie qui est techniqué par cytocentrifugation, soit plus récemment dans un milieu de conservation approprié à un procédé « en couches minces ».

Une alternative au brossage est de pratiquer un petit lavage du territoire exploré, méthode qui améliore la sensibilité diagnostique.

4- Ponction transcarénaire :

Une aiguille fine peut être introduite dans le fibroscope, traverser la muqueuse bronchique et atteindre les ganglions intertrachéobronchiques.

Les résultats sont très dépendants de l’habitude et de la dextérité du clinicien.

5- Lavage bronchioloalvéolaire :

Moyen peu invasif d’exploration du poumon distal, il est plus particulièrement indiqué dans les masses infiltratives mal définies ou les nodules du poumon distal.

Sa sensibilité atteint 90 % dans les formes diffuses de carcinome bronchioloalvéolaire, mais également dans les lymphangites carcinomateuses, alors qu’elle diminue de moitié dans le diagnostic des nodules périphériques isolés.

Il nécessite une technique particulière de lavage. Le liquide injecté puis réaspiré est ensuite traité rapidement par cytocentrifugation après numération et examen direct.

6- Ponction transpariétale :

Elle s’adresse avec prédilection aux nodules de siège périphérique.

En théorie, tout nodule supérieur à 1,5 cm de diamètre peut être accessible à la ponction.

Il est ponctionné si le résultat est susceptible de modifier la prise en charge du patient : il s’agit le plus souvent de malades inopérables ou de nodules apparaissant secondairement chez des sujets déjà porteurs d’un cancer.

La ponction transpariétale se fait sous contrôle tomodensitométrique après anesthésie locale, à l’aide d’une aiguille fine (spinale, Wescott…) ou d’un système coaxial (Greene, Nordenström…) associant une aiguille porteuse servant de guide à une aiguille millimétrique ou inframillimétrique.

On oppose à ces ponctions « aspirantes » les systèmes coupants à guillotine, ou cut, qui ramènent une microcarotte biopsique.

Les anciennes tru-cut manuelles supramillimétriques tendent à être remplacées par des aiguilles coupantes inframillimétriques et automatiques, beaucoup moins traumatiques.

Le matériel obtenu, généralement peu abondant, souvent hémorragique, est immédiatement étalé sur une ou plusieurs lames de verre.

L’aiguille peut être rincée avec du sérum physiologique que l’on recueille dans un flacon sans addition de fixateur.

Le liquide obtenu est ensuite traité par cytocentrifugation.

Enfin, le produit direct de la ponction et celui issu du rinçage de l’aiguille peuvent être recueillis dans un milieu liquide conservateur adapté à un procédé « en couches minces ».

Les systèmes « coupants » qui fournissent une microcarotte biopsique permettent de réaliser des empreintes de celle-ci avant sa fixation et inclusion en paraffine.

La sensibilité et la spécificité de cet examen sont satisfaisantes, atteignant selon les équipes 86 à 100 %.

7- Ponction pleurale :

L’analyse cytologique d’un épanchement pleural peut permettre la détection de cellules malignes provenant d’un carcinome bronchopulmonaire.

Après recueil du liquide sur tube sec, la méthode de cytocentrifugation, précédée d’une numération et éventuellement d’une dilution, fournit un excellent matériel adapté à une analyse morphologique fine qui peut être complétée par une technique immunocytochimique.

L’association de ces deux techniques amène une sensibilité diagnostique qui atteint selon les équipes 90 à 98 %.

B - TECHNIQUES CYTOLOGIQUES :

L’interprétation des images cytologiques et la performance du cytodiagnostic sont éminemment liées à la qualité de la technique durant les différentes étapes, depuis le prélèvement jusqu’au traitement des étalements.

Les colorations usuelles des étalements les plus utilisées pour l’étude morphologique sont celles de May-Grünwald-Giemsa et de Papanicolaou.

La première a pour intérêt d’être rapide, ne nécessitant pas de fixation préalable et permettant d’identifier rapidement toutes les catégories de leucocytes et de les distinguer des éléments épithéliaux ou conjonctifs.

La coloration de Papanicolaou, et surtout les réactions cytochimiques acide périodique Schiff (PAS), bleu Alcian, Grimelius, Fontana, contribuent à préciser la différenciation cellulaire.

Des techniques d’immunocytochimie et hybridation in situ peuvent compléter les analyses précédentes si des conditions préalables sont respectées : fixation des étalements à l’acétone à -4 °C pendant 5 minutes suivie d’une conservation des lames à -20 °C si la technique est différée de quelques jours.

Une amplification génique en chaînes (polymerase chain reaction [PCR]) peut également être réalisée directement à partir de la suspension cellulaire ou du liquide prélevé, mais également en récupérant par grattage le matériel cellulaire étalé sur une lame de verre.

C - PRÉLÈVEMENTS TISSULAIRES :

1- Biopsie bronchique :

Elle se fait au décours d’une fibroscopie.

Sa rentabilité est excellente (sensibilité de 70 à 90 %) lorsque la tumeur est proximale.

Les biopsies doivent être multiples, éviter les zones de nécrose et intéresser si possible la zone d’implantation de la tumeur.

Les fragments doivent être immédiatement immergés dans un fixateur (formol à 10 %, liquide de Bouin).

Selon l’indication, des fragments peuvent être congelés (suspicion de lymphome) ou fixés au glutaraldéhyde pour étude ultrastructurale.

Des biopsies étagées des éperons sont systématiquement effectuées pour préciser l’extension locorégionale de la maladie cancéreuse et la conduite thérapeutique.

2- Médiastinoscopie :

Il s’agit d’une véritable intervention chirurgicale indiquée en vue de préciser le staging ganglionnaire de la maladie.

Elle ramène des fragments de ganglions dont l’étude anatomopathologique permet de préciser le type tumoral en cas d’envahissement et parfois le franchissement capsulaire.

3- Pièce opératoire :

La pièce opératoire est adressée fraîche, non fixée, au laboratoire si les conditions locales le permettent, ce qui permet de la photographier et d’effectuer des prélèvements qui sont congelés afin de constituer une banque de tissus et de réaliser d’éventuelles études moléculaires.

L’examen macroscopique est fondamental, conditionnant la classification TNM (tumeur maligne [T], présence de ganglions [nodes : N] et de métastases [M]).

Il peut être fait sur pièce fraîche, ou après fixation formolée.

La fixation s’effectue par instillation endobronchique d’une solution de formol à 10 %, à une pression de 20 mL d’eau.

Cette technique a l’avantage de restituer le volume normal du poumon et de permettre une meilleure visualisation des rapports de la tumeur avec les bronches.

Après 24 heures de fixation, le poumon est classiquement disséqué en suivant les axes bronchiques, une canule étant introduite dans les bronches et leurs branches de divisions ; le poumon est ensuite sectionné dans un plan frontal et ouvert comme un livre.

On peut également, selon les indications, effectuer des tranches de section transversales identiques aux coupes de tomodensitométrie.

Le pathologiste doit mentionner la taille de la tumeur dans ses trois dimensions, sa topographie, ses rapports avec les bronches et la plèvre, sa distance par rapport à la recoupe bronchique, le nombre et la taille des ganglions prélevés sur la pièce ou d’un curage transmis séparément par le chirurgien.

Les lésions associées sont décrites et prélevées, ainsi qu’un fragment de parenchyme d’aspect « normal ».

Tous ces éléments conditionnent le pTNM, stade anatomopathologique de la classification TNM, le seul à prendre en compte pour la conduite thérapeutique postchirurgicale et les études comparatives. Des protocoles de compte rendu macroscopique sont disponibles et nécessaires pour une étude multicentrique et comparative.

4- Examen extemporané :

Cet examen peropératoire nécessite une rapidité d’exécution tant au niveau du temps technique que de la lecture diagnostique.

Selon les laboratoires, il est réalisé à l’aide d’une coupe à congélation nécessitant un équipement matériel spécifique, ou plus simplement à l’aide d’une empreinte sur lame de verre.

Une coloration rapide est ensuite effectuée.

En pathologie cancéreuse pulmonaire, les indications de cet examen sont diverses.

La principale est de vérifier l’intégrité de la recoupe bronchique lors d’une lobectomie ou pneumonectomie.

Cet examen peut porter sur la tumeur elle-même en cas de doute préopératoire sur sa nature (bénignité, malignité, tumeur primitive ou secondaire), sur des ganglions suspects ou toute autre lésion susceptible de modifier le geste chirurgical.

D - TECHNIQUES ANATOMOPATHOLOGIQUES :

1- Techniques usuelles :

Le diagnostic de cancer bronchopulmonaire peut être fait dans la grande majorité des cas par l’histologie dite conventionnelle qui utilise les colorations courantes telles l’hématéine-éosine, les réactions histochimiques à la recherche d’une mucosécrétion (PAS, PAS après digestion par l’amylase, bleu Alcian), ou de grains neurosécrétoires (Grimelius).

La coloration des fibres élastiques est utile pour préciser les rapports de la tumeur avec la plèvre et les vaisseaux.

Dans les tumeurs périphériques présentant un contact avec la plèvre, le respect de la limitante élastique pleurale permet seul d’éliminer une infiltration tumorale de la plèvre.

En effet, la rétraction et l’épaississement pleuraux en regard de la tumeur ne répondent pas nécessairement à une infiltration tumorale et peuvent être liés seulement à une attraction par la fibrose.

2- Immunohistochimie :

Elle n’est généralement pas nécessaire pour porter le diagnostic et préciser le type histologique des formes les plus communes de cancers bronchopulmonaires.

Toutefois, l’immunohistochimie est utile, voire indispensable dans plusieurs situations : préciser la nature épithéliale, conjonctive ou hématopoïétique d’une tumeur indifférenciée ; confirmer la différenciation épidermoïde, glandulaire ou neuroendocrine d’un carcinome morphologiquement peu différencié ; distinguer tumeur primitive et métastase ou tumeur primitive et mésothéliome malin.

Différents marqueurs sont à la disposition du pathologiste.

* Marqueurs épithéliaux :

Des cytokératines (CK) de différents poids moléculaires sont exprimées par les carcinomes bronchiques.

Les adénocarcinomes pulmonaires primitifs sont plus volontiers CK7+ et CK20-.

Ce profil immunohistochimique permet de les distinguer de métastases provenant d’autres organes, notamment d’adénocarcinomes coliques qui sont CK7-/CK20+.

Le phénotype CK7+/CK20- est toutefois partagé par des carcinomes de nombreux autres organes.

La CK5 est un excellent marqueur de la différenciation épidermoïde des cancers pulmonaires, mais également de la nature mésothéliale de certaines proliférations.

Elle n’est pas exprimée par les adénocarcinomes et les tumeurs neuroendocrines d’origine pulmonaire.

Les antigènes de membrane : l’antigène épithélial membranaire (EMA) est ubiquitaire, exprimé par la plupart des tumeurs épithéliales bénignes et malignes d’origine pulmonaire ou non, mais également par certains mésothéliomes malins.

D’autres anticorps reconnaissent des antigènes de membrane (Ber EP4, TAG-72...) qui sont peu ou pas exprimés par les cellules mésothéliales et peuvent être utilisés dans le diagnostic différentiel entre adénocarcinome périphérique et mésothéliome malin.

Il est judicieux de les utiliser en association avec un marqueur des cellules mésothéliales tel la calrétinine.

Le marqueur thyroid transcription factor 1 (TTF-1) apporte un progrès considérable dans l’identification des adénocarcinomes pulmonaires en permettant d’affirmer leur nature primitive.

En effet, l’expression nucléaire de TTF-1, observée sélectivement à l’état normal au niveau des pneumocytes de type 2, des cellules de Clara et des cellules folliculaires thyroïdiennes, est conservée dans la plupart des adénocarcinomes pulmonaires et thyroïdiens, alors qu’elle est absente des adénocarcinomes d’autre origine.

Une expression de TTF-1 a également été démontrée dans d’autres types histologiques de carcinomes pulmonaires en particulier les carcinomes à petites cellules (CPC).

Les protéines liées au surfactant constituent un excellent moyen d’identification des cellules de Clara de l’épithélium bronchiolaire et des pneumocytes de type 2.

* Marqueurs neuroendocrines :

Les plus utilisés sur matériel fixé et inclus en paraffine sont les anticorps dirigés contre la neurone specific enolase (NSE) (sensibilité de 100 %), la chromogranine A (sensibilité de 80 %), Leu7 (sensibilité de 40 %), et la synaptophysine (sensibilité de 40 %).

Dans la dernière classification OMS, est mentionnée la mauvaise spécificité de la NSE qui est un marqueur insuffisant à lui seul pour porter le diagnostic de tumeur neuroendocrine.

La chromogranine A est le marqueur le plus spécifique car corrélé à la présence de granules neurosécrétoires.

Neural cell adhesion molecule (NCAM) est un marqueur très sensible et spécifique de différenciation neuroendocrine ; son expression est corrélée à la faible différenciation et à l’agressivité des tumeurs neuroendocrines.

* Marqueurs spécifiques d’organes :

Ils permettent dans certains cas d’affirmer la nature métastatique d’une tumeur.

Les plus utiles, car susceptibles, en cas de positivité, d’entraîner une thérapeutique adaptée, sont les marqueurs thyroïdiens (thyroglobuline), prostatiques (prostate specific antigen [PSA] et phosphatase acide prostatique) et les récepteurs des oestrogènes et progestérone.

La positivité de ces marqueurs doit être interprétée en tenant compte de la spécificité des anticorps utilisés, mais également de la possibilité d’une expression aberrante de certains antigènes (récepteurs hormonaux, sécrétion inappropriée de diverses hormones [gonadotrophines chorioniques …]).

* Marqueurs conjonctifs :

Certains marqueurs conjonctifs (vimentine, desmine, actine) peuvent être utiles pour typer certains sarcomes, en sachant qu’ils peuvent être également exprimés par des cellules tumorales de nature épithéliale.

La réactivité de l’anticorps HMB45 a une indication particulière au niveau du poumon puisqu’il marque certaines proliférations telles la lymphangioléiomyomatose et la tumeur à cellules claires ou « tumeur sucre » qui peuvent être ainsi distinguées de certaines tumeurs malignes du poumon.

* Marqueurs de prolifération, oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur :

Leur étude permet la compréhension du développement et de la progression tumorale qui est développée dans un autre chapitre.

En pathologie pulmonaire courante, Ki67 (marqueur de prolifération) et l’anticorps dirigé contre p53 peuvent être utilisés pour différencier une hyperplasie alvéolaire atypique et un adénocarcinome bronchioloalvéolaire débutant.

+ Microscopie électronique :

Bien que beaucoup moins pratiquée car consommatrice de temps et souvent rendue superflue par les résultats de l’immunohistochimie, elle a encore sa place dans la recherche de signes de différenciation des cas difficiles.

Les carcinomes épidermoïdes sont caractérisés par la richesse en desmosomes et tonofilaments.

Les adénocarcinomes pulmonaires possèdent des caractères ultrastructuraux identiques à ceux des autres localisations.

Le caractère le plus évident est la présence de microvillosités enchevêtrées, même dans les formes très peu différenciées.

Ces villosités sont plus courtes et plus trapues que celles des mésothéliomes malins.

Trois types de cellules peuvent être individualisés : les cellules à mucus, les cellules de Clara, contenant des granules osmiophiles et les pneumocytes de type 2 qui contiennent des grains osmiophiles, des figures myéliniques et des microtubules.

La présence de grains neurosécrétoires constitue le gold standard de la différenciation neuroendocrine d’une tumeur.

Ces grains sont de taille variable (10 à 130 nm), parfois situés dans des prolongements cytoplasmiques.

Classification des cancers bronchopulmonaires :

A - DONNÉES GÉNÉRALES :

Les formes histologiques dites communes de cancer du poumon, décrites dès 1967 par Kreyberg pour l’OMS, sont au nombre de quatre et représentent plus de 90 % de l’ensemble des cancers pulmonaires : carcinome épidermoïde, CPC, adénocarcinome et carcinome à grandes cellules.

La classification histologique du carcinome pulmonaire repose sur la composante la plus différenciée, c’est-à-dire se rapprochant le plus du tissu normal (malpighien, glandulaire ou neuroendocrinien).

Une tumeur est dite indifférenciée si elle ne possède aucun trait architectural ou cytologique rappelant un tissu normal.

B - FRÉQUENCE RELATIVE DES DIFFÉRENTS TYPES HISTOLOGIQUES :

La fréquence relative de ces différentes formes s’est modifiée depuis une quinzaine d’années.

On assiste, tout au moins aux États-Unis et en Europe, à une augmentation des adénocarcinomes, maintenant plus fréquents que les carcinomes épidermoïdes.

On observe également une plus grande fréquence des localisations périphériques, au détriment des cancers proximaux.

L’adénocarcinome est la forme histologique de cancer la plus fréquente chez la femme.

Enfin, l’incidence du CPC a également augmenté depuis une dizaine d’années.

C - NODULES SYNCHRONES ET MÉTACHRONES :

Les carcinomes pulmonaires synchrones ou métachrones sont bien connus.

Des nodules tumoraux synchrones sont observés chez 0,2 à 2 % des patients.

Le type histologique peut être identique, le plus souvent carcinome épidermoïde, ou différent.

L’hypothèse d’une métastase de la tumeur principale peut être vérifiée par des études de clonalité.

D - HÉTÉROGÉNÉITÉ DES CANCERS PULMONAIRES :

Les cancers pulmonaires présentent souvent une hétérogénéité histologique, marquée par des variations du degré ou type de différenciation d’un champ à l’autre.

Selon les séries de cas étudiés, seulement 27 à 30 % des cancers étudiés sur pièce chirurgicale ou autopsique sont homogènes.

Ceci impose au pathologiste une prudence vis-à-vis du typage histologique précis sur un petit fragment biopsié.

Cette hétérogénéité appuie certaines théories sur l’histogenèse tumorale : cellule-souche totipotente, foyers pulmonaires mutiples de clonalité différente.

Lésions préinvasives :

Comme dans d’autres organes, les cancers du poumon sont précédés de lésions dites préinvasives.

Certaines, comme les dysplasies malpighiennes, sont connues depuis de nombreuses années. D’autres ont été plus récemment individualisées.

A - DYSPLASIES MALPIGHIENNES ET CARCINOME IN SITU :

Ces dysplasies et carcinomes in situ sont définis par des anomalies essentiellement cytologiques de l’épithélium bronchique, siège d’une métaplasie malpighienne.

Elles sont classées en dysplasie minime, modérée, sévère et carcinome in situ en fonction de l’étendue sur la hauteur de l’épithélium des troubles de la densité et polarité cellulaires, des anomalies cytonucléaires, des mitoses et de la persistance ou non d’une différenciation.

La membrane basale est toujours respectée. Des accumulations de mutations, notamment du gène suppresseur de tumeur p53, sont corrélées à la sévérité de ces lésions préinvasives. Le caractère préinvasif de ces lésions n’implique pas obligatoirement une infiltration tumorale ultérieure du chorion.

Dans la moitié des cas, elles ne sont pas visibles en endoscopie, dans d’autres cas, elles se traduisent par de discrètes irrégularités de la muqueuse, d’aspect granuleux.

Les prélèvements cytologiques, et notamment le brossage bronchique, constituent un apport précieux à leur diagnostic.

B - HYPERPLASIE ADÉNOMATEUSE ATYPIQUE :

L’hyperplasie adénomateuse atypique (ou hyperplasie cubique alvéolaire atypique ou hyperplasie atypique de type 2 ou adénome bronchioloalvéolaire) est constituée de microfoyers, inférieurs à 5 mm de diamètre, d’alvéoles et de bronchioles respiratoires revêtues de cellules épithéliales cubiques ou cylindriques basses, aux atypies cytonucléaires plus ou moins marquées dont le grading paraît peu reproductible.

Les noyaux possèdent un réseau chromatinien dense, un nucléole peu visible et parfois des images d’inclusions.

Les mitoses sont exceptionnelles, le cytoplasme peu abondant.

Les parois alvéolaires sont légèrement épaissies et parfois infiltrées de lymphocytes.

Ces cellules possèdent les caractères ultrastructuraux et immunophénotypiques des cellules de Clara ou des pneumocytes de type 2.

L’hypothèse de la nature prénéoplasique de ces lésions a été initialement soulevée par Miller, devant la constatation, sur des pièces d’exérèse pour adénocarcinome, de microfoyers d’hyperplasie adénomateuse atypique au voisinage ou à distance de la tumeur.

L’auteur suggère une filiation adénomeadénocarcinome analogue à celle des adénocarcinomes coliques.

L’implication de cette hyperplasie adénomateuse atypique dans la pathogénie des adénocarcinomes périphériques pulmonaires a été envisagée par d’autres auteurs.

L’accumulation de p53 mutée semble corrélée au grade de sévérité de l’hyperplasie adénomateuse atypique et la démonstration d’une clonalité par des études de biologie moléculaire est un argument supplémentaire pour la nature prénéoplasique de cette lésion.

C - HYPERPLASIE NEUROENDOCRINE IDIOPATHIQUE DIFFUSE :

À l’état normal, il existe des cellules neuroendocrines disséminées dans l’épithélium bronchique et bronchiolaire, ou groupées en petits amas : les corps neuroépithéliaux.

Ces cellules appartiennent au système neuroendocrinien diffus décrit par Pearse, sécrètent différents peptides et jouent un rôle de récepteurs et de neurotransmetteurs.

L’hyperplasie neuroendocrinienne idiopathique diffuse (HNEID) est une entité rare, associée ou non à un syndrome obstructif par atteinte bronchiolaire sans inflammation, ou à une fibrose interstitielle.

Elle est caractérisée par des foyers d’hyperplasie des cellules neuroendocrines limités à l’épithélium bronchiolaire et ne franchissant pas la membrane basale.

Elle est également constatée au voisinage de carcinoïdes.

Cette HNEID est à différencier des hyperplasies neuroendocrines non spécifiques et des « tumorlets », petits nodules inférieurs à 0,5 cm de diamètre, faits de cellules neuroendocrines situées en dehors de la membrane basale.

En effet, ces hyperplasies sont généralement découvertes fortuitement, en association à une inflammation chronique, des bronchectasies ou une fibrose.

Formes communes des cancers du poumon :

A - CARCINOME ÉPIDERMOÏDE :

Le carcinome épidermoïde est une tumeur maligne épithéliale montrant des signes histologiques de différenciation malpighienne : kératinisation et/ou ponts intercellulaires.

1- Mode de présentation :

Classique tumeur du grand fumeur, elle est souvent proximale, desquamant abondamment, ce qui favorise le diagnostic cytologique (expectoration induite, aspiration, brossage), et facilement accessible en endoscopie.

Son caractère volontiers obstructif est responsable d’une pathologie d’aval.

Toutefois, un tiers des carcinomes épidermoïdes survient sur de petites bronches dans le poumon périphérique.

La plupart des tumeurs du sommet responsables d’un syndrome de Pancoast-Tobias sont des carcinomes épidermoïdes.

Certaines tumeurs sont situées au contact de bulles d’emphysème.

2- Macroscopie :

La présentation varie, depuis le petit bourgeon endobronchique obstructif jusqu’à la volumineuse masse excavée occupant la totalité d’un lobe. La nécrose et l’hémorragie sont fréquentes, responsables de l’excavation de ces tumeurs.

À la coupe, la tumeur est gris blanchâtre, friable.

Le parenchyme en aval peut présenter des lésions en rapport avec l’obstruction : foyers de pneumonie lipidique de coloration jaune, bronchectasies ou atelectasie.

3- Histologie :

Les carcinomes épidermoïdes sont classés en carcinomes épidermoïdes bien différenciés, moyennement et peu différenciés.

Le caractère mature repose sur la présence de kératine.

Ils sont généralement constitués de massifs ou lobules aux contours plus ou moins réguliers séparés par un stroma souvent inflammatoire d’abondance variable.

La cohésion cellulaire est assurée par des ponts intercellulaires plus ou moins nombreux selon la différenciation de la tumeur.

À la coloration par l’hématéine-éosine, les cellules ont un cytoplasme plus ou moins abondant, clair ou éosinophile, qui devient orangeophile lors du processus de kératinisation.

4- Cytologie :

Les carcinomes épidermoïdes sont souvent diagnostiqués sur les matériels d’aspiration bronchique ou de cytoponction transpariétale.

Ils se présentent sous forme de cellules isolées ou de placards plans aux bords irréguliers.

Les cellules cohésives ont des limites bien visibles, un cytoplasme abondant, ovalaire ou polygonal dans les formes bien différenciées. Les noyaux situés au centre de la cellule ont des contours souvent irréguliers et une chromatine grossière et hypercolorée.

Dans les formes kératinisantes, on retrouve des cellules dyskératosiques polygonales, arrondies ou fusiformes (cellules fibres) et orangeophiles à la coloration de Papanicolaou.

Les fréquents remaniements nécrotiques se traduisent par un fond basophile d’aspect sale, microgranuleux, sur lequel se détachent des débris d’éléments inflammatoires et de cellules tumorales.

Dans les formes moins différenciées, le diagnostic peut être plus difficile.

La forme des cellules, l’irrégularité des contours nucléaires, la répartition en mottes de taille variable de la chromatine permettent souvent d’orienter le diagnostic vers ce type histologique.

5- Formes histologiques variantes :

Les carcinomes épidermoïdes peuvent revêtir des aspects différents : la présence d’un faible contingent (moins de 10 %) de cellules fusiformes, cellules géantes, cellules géantes de type ostéoclastique, cellules claires.

Des formes histologiques particulières ont été individualisées.

* Carcinome épidermoïde, variante papillaire :

C’est une lésion papillaire endobronchique, infiltrant peu ou pas le chorion.

La plupart sont des carcinomes in situ.

* Carcinome épidermoïde, variante à petites cellules :

C’est un carcinome épidermoïde peu différencié, fait de cellules de petite taille mais dont les caractères cytologiques sont différents du vrai CPC.

Il existe des foyers de différenciation malpighienne, et cette forme doit être distinguée de la forme combinée CPC/carcinome épidermoïde. Les marqueurs neuroendocrines sont négatifs.

* Carcinome épidermoïde, variante à cellules claires :

La population cellulaire prédominante est constituée de grandes cellules à cytoplasme clair qui doivent être distinguées de celles d’un adénocarcinome à cellules claires, ou d’une tumeur à cellules claires d’autre nature.

* Carcinome épidermoïde, variante basaloïde :

Les cellules en périphérie des lobules ont un aspect basaloïde avec une disposition palissadique contrastant avec des signes de kératinisation au centre de certains lobules.

6- Pronostic :

En analyse multivariée de la survie, le carcinome épidermoïde apparaît comme un facteur pronostique favorable et indépendant.

Le seul traitement curatif à proposer est la chirurgie quand elle est possible.

La survie après chirurgie à 5 ans est de 50 % pour les stades I et de 30 % pour les stades II.

La radiothérapie peut contrôler de façon satisfaisante une tumeur localisée non résécable.

La chimiothérapie au stade IV permet un gain de survie modeste mais indiscutable.

7- Diagnostic différentiel :

– Forme peu différenciée d’architecture massive : carcinome à grandes cellules.

– Forme peu différenciée à cellules fusiformes : sarcomes.

– Variantes à cellules claires : adénocarcinomes pulmonaires, métastases d’un adénocarcinome à cellules claires (rein, col utérin), tumeurs « sucre ».

– Variante à petites cellules : CPC décrit ci-dessous.

– Variante basaloïde : carcinome à grandes cellules de type basaloïde.

B - CARCINOME À PETITES CELLULES :

Le CPC est une tumeur maligne épithéliale neuroendocrine de haut grade de malignité.

Il représente 20 à 25 % de tous les cancers primitifs du poumon.

1- Mode de présentation :

Il se distingue des cancers « non à petites cellules » par sa présentation clinique, son agressivité (la moitié des patients présentant des métastases ganglionnaires ou extrathoraciques au moment du diagnostic initial) et sa sensibilité à la chimiothérapie.

C’est un cancer du grand fumeur, avec une prédominance masculine, mais une augmentation de la fréquence chez la femme.

2- Macroscopie :

Ce sont des tumeurs le plus souvent proximales et environ 70 % des cas se présentent comme une masse périhilaire liée à l’envahissement ganglionnaire.

L’extension ganglionnaire médiastinale est précoce.

La tumeur infiltre l’arbre bronchique, le plus souvent sans bourgeon endoluminal. Elle est molle, friable, souvent nécrosée.

Ces caractères expliquent la difficulté de la prise biopsique et l’écrasement cellulaire fréquent. Exceptionnellement (5 % des cas), il s’agit d’un nodule isolé périphérique diagnostiqué le plus souvent après exérèse chirurgicale.

3- Histologie :

Le CPC est fait de cellules de petite taille, n’excédant pas en général la taille de trois petits lymphocytes.

La tumeur a, au faible grossissement, un aspect très basophile lié à la faible quantité de cytoplasme et à l’intrication des noyaux très proches les uns des autres.

Ces noyaux possèdent une chromatine fine, ponctuée, « poivre et sel ».

Le nucléole est souvent petit ou non visible.

L’index mitotique est élevé, supérieur à dix mitoses/dix champs au fort grossissement, dépassant souvent 60 mitoses.

L’architecture de la tumeur est souvent caractéristique : infiltrat en nappe du chorion, sans stroma inflammatoire, associé fréquemment à une infiltration pagétoïde de l’épithélium de surface, formant parfois de petits nids intraépithéliaux de cellules tumorales.

Parfois, les cellules tumorales sont groupées en rubans ou en lobules contenant occasionnellement des rosettes, et limités en périphérie par une assise cellulaire palissadique.

La nécrose est souvent importante, donnant lieu à une incrustation basophile des parois vasculaires par l’acide désoxyribonucléique (ADN), connue sous le nom de stries d’Azzopardi.

Les artefacts d’écrasement sont fréquents, tant sur les fragments bronchiques biopsiés que sur les ganglions prélevés par médiastinoscopie, pouvant rendre le diagnostic difficile.

Cet écrasement cellulaire n’est pas l’apanage des CPC et ne doit pas suffire à lui seul à faire porter le diagnostic.

La réaction argentique de Grimelius, dont la positivité est corrélée à la présence de grains neurosécrétoires dans les cellules tumorales, était autrefois largement utilisée, mais a été supplantée par l’immunohistochimie.

4- Cytologie :

La cytologie, effectuée sur matériel d’aspiration ou de brossage, est souvent un complément utile à la biopsie, car les cellules, fragiles, sont mieux préservées et ne présentent pas d’artefact d’écrasement.

Les cellules sont ségréguées ou agencées en placards monocouches au sein desquels les noyaux se moulent.

La chromatine est finement poussiéreuse.

On ne note pas de nucléole.

5- Immunohistochimie et microscopie électronique :

Les marqueurs neuroendocrines ont déjà été mentionnés.

La chromogranine A est le marqueur le plus spécifique. Dans 25 à 30 % des CPC, l’immunohistochimie est négative et la microscopie électronique ne retrouve pas de granule neurosécrétoire . Le diagnostic est porté sur les caractères architecturaux et surtout cytologiques précédemment décrits.

La dissociation fréquente de l’expressivité de l’EMA et des CK associée à un index de prolifération supérieur à 80 % sont des éléments qui confortent le diagnostic histologique.

Les études de l’expression de bcl2 comme facteur pronostique sont contradictoires.

6- Formes variantes de CPC :

La classification anatomopathologique des CPC a évolué vers la simplification, la distinction des différentes formes (en « grains d’avoine », à cellules intermédiaires, lymphocytoïdes), n’ayant pas d’incidence pronostique. Le seul sous-groupe retenu par l’OMS 1999 est la forme combinée.

Forme combinée : elle associe à la prolifération de petites cellules une composante de carcinome non à petites cellules (carcinome épidermoïde, glandulaire, à grandes cellules neuroendocrine ou non) souvent inférieure à 5 %. Le comportement clinique et évolutif est identique à celui des formes pures.

Après chimiothérapie, les biopsies montrent, chez 13 à 45 % des patients étudiés, une morphologie différente, associant CPC et carcinome épidermoïde ou adénocarcinome ou carcinome à grandes cellules.

La raison de cette modification est inconnue et plusieurs hypothèses peuvent être formulées : forme combinée au départ, développement d’une seconde tumeur ou transformation du CPC.

7- Pronostic :

Il est toujours sombre, plus péjoratif dans les formes disséminées que dans les formes localisées.

Moins de 3 % des patients porteurs d’un CPC ont une survie longue.

Malgré les nouvelles modalités thérapeutiques (chimiothérapie et radiothérapie fractionnée), peu survivent après 2 ans.

8- Diagnostic différentiel :

– Lymphomes lymphoblastiques dont la localisation pulmonaire primitive est rare.

– Certains carcinomes indifférenciés.

– Carcinome neuroendocrine à grandes cellules.

– Variante à petites cellules du carcinome épidermoïde.

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