C - CANCERS FAMILIAUX :

Tout individu porteur d’un CMT, quelle que soit sa taille, peut être le cas index d’une maladie familiale.

Outre les enquêtes génétiques utilisées pour affirmer qu’il s’agit d’une maladie à caractère familial, l’anatomopathologiste peut, dès l’examen de la pièce, orienter vers le diagnostic de CMT génétiquement déterminé s’il existe, au niveau de la tumeur, certaines particularités comme bilatéralité et/ou hyperplasie à cellules C (HCC) associée.

1- Bilatéralité :

Elle permet de classer correctement 93 % des formes familiales.

Les tumeurs sont en général situées à l’union des tiers moyen et supérieur dans la zone des cellules C.

Elles peuvent être ailleurs dans le lobe. La deuxième localisation est située dans le lobe controlatéral.

Elle peut être jusqu’à dix fois plus petite que la première.

Cette deuxième localisation peut être absente. Dans ce cas, il peut exister au moins une HCC.

Dans quelques observations très exceptionnelles, cette deuxième localisation est extrathyroïdienne en position ectopique dans le site de migration du corps ultimobranchial.

Il peut arriver cependant qu’il n’y ait dans l’autre lobe ni autre tumeur ni HCC.

Ces situations, très rares, ont été plus particulièrement décrites chez des individus porteurs d’une mutation sur le codon 634.

Lorsque les tumeurs sont petites, la bilatéralité s’accompagne d’une multifocalité qui persiste jusqu’à ce que les tumeurs atteignent un certain volume (4 cm pour le GETC).

Cette multifocalité peut être rencontrée dans tous les CMT.

2- Hyperplasie à cellules C :

L’HCC correspond à une augmentation du nombre des cellules C intrathyroïdiennes immunomarquées positivement sur coupes histologiques par la CT.

Il s’agit d’une anomalie identifiable d’emblée sur les coupes histologiques standards lorsqu’elle est floride, plus difficile à identifier lorsqu’elle est discrète et nécessitant alors le recours à un immunomarquage par la CT.

* Définition d’une HCC :

Les cellules C sont retrouvées dans les deux lobes à l’aide d’un immunomarquage de la CT et sont souvent présentes au contact des vestiges du corps ultimobranchial ou amas cellulaires compacts (solid-cell nest des auteurs anglo-saxons).

Si les cellules C peuvent être retrouvées dans toute la thyroïde, leur site de prédilection est la jonction des tiers supérieur et moyen de la portion centrale de chacun des lobes latéraux de la thyroïde.

La notion d’HCC histologique est très difficile à définir car le contingent cellulaire C normal est mal connu.

Il existe d’importantes variations en fonction de l’âge et des individus.

En général, moins de dix cellules C par champ à faible grossissement sont rencontrées. Les follicules thyroïdiens ne comportent pas plus de six cellules C, mais le plus souvent moins de trois cellules C.

Il existe de nombreuses définitions de l’HCC.

Lorsque, dans plusieurs champs, plus de quatre follicules thyroïdiens comportent chacun plus de six cellules C par champ à faible grossissement, la question de l’HCC se pose.

S’il existe à faible grossissement dans les zones de plus grande densité des cellules C, 50 cellules C par champ, le diagnostic d’HCC est admis.

Guyetant et al proposent, pour le diagnostic d’HCC, trois champs de plus de 50 cellules C (grossissement X 100), et la présence de plus de 40 cellules C/cm_.

Le schéma proposé par Wolfe et de Lellis est celui d’une HCC d’abord focale (tout le follicule thyroïdien n’est pas cerné par les cellules C), puis diffuse (image de cellules C en « croissant » autour des follicules) avant de devenir nodulaire (la lumière du follicule thyroïdien est occupée en totalité par des cellules C).

Les HCC dites nodulaires posent, pour certaines d’entre elles lorsqu’elles sont trop volumineuses, un problème d’interprétation avec un micro-CMT débutant dont on sait qu’il peut ne mesurer qu’un dixième de millimètre.

La réalité du diagnostic quotidien correspond, au sein d’une même lésion, à un large éventail d’aspects possibles.

Les images rencontrées sont souvent complexes.

D’un cas à l’autre, l’HCC est plus ou moins floride et étendue.

Les HCC nodulaires sur coupes histologiques standards doivent être distinguées des amas cellulaires compacts, des foyers de métaplasie squameuse, de certaines thyroïdites de palpation.

L’immunomarquage par la CT redresse le diagnostic.

Lorsqu’il existe des foyers carcinomateux, les secteurs d’HCC sont retrouvés autour des foyers carcinomateux dont ils peuvent être difficiles à distinguer, surtout s’ils réalisent des foyers limités à la périphérie de la tumeur et disposés en « croissants » juxtavésiculaires sans foyers au-delà.

* « HCC prénéoplasique » :

L’HCC a pendant longtemps été assimilée à un état précancéreux dans le cadre des cancers médullaires génétiquement déterminés.

Il est usuel de considérer, dans ces formes, que le cancer est bilatéral et s’accompagne d’une HCC bilatérale.

En cas de dépistage précoce de la maladie (qu’il s’agisse de dépistage biologique dans les séries anciennes ou de détection d’une mutation du gène RET dans les séries récentes), cette HCC peut être la seule anomalie identifiée.

Certains auteurs américains n’admettent le diagnostic d’HCC que lorsqu’elle est suffisamment importante pour être identifiée sur des colorations standards et dénient aux HCC détectées par immunodétection sur coupes histologiques, toute valeur prédictive d’une HCC liée à un CMT héréditaire.

Certains auteurs ont pensé trouver un marqueur discriminant les HCC liées au CMT en utilisant un anticorps dirigé contre une forme d’acide polysialique (polySia) associée à une molécule d’adhésion de type neural-cell adhesion molecule (N-CAM).

Ces résultats n’ont pas été confirmés par d’autres équipes.

* « HCC physiologique » :

Avec les années, de multiples études et constatations ont démontré que l’HCC pouvait être absente dans les CMT génétiquement déterminés, ou ne pas être bilatérale.

En revanche, elle pouvait être présente et bilatérale dans un certain nombre d’autres circonstances non liées au CMT : prise médicamenteuse particulière (cimétidine, etc), hypercalcémie, insuffisance rénale, etc ; de façon satellite dans les thyroïdites lymphocytaires, dans la maladie de Basedow, en association avec le cancer papillaire, certains goitres, les adénomes ou les carcinomes vésiculaires.

La fréquence de ces associations était variable suivant les séries, et l’on ne sait toujours pas s’il s’agit d’association vraie dont le lien de causalité reste à démontrer ou si l’association est fortuite.

Les études autopsiques ont fait état d’une HCC dans 20 à 57 % des cas autopsiés.

Dans la série de Guyetant, qui s’était spécifiquement intéressé à des thyroïdes autopsiques sans pathologie manifeste, l’HCC était prédominante chez l’homme de moins de 40 ans.

Les données récentes de la littérature sur de larges cohortes ont permis, par la pratique de dosage de la CT sérique avec ou sans test de stimulation par la pentagastrine (suivi dans les cas pathologiques d’une vérification histologique), de démontrer la plus grande fréquence des anomalies biologiques et de l’HCC histologique, chez l’homme que chez la femme (9,5 à 11 % versus 1,7 à 2,8 %).

La fréquence du cancer médullaire dans les mêmes populations testées était, à l’inverse, peu différente chez l’homme et chez la femme (2,3 à 3 % versus 1,2 à 2,8 %).

Les chiffres rencontrés sont très inférieurs à ceux des analyses morphologiques effectuées sur du matériel autopsique.

La question suivante était donc de s’intéresser à l’expression biologique de ces HCC.

Une étude prospective récente (9 hommes, 48 femmes) fait état de la présence d’une HCC histologique chez 49 % des patients figurant dans l’étude, sans prédominance de sexe.

Ces HCC sont considérées comme normocalcitoninémiques tant en CT basale qu’après test de stimulation à la pentagastrine. Détectées sur des pièces de thyroïdectomies totales effectuées pour thyrotoxicoses (n = 18) ou goitre nodulaire (n = 39), ces HCC sont associées à une hyperthyroïdie dans 66 % des cas et à une euthyroïdie dans 44 % des cas.

Ces données extrêmement récentes vont à l’encontre de données plus anciennes sur la fréquence de l’HCC histologique et pourraient remettre en cause la valeur accordée à l’HCC dans la prédiction de la survenue d’un cancer médullaire.

Si elles sont validées, elles réactualisent la question de la place des tests biologiques, de la valeur des seuils pathologiques et n’excluent pas l’hypothèse de lésions non sécrétantes.

* Questions posées par la chirurgie prophylactique sur les tests génétiques :

Les HCC liées aux CMT héréditaires et plus particulièrement aux CMT familiaux isolés sont d’expression extrêmement variable, réalisant des HCC florides ou des HCC plus modérées diffuses qui ne sont identifiables qu’après immunodétection par la CT sur coupes histologiques et apparaissent plus ou moins tardivement en fonction de l’anomalie génétique en cause.

Une revue de la littérature récente concernant 209 thyroïdectomies totales décidées après un dépistage génétique retrouve un CMT dans 44 % des cas, des métastases ganglionnaires dans 8,4 % des cas, une HCC seule dans 25 % des cas, une absence totale d’anomalie dans 3,3 % des cas.

La question, devant ces thyroïdes normales, est de savoir s’il s’agit de patients indemnes de pathologie des cellules C parce que la pièce est insuffisamment documentée, parce qu’ils n’auront pas de pathologie des cellules C ou plutôt parce qu’ils ont été opérés tôt et n’ont pas eu le temps de développer de pathologie des cellules C.

D - MICROCARCINOMES MÉDULLAIRES DE LA THYROÏDE :

Les microcarcinomes médullaires thyroïdiens (micro-CMT) sont découverts soit du fait d’un dépistage génétique, soit d’une anomalie biologique de la CT sérique avec ou sans test de stimulation à la pentagastrine, soit encore de découverte fortuite lors de l’examen d’un lobe thyroïdien ou d’une thyroïdectomie effectuée pour une autre pathologie.

Leur pronostic est fonction des données cliniques au moment du diagnostic initial et des résultats des dosages sériques de CT postopératoire.

Un micro-CMT est un cancer de moins de 1 cm dans le plus grand axe.

Les plus petits CMT décrits sont de l’ordre du dixième de millimètre. Le diagnostic en est alors difficile.

Il se fait lorsqu’il existe une rupture de la basale vésiculaire, souvent la production d’une fibrose, voire de substance amyloïde qui écarte les éléments tumoraux.

La CT au niveau de ces foyers carcinomateux est en général plus irrégulièrement distribuée et plus faiblement positive que dans les HCC ou les cellules C normales.

Les noyaux ne sont pas plus irréguliers. Dans certains cas, la lésion carcinomateuse est nodulaire et difficile à distinguer d’un foyer d’HCC nodulaire.

Souvent, ce foyer a englobé et remplacé des vésicules thyroïdiennes.

À la question : s’agit-il du cas index d’une pathologie familiale, existe-t-il une polyendocrinopathie ou une NEM associée ?, les réponses doivent être les mêmes que pour les macro-CMT sporadiques.

S’il s’agit d’une lobectomie simple, il faut soigneusement documenter la lésion et en particulier son caractère uni- ou multifocal, à ne pas confondre avec de multiples invasions vasculaires qui peuvent constituer des arguments péjoratifs.

En cas d’HCC associée au micro-CMT sur les documents histologiques initiaux, elle n’est pas plus informative que dans les autres situations non liées au CMT déjà décrites.

Quant au devenir potentiel, le risque métastatique n’est pas nul.

E - RECHERCHE DE FACTEURS PRONOSTIQUES :

Les paramètres cliniques sont en général beaucoup plus prédictifs que les paramètres histologiques.

C’est la raison pour laquelle parmi les études avec analyse multivariée intéressant un nombre de cas suffisant, les paramètres histologiques ne figurent plus.

Ce n’est pas pour autant que la recherche de facteurs histologiques doive être interrompue.

Parmi les facteurs péjoratifs retenus dans la littérature sur des séries qui restent beaucoup plus petites que les séries cliniques publiées, nous citerons : la nécrose, la dédifférenciation, la perte du stroma amyloïde, la présence de certains contingents particuliers (aspects squameux, modification des contingents cellulaires au profit de cellules oxyphiles, les anomalies de la ploïdie, la baisse de la réactivité de bcl2, une immunoréactivité franche avec Leu-M1, la présence de certains oncogènes comme c-myc...).

Les études, peu nombreuses, de la p53 n’ont pas été concluantes.

Il en est de même pour les études d’indice de prolifération Ki-67, même si certaines tumeurs caricaturalement agressives ont un indice de prolifération très élevé.

Nous insistons en outre sur les CMT encapsulés que certains auteurs nomment « cancer médullaire encapsulé » et qui seraient d’évolution particulièrement favorable.

Circonstances de diagnostic :

Les circonstances de diagnostic du CMT sont différentes selon qu’il s’agit d’une forme sporadique, du cas index d’une forme familiale, ou d’un cancer dépisté par une enquête familiale.

A - EXPLORATION D’UN NODULE THYROÏDIEN :

C’est le mode de révélation habituel des CMT sporadiques et des cas princeps des formes familiales.

1- Signes d’appel :

Il s’agit en général d’un nodule thyroïdien d’apparence isolée, parfois d’un nodule dominant dans une thyroïde multinodulaire.

Plusieurs éléments cliniques peuvent attirer l’attention :

– certains orientent vers le cancer, quel que soit son type : caractère dur, irrégulier, fixé du nodule, présence d’adénopathies cervicales ;

– d’autres orientent plus spécifiquement vers le CMT :

– anamnèse familiale retrouvant des interventions pour cancer de la thyroïde, dont le type n’est souvent pas connu du patient ; notion de parathyroïdectomie, d’intervention sur les surrénales ;

– situation du nodule à l’union tiers supérieur/tiers moyen du lobe ; son caractère sensible (classique) ;

– manifestations systémiques à type de flushes, de diarrhée motrice (10,3 % des cas dans la série de Kebebew et al) ; manifestations pouvant évoquer un phéochromocytome ; exceptionnellement notalgia (lésions cutanées lichénoïdes et prurigineuses de la partie haute du dos) ou maladie de Hirschsprung associées à certaines NEM IIa.

Mais, le plus souvent, il s’agit d’un nodule banal.

L’échographie, montrant un nodule hypoéchogène, et la scintigraphie, montrant un nodule hypofixant, n’ont rien de spécifique.

2- Diagnostic :

Deux moyens permettent d’arriver au diagnostic de CMT avant l’intervention, ce qui est essentiel pour des raisons de tactique opératoire : la cytoponction et surtout le dosage de CT.

* Cytoponction :

La cytoponction à l’aiguille fine, nécessaire devant tout nodule hypofixant ou de principe devant tout nodule avec thyroid stimulating hormone (TSH) normale (ou l’analyse anatomopathologique d’un ganglion) conduit parfois au diagnostic (à confirmer par dosage de CT) si les lames sont lues par un pathologiste expérimenté.

* Dosage de CT :

À quelques réserves près, le dosage de ce marqueur est le seul moyen certain de faire le diagnostic préopératoire.

Le débat n’est pas clos sur la nécessité de réaliser en routine ce dosage devant tout nodule thyroïdien : ses performances sont excellentes (41,1 % de CMT lorsque la CT de base est élevée, 0,17 % de CMT lorsque la CT de base est normale dans la série de 1 167 patients systématiquement opérés du GETC), mais les CMT sont rares et il se pose le problème du rapport coût/efficacité.

Dans les grandes séries européennes de patients présentant un nodule thyroïdien exploré par dosage systématique, la rentabilité du dosage a été faible (1 % ou moins), mais, en regard du coût des réinterventions nécessaires si le diagnostic préopératoire n’est pas fait ou, pire, de celui de la prise en charge d’une tumeur évoluée et métastasée, les auteurs de ces séries plaident en faveur du dépistage systématique.

En France, l’ex-Agence nationale pour le développement de l’évaluation médicale (ANDEM) n’a pas recommandé le dosage systématique, mais seulement dans les cas suivants :

– symptomatologie systémique évocatrice ;

– contexte de NEM II personnel ou familial ;

– antécédent familial de CMT ;

– aspect cytologique évocateur ;

– décision chirurgicale pour suspicion de malignité ;

– nodule chez l’enfant ou l’adolescent ;

– éventuellement en cas de situation médiolobaire ou de sensibilité du nodule. Concernant le dosage de CT, quelques précautions et réserves doivent être formulées :

– seul le dosage immunoradiométrique (immunoradiometric assay [IRMA]), habituellement utilisé en France, reconnaît exclusivement la CT mature.

Avec cette technique, le taux normal est inférieur à 10 pg/mL.

Les autres techniques reconnaissent également les précurseurs qui contaminent les résultats : la procalcitonine peut être très élevée en cas d’infection grave, d’autres cancers que médullaires et de minimes élévations de la CT mature peuvent ne pas être détectés ;

– un taux élevé de CT n’est pas pathognomonique du CMT et peut être constaté dans d’autres circonstances : autre tumeur neuroendocrine, notamment pancréatique ou pulmonaire ; hypergastrinémie (traitement par oprémazole, maladie de Biermer, gastrinome) ; dialysés chroniques ; HCC dans la thyroïdite de Hashimoto ou adjacentes à des cancers thyroïdiens d’autre type.

Une discrète élévation de la CT peut être observée physiologiquement chez la femme enceinte.

Elle est plus élevée chez l’homme que chez la femme sans dépasser les limites de la normale ;

– une élévation de la CT de base doit toujours être confirmée par un deuxième prélèvement et une réponse anormale à la pentagastrine, pathognomonique du CMT, d’autant plus qu’elle est discrète.

La limite supérieure de la CT sous stimulation est de 50 pg/mL (entre 30 et 50 se situe une zone d’incertitude) et le diagnostic, très probable lorsqu’elle dépasse 100 pg/mL, est certain lorsqu’elle dépasse 150 pg/mL ;

– la CT de base (seule indiquée dans le dépistage systématique) peut être normale en cas de tumeur de petite taille ;

– lorsque le nodule thyroïdien est volumineux et la CT à peine élevée, le nodule n’est vraisemblablement pas responsable de cette élévation. Il s’agit possiblement d’un micro-CMT ou d’une HCC adjacents.

B - MANIFESTATIONS SYSTÉMIQUES :

– Il peut s’agir de flushes, de diarrhée de type moteur. Lorsque ces manifestations systémiques sont présentes et conduisent à la découverte du CMT par dosage systématique de CT, il existe généralement déjà des métastases (toujours dans la série de Kebebew et al).

– Le CMT peut sécréter d’autres peptides que la CT :

– ACE surtout et l’enquête étiologique d’un ACE élevé doit comporter un dosage de CT.

Cet antigène, présent dans les cellules C normales, n’est pas spécifique du CMT, mais constitue un autre marqueur de l’affection qui peut donner des indications pronostiques ;

– une quantité d’autres peptides, sous forme mature ou immature, peuvent rarement être sécrétés par la tumeur comme par toute tumeur neuroendocrine : ACTH (responsable de syndrome de Cushing), somatostatine, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), insuline, glucagon, sérotonine....

C - BILAN À LA RECHERCHE D’UNE NEM II CHEZ UN CAS INDEX :

Un phéochromocytome, une hyperparathyroïdie récidivante doivent conduire au dosage de CT d’autant plus qu’il y a notion de pathologie familiale (mais il existe d’autres formes familiales d’hyperparathyroïdie que les NEM).

D - ENQUÊTE FAMILIALE :

À côté de l’exploration d’un nodule thyroïdien, l’autre situation habituelle de découverte d’un CMT est l’enquête familiale après la mise en évidence du cas index dans une famille.

Dans la moitié des cas, les apparentés atteints sont porteurs de manifestations évocatrices (nodules ou manifestations systémiques) ; dans l’autre moitié, ils sont apparemment sains et le cancer ou la prédisposition au cancer est découvert par l’étude biologique et/ou moléculaire systématique.

Bilan nécessaire :

La découverte d’un CMT (au mieux avant l’intervention, sinon après si le diagnostic préopératoire n’a pas été fait) doit déclencher un bilan bien codifié : recherche d’extension du cancer ; recherche de NEM ; analyse moléculaire chez le cas index à la recherche d’une forme familiale ; enquête familiale.

A - BILAN D’EXTENSION :

Il doit être réalisé lorsque la CT de base dépasse 100 pg/mL (recommandations du GETC, juin 2000).

Les métastases du CMT sont ubiquitaires, mais elles atteignent préférentiellement les chaînes ganglionnaires cervicales et médiastinales, visualisées par échographie cervicale (bon opérateur) et tomodensitométrie cervicomédiastinale.

La tomodensitométrie recherche également des métastases pulmonaires (le plus souvent miliaires) ou hépatiques et la scintigraphie des localisations osseuses.

Les localisations cérébrales sont plus rares et ne sont pas recherchées en première intention.

Les différentes scintigraphies plus ou moins spécifiques dont l’intérêt est discuté ailleurs, n’ont pas leur place dans ce premier bilan.

Le dosage de l’ACE est important car son taux est corrélé au stade de la maladie : pratiquement toujours normal lorsqu’il s’agit d’un microcancer non invasif, il est presque constamment élevé lorsqu’il existe une invasion locorégionale ou à distance.

B - BILAN À LA RECHERCHE D’UNE NEM II :

La recherche d’une NEM II doit être réalisée avant l’intervention, même lorsqu’il s’agit d’une forme apparemment sporadique.

Cette étape est d’abord clinique : recherche de dysmorphie marfanoïde avec névromes muqueux (lèvres, paupières) évoquant une NEM IIb (très rare) ; de symptomatologie évocatrice de phéochromocytome ; d’antécédents de coliques néphrétiques à répétition suggérant une hyperparathyroïdie ; recherche de notalgie.

Même en l’absence de symptomatologie évocatrice, il est indispensable de pratiquer en préopératoire :

– un dosage de la calcémie et de la parathormone (PTH) 1-84 si la calcémie est élevée ;

– un dosage des catécholamines et métanéphrines urinaires des 24 heures et/ou des métanéphrines et normétanéphrines plasmatiques à la recherche d’un phéochromocytome qu’il est vital de dépister et de traiter avant d’anesthésier le patient pour l’intervention thyroïdienne.

C - ANALYSE MOLÉCULAIRE CHEZ LE CAS INDEX :

Elle doit être réalisée impérativement, même en l’absence de tout élément clinique en faveur d’une forme familiale : c’est son résultat qui détermine la conduite à tenir chez les apparentés.

Cette analyse génétique à la recherche de mutation du gène RET nécessite le consentement éclairé et signé du patient (disposition légale).

Elle ne doit être proposée que lorsque le diagnostic de CMT est certain.

Plusieurs centres en France sont désormais capables d’effectuer cette analyse, mais il faut avertir le patient, légitimement anxieux, que le résultat peut demander plusieurs semaines, voire plusieurs mois, car tous les exons possiblement impliqués doivent être étudiés.

De plus, toute mutation identifiée doit être confirmée sur un deuxième prélèvement indépendant.

Dans le même temps, il est très souhaitable de demander au patient son autorisation écrite pour être inscrit au registre national des tumeurs à CT (sous forme codée).

D - ENQUÊTE FAMILIALE :

Le cadre des NEM et des F-CMT confronte le clinicien à l’existence de maladies familiales cancéreuses impliquant la détection d’autres membres atteints dans la famille.

Les objectifs sont multiples :

– cibler les individus porteurs de l’anomalie génomique associée avec la présence de la maladie dans une famille ;

– caractériser l’expression clinique initiale de la maladie pour chaque individu atteint ;

– établir les modalités d’expression de la maladie dont on sait qu’elle est variable mais qui vont conditionner le suivi ultérieur.

Les enjeux sont importants car cette démarche permet le diagnostic et le traitement précoces de certaines affections, permettant à ces patients de bénéficier d’un bien meilleur pronostic à long terme.

Les difficultés sont nombreuses et liées :

– au type de structure familiale, plus ou moins importante, éventuellement éclatée et dispersée sur le territoire national ou dans des pays étrangers ;

– à l’existence de relations familiales parfois difficiles ;

– au fait que la majorité des individus dans une famille sont et resteront des sujets sains exempts de cette affection et qu’il convient d’éviter leur médicalisation ;

– surtout, ces enquêtes s’adressent autant aux enfants qu’aux adultes.

Ces raisons font que sont impliqués les patients, leur entourage proche, les médecins traitants, qui peuvent éventuellement obtenir le concours du réseau de coordination nationale.

1- Comment cibler les individus porteurs de l’anomalie génomique ?

Quand la mutation du gène RET est connue : l’étude génomique se limite à caractériser la mutation chez les membres de la famille.

Tout patient porteur de cette mutation est porteur d’un risque de 100 % de développer la maladie. La question est ensuite : quand et comment.

Quand la mutation sur le gène RET n’est pas identifiée alors qu’existe un contexte familial évident (c’est le cas actuellement de quelques rares cas de NEM II ou de F-CMT isolés) : il est nécessaire d’assurer une parfaite description de l’expression de la maladie chez les patients atteints et connus d’une famille.

C’est dans ces formes que le séquençage du gène a permis la découverte de nouvelles mutations.

2- Qui explorer ?

En théorie, tous les membres d’une famille doivent être explorés.

En pratique, les études génétiques portent prioritairement sur la cellule familiale au premier degré : parents, enfants, grands-parents, frères et soeurs de la personne atteinte.

L’extension ultérieure de l’enquête à d’autres branches de la famille est conditionnée par la certitude du caractère familial ou la connaissance d’autres cas de pathologie surrénale ou thyroïdienne parmi d’autres membres de cette famille, et la résolution des problèmes d’organisation pratique que cela engendre.

3- Comment faire l’exploration ?

Outre les examens cliniques, chaque personne doit faire l’objet d’un prélèvement sanguin pour recherche de mutation du gène RET, en ciblant cette recherche sur le CMT ou les NEM II.

Actuellement, chez les enfants, cette seule recherche suffit dans la plupart des cas avant de recourir à un test de stimulation par la pentagastrine.

Chez les patients plus âgés, une évaluation des taux de base de la CT et sous stimulation par la pentagastrine reste utile en raison de la dissociation possible entre le statut génétique et l’expression de la maladie au cours de la vie.

La mise en évidence d’une mutation sur le gène RET implique d’être confirmée par un second prélèvement, car même si le risque d’une erreur est faible, la portée et les conséquences d’un tel diagnostic font qu’il doit être établi avec une quasi-certitude.

Actuellement, la négativité d’une recherche n’implique pas de confirmation systématique de l’absence de forme héréditaire cliniquement patente.

Toutefois, la même prudence est de mise et, en cas de doute, une seconde détermination est requise.

Actuellement, ces recherches mutationnelles ne sont pas prises en charge par les organismes de prestations sociales.

4- Réglementation en vigueur :

La loi n° 94-653 (article 16-10) du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain implique :

– d’informer les patients de l’enquête génétique en leur remettant un document explicite ;

– d’obtenir leur consentement pour l’analyse de leur génome.

Traitement :

A - TRAITEMENT CHIRURGICAL :

1- CMT patent cliniquement et/ou biologiquement :

Le traitement de première intention d’un CMT est chirurgical et la qualité de la prise en charge initiale est un élément important du pronostic : il est essentiel de s’adresser à une équipe connaissant bien cette pathologie et que le diagnostic ait été fait avant l’intervention car la tactique opératoire diffère de celle utilisée pour les cancers dérivés des cellules vésiculaires.

L’intervention n’est programmée qu’après avoir éliminé un phéochromocytome associé, même dans les formes apparemment sporadiques.

La thyroïdectomie doit être totale étant donné la bilatéralité constante des lésions dans les formes familiales et dans 30 % des formes apparemment sporadiques, le caractère bilatéral des lésions amenant d’ailleurs à reconsidérer le caractère sporadique de la maladie.

Elle doit être associée à une exérèse des compartiments ganglionnaires quel que soit le résultat du bilan préopératoire et, en principe, quelle que soit la taille de la lésion, car l’envahissement des ganglions est très fréquent : plus de 50 % des cas dans les macrocancers, 30,9 % des 55 microcancers ayant bénéficié d’un curage ganglionnaire dans la série de Beressi et al.

Vis-à-vis des compartiments ganglionnaires, l’accord est unanime sur la nécessité de pratiquer une exérèse bilatérale et large du compartiment central, étendu du dôme aortique à l’os hyoïde.

La sternotomie n’est pas indiquée en première intention et n’est discutée que si les ganglions extrêmes sont envahis.

Vis-à-vis des compartiments latéraux, spinal et jugulocarotidien, les recommandations ont évolué.

En 1991, Proye et al, et d’autres ensuite, proposaient une attitude éclectique, n’effectuant le curage qu’en cas de tumeur thyroïdienne macroscopique ou lorsque les ganglions centraux ou latéraux prélevés étaient envahis.

En 2000, ce même auteur et le GETC, comme d’autres, préconisent l’ablation systématique des compartiments latéraux, du côté de la lésion en cas de forme sporadique et des deux côtés en cas de forme familiale, en raison de l’extrême fréquence de leur envahissement.

Dans le cadre des NEM II, en cas de phéochromocytome associé, le traitement de ce dernier doit précéder la thyroïdectomie étant donné le risque d’accident anesthésique si la tumeur surrénale est laissée en place.

La bilatéralité des lésions étant fréquente, certains prônent la surrénalectomie bilatérale d’emblée, même si la lésion paraît localisée d’un seul côté, suivie du traitement de remplacement hormonal ; d’autres préfèrent traiter d’abord la surrénale malade, une deuxième intervention pouvant être programmée ultérieurement si la surveillance montre une récidive controlatérale, d’autant plus que les possibilités d’intervention par coeliochirurgie rendent plus aisée cette deuxième attitude.

Si le phéochromocytome ne s’est pas encore manifesté, il n’y a pas lieu de proposer une surrénalectomie prophylactique car sa pénétrance est incomplète, comme celle de l’hyperparathyroïdie.

Lorsque cette dernière est présente, les avis sont partagés entre la parathyroïdectomie totale avec réimplantation d’un fragment d’une des glandes et la parathyroïdectomie subtotale avec conservation in situ d’une portion bien vascularisée d’une d’entre elles.

2- CMT dépisté par analyse moléculaire :

Il se pose chez ces personnes, souvent des enfants, la question de la thyroïdectomie prophylactique.

La pénétrance de la mutation est de 100 %, mais il peut être difficile de prévoir le moment où le cancer se manifestera.

Les corrélations phénotype/génotype, établies grâce aux groupes travaillant sur cette maladie, ont permis de mieux établir les indications.

Dans les NEM IIb, le CMT est extrêmement agressif et l’accord est unanime sur la nécessité de pratiquer une thyroïdectomie totale avant l’âge de 1 an.

Dans les NEM IIa, la thyroïdectomie est proposée à partir de 5 ans.

En cas de F-CMT, tous les porteurs de mutation développent virtuellement la maladie, mais la date de son apparition n’est pas connue.

Si une mutation donnée se révèle être peu agressive, il peut être conseillé d’attendre le moment où le test à la pentagastrine devient anormal pour intervenir : ainsi, en cas de mutation dans l’exon 10 codon 611, certaines personnes de plus de 70 ans peuvent être indemnes bien que porteuses de l’anomalie génétique, comme l’a montré une étude danoise.

B - TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX :

Ils sont discutés en cas de dissémination métastatique, de récidive non accessible chirurgicalement, voire à titre systématique, mais leurs résultats sont décevants.

La radiothérapie externe n’a pas démontré son efficacité en termes de survie ou de prévention de récidives, sauf dans une étude canadienne où le contrôle à 10 ans de l’atteinte locorégionale chez les patients à haut risque (métastases ganglionnaires) a été de 86 % chez les patients traités par radiothérapie externe versus 52 % chez ceux qui ne l’ont pas été.

La radiothérapie palliative peut, en revanche, être utile en cas de tumeur non curable chirurgicalement (osseuse ou spinale, par exemple).

La radiothérapie métabolique a soulevé de l’intérêt étant donné la capacité de certains CMT à capter 131I-MIBG (monoiodobenzylguanidine) ou 111In-octréotide (le traitement par 131I n’a pas sa place ici sauf dans les formes mixtes).

Des protocoles de traitement ont été établis, dont les résultats ont été très partiels et dans l’ensemble décevants.

Le traitement par anticorps monoclonaux marqués anti-ACE est en cours d’évaluation par un protocole européen.

Les CMT sont chimiorésistants et les divers protocoles de chimiothérapie n’ont obtenu que des résultats très partiels ou sont en cours d’évaluation.

Il en est de même avec les tentatives de traitement par interféron alpha isolé.

Associé à l’octréotide, il peut cependant réduire le taux de CT et les manifestations systémiques.

La thérapie génique ayant pour but d’améliorer la chimiosensibilité est encore du domaine de la recherche.

C - SURVEILLANCE :

Suivi postopératoire :

La vérification du taux de CT de base est effectuée 8 jours après la thyroïdectomie, un dosage d’ACE (s’il était pathologique en préopératoire) et un test à la pentagastrine 6 semaines après. Des résultats normaux sont de bon augure (pic de CT inférieur à 10 pg/mL), mais le test à la pentagastrine doit être répété annuellement pendant au moins 6 ans, puis plus espacé.

Dans les formes familiales apparemment isolées, la recherche d’un phéochromocytome et d’une hyperparathyroïdie doit être répétée par des dosages annuels de métanéphrines et de calcémie, même si la mutation trouvée n’est pas celle habituellement rencontrée dans les NEM : ces affections peuvent se manifester des années après la thyroïdectomie et un F-CMT peut se trouver classé ultérieurement parmi les NEM.

Un taux de CT basal ou stimulé anormal témoigne de la persistance ou de la récidive de la maladie.

Si le premier geste chirurgical a été inadéquat (thyroïdectomie non totale, absence de curage), la localisation est probablement cervicale et il se pose alors la question d’une réintervention après avoir éliminé des métastases à distance patentes.

Il s’agit toutefois d’une chirurgie délicate obtenant des résultats médiocres.

Si la chirurgie de première intention a été correcte, la recherche des localisations du cancer dépend du taux basal de CT. S’il est peu élevé (< 50 ou 100 pg/mL), un bilan extensif est inutile car il n’y a aucune chance de pouvoir localiser les lésions.

Il faut alors se contenter d’une surveillance bisannuelle de la CT. Si la CT est franchement augmentée ou augmente rapidement ainsi que l’ACE, un bilan doit être entrepris :

– l’imagerie traditionnelle est systématique : échographie cervicale, tomodensitométrie médiastinale, pulmonaire et abdominale, scintigraphie osseuse ;

– les scintigraphies par 131I-MIBG ou 111In-pentétréotide (octréotide), tenues un temps pour plus spécifiques, ont donné des résultats décevants et ne sont plus préconisées ;

– l’immunoscintigraphie par anticorps monoclonaux anti-ACE donne de meilleurs résultats, supérieurs à ceux de l’imagerie traditionnelle, et a même pu être utilisée en peropératoire, mais les protocoles ne sont pas terminés ;

– la tomographie par émission de fluorodéoxyglucose positron (positron emission tomography scan [PET-scan] est en cours d’étude.

Elle paraît obtenir des résultats intéressants ;

– le cathétérisme veineux avec dosages étagés de CT est une technique invasive qui peut orienter une réintervention lorsqu’un seul gradient est détecté, au niveau cervical notamment.

Lorsque les gradients sont multiples, il est illusoire d’espérer une efficacité thérapeutique.

Les réinterventions pour tumeur résiduelle ou récidivante obtiennent de toutes façons des résultats médiocres et leur agressivité doit être mise en balance avec le pronostic spontané qui peut être bon, malgré l’absence de rémission.

Les traitements non chirurgicaux (radiothérapie externe palliative, chimiothérapie) doivent être discutés cas par cas par une équipe multidisciplinaire.

Pronostic :

Le pronostic global des CMT était considéré comme défavorable, intermédiaire entre celui des cancers différenciés dérivés des cellules folliculaires et celui des cancers anaplasiques.

Les chiffres publiés par les études plus récentes sont meilleurs et cela tient en grande partie au dépistage systématique, en particulier des formes familiales.

Ainsi la statistique du GETC, en 1998, portant sur 899 patients, faisait état d’une survie globale ajustée à 5 ans de 85,7 %, à 10 ans de 78,4 % et à 15 ans de 70,1 %.

Des chiffres voisins ont été donnés par Kebebew et al : 86,5 % de survie à 10 ans.

On peut néanmoins noter que dans ces deux séries la proportion de cancers dépistés par analyse génétique était élevée de manière inhabituelle (près de la moitié de la population) du fait d’un probable biais de recrutement (mais aussi d’un dépistage génétique plus performant que dans le passé).

En analyse univariée, les éléments prédisant un bon pronostic sont l’âge jeune, le sexe féminin, le stade de classification TNM (T : tumeur maligne ; N : nodes [ganglions] ; M : métastases) (taille du cancer inférieure à 10 mm, absence d’envahissement ganglionnaire ou systémique), des taux bas d’ACE en préopératoire et le fait que le CMT ait été dépisté avant l’intervention par un dosage de CT.

En analyse multivariée, seuls l’âge et le stade ou le stade seul demeurent des facteurs prédictifs indépendants.

Le taux préopératoire de CT est corrélé à la taille de la tumeur et est également un facteur de bon pronostic s’il est faible (< 50 pg/mL), mais des taux élevés ne prédisent pas forcément l’absence de normalisation postopératoire.

Après l’intervention, la normalisation de la CT basale et stimulée prédit un pronostic excellent (97,7 % de survie à 10 ans dans la série du GETC), mais l’évolution peut être relativement favorable malgré la persistance de la maladie : dans cette même série, chez les sujets non guéris biologiquement (57 % de la population), la survie était encore de 80,2 % à 5 ans et de 70,3 % à 10 ans.

Ces études récentes soulignent l’importance du traitement à une phase peu évoluée et justifient pleinement le dépistage précoce de la maladie.

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