Elles s’expriment comme une arthrogrypose néonatale ou comme
une hypotonie avec malformations et altérations développementales
du système nerveux central (forme japonaise de Fukuyama).
Plusieurs formes de DMC sont actuellement définies :
maladie de
Fukuyama, DMC avec déficit primaire en mérosine (laminine a2),
DMC avec déficit secondaire et sans déficit en mérosine (DMC avec
rigid spine, syndromes oculomusculaires, syndrome de Walker-
Warburg).
Les gènes impliqués dans certaines de ces formes ont été
identifiés.
En particulier, des mutations dans le gène de la fukutine (protéine de fonction actuellement inconnue), dont la
plupart des allèles mutés dériveraient d’un ancêtre commun ayant
intégré un rétrotransposon, sont responsables de la forme japonaise.
Une mutation dans le gène de la mérosine est retrouvée chez 95 %
des patients présentant un déficit total en mérosine.
Plus récemment,
des anomalies du gène de l’intégrine a7 ont été mises en évidence
dans des formes liées ni à la laminine a2 ni à la fukutine.
La biopsie
musculaire est comparable quelle que soit la forme : les altérations
paraissent très sévères avec une réduction importante du nombre
de fibres, une inégalité de taille et une fibrose très marquée.
Quelques centralisations nucléaires sont visibles ; les nécroses ne
sont évidentes que dans la forme japonaise, associées parfois à
quelques petits infiltrats inflammatoires comme on peut les voir
dans d’autres dystrophies musculaires.
L’histoenzymologie révèle
un nombre élevé de fibres de type IIC, en particulier dans la forme
de Fukuyama où la régénération est très active.
En microscopie
électronique, les cellules satellites paraissent quantitativement moins
nombreuses que dans les muscles normaux et pourraient rendre
compte de l’absence de régénération dans la forme habituelle alors
que les cellules satellites, plus nombreuses dans la forme japonaise,
peuvent rendre compte des régénérations.
L’étude de la mérosine en immunohistochimie et en immunoblot est devenue
précieuse pour le diagnostic.
Les déficits partiels en mérosine
pouvant avoir une expression clinique assez tard dans l’enfance et
même chez l’adulte, cette étude pourrait faire secondairement partie
du bilan des dystrophies musculaires des ceintures.
11- Dystrophie myotonique congénitale
:
Les fibres musculaires y sont de taille très réduite, leurs contours
sont très arrondis, il n’y a pas d’altération dégénérative à type de
nécrose, l’involution fibroadipeuse est modérée.
La différenciation
des divers types de fibres est imparfaite avec prédominance des
fibres de type I et les techniques enzymatiques objectivent dans ces
fibres un halo clair périphérique très particulier à cette affection.
Ce
n’est qu’au cours de la deuxième année que peuvent apparaître des
masses latérales et des fibres annulaires, et une disproportion des
types de fibres avec hypotrophie de type I.
B - DYSTROPHIES MUSCULAIRES :
1- Dystrophinopathies :
On regroupe sous ce terme les affections en rapport avec une
anomalie du gène de la dystrophine localisé en Xp21.2.
Le diagnostic
repose sur l’étude génétique et l’analyse de la dystrophine, protéine
localisée à la face interne du sarcolemme et associée aux autres
protéines du complexe membranaire de la dystrophine :
sarcoglycanes, sarcospan et dystroglycanes.
Les dystrophinopathies
comprennent les formes classiques initialement décrites, maladies
de Duchenne et Becker, et les nouvelles dystrophinopathies :
dystrophinopathies féminines, cardiomyopathies isolées et
syndromes d’intolérance à l’exercice.
La dystrophie musculaire de
Duchenne est le prototype du muscle dystrophique.
La biopsie
musculaire retrouve donc une inégalité sévère de la taille des fibres,
de nombreuses fibres en nécrose-régénération et une
fibrose endo- et périmysiale prononcée. Des fibres opaques
hypercontractées et une hypertrophie réactionnelle de
quelques fibres de type II sont également visibles.
L’immuno-marquage avec les anticorps antidystrophine est absent chez les
patients atteints de maladie de Duchenne et est, soit faible
et discontinu à la surface des fibres, soit absent avec l’un des
anticorps chez les patients présentant une myopathie de Becker.
La technique du western blot est alors indispensable pour
confirmer l’absence de dystrophine (dystrophie musculaire de
Duchenne) ou la présence d’une dystrophine tronquée ou en
quantité diminuée (dystrophie musculaire de Becker).
L’immunohistochimie joue un rôle diagnostique majeur dans le
contexte des nouvelles dystrophinopathies.
En effet, elle permet de
mettre en évidence un aspect caractéristique en mosaïque
chez les mères porteuses de l’anomalie génétique et de révéler un
déficit en dystrophine chez certains patients présentant une
intolérance à l’exercice ou une élévation permanente des créatines
kinases au repos et dont la biopsie musculaire ne montre que
quelques altérations myopathiques peu spécifiques.
Dans ce
contexte, l’utilisation systématique de trois anticorps antidystrophine
est indispensable.
Ces anticorps sont, soit dirigés contre le domaine
central de la protéine (DYS 1), soit l’extrémité COOH (DYS 2), soit
l’extrémité NH2 (DYS 3).
En effet, chez ces patients,
l’immunohistochimie peut être strictement normale avec l’un de ces
anticorps (en général DYS 2) et montrer une absence de marquage
avec les anticorps DYS 1 ou DYS 3.
L’anticorps antiutrophine
peut être utile dans certains cas en montrant une expression
anormale de cette protéine à la surface des fibres musculaires.
Dans
tous les cas, le diagnostic doit être complété par une étude en
western blot.
Certaines anomalies géniques rares (délétion
d’un seul exon) peuvent s’accompagner d’une expression normale
de la dystrophine en immunohistochimie mais d’une dystrophine
tronquée en western blot.
2- Dystrophies des ceintures
:
Il s’agit de l’un des domaines qui évoluent le plus rapidement avec
les progrès de la génétique.
Plusieurs classes de dystrophies de
ceintures (limb-girdle muscular dystrophy [LGMD]), en fonction du
mode de transmission autosomique dominant (LGMD1) ou récessif
(LGMD2) et de la localisation chromosomique (étude de linkage),
ont été déterminées.
Les gènes et protéines impliqués sont
régulièrement découverts et deviennent accessibles à
l’immunohistochimie.
À ce jour, une altération génétique a été
démontrée dans les gènes codant pour les sarcoglycanes a
(LGMD2D), b (LGMD2E), c (LGMD2C) et d (LGMD2F), protéines
faisant partie du complexe de la dystrophine, la calpaïne-3
(LGMD2A), la dysferline (LGMD2B) et récemment la téléthonine
(LGMD2G) pour les formes autosomiques récessives, et
les lamines A/C (LGMD1B) et la cavéoline 3 (LGMD1C) pour les
formes autosomiques dominantes.
* Sarcoglycanopathies :
Les images histologiques de ces maladies sont très proches de celles
de la maladie de Duchenne.
On retrouve donc une variation
importante de la taille des fibres, des fibres hypertrophiques, des
centralisations nucléaires, des segmentations, des nécrosesrégénérations,
des images de phagocytose, une fibrose endomysiale et une involution adipeuse.
Des infiltrats inflammatoires endomysiaux (25 % des cas) sont plus rarement retrouvés.
En immunohistochimie et en western blot, des
anomalies de l’expression de l’ensemble des sarcoglycanes (mais
prédominant sur la protéine déficiente) sont généralement observées
car le déficit de l’une des sarcoglycanes empêche la formation
normale du complexe des sarcoglycanes.
À l’inverse, l’expression
de la dystrophine est normale.
Dans le cas des a-sarcoglycanopathies, l’intensité du déficit est corrélée à la sévérité
clinique.
Les b, c et d-sarcoglycanopathies s’observent chez l’enfant
mais les a-sarcoglycanopathies peuvent s’observer à tout âge.
* Calpaïnopathies :
La biopsie musculaire est dystrophique et un élément fréquemment
observé est la présence de « fibres lobulées » visibles avec la
coloration de la NADH-TR.
L’immunohistochimie n’est
pas contributive. Le western blot révèle habituellement
une absence de calpaïne mais il peut parfois être normal en présence
de certaines mutations.
* Dysferlinopathies :
Elles comprennent la myopathie de Myoshi et la dystrophie
des ceintures LGMD2B.
Des gènes modulateurs pourraient expliquer
les différences de phénotypes entre les individus atteints.
La biopsie
musculaire présente les caractéristiques d’une dystrophie
musculaire, mais les infiltrats inflammatoires y sont plus fréquents.
* Autres dystrophies des ceintures :
Dans les déficits partiels en cavéoline-3 (révélés par une
augmentation isolée des créatines kinases chez l’enfant), la biopsie musculaire peut être normale.
L’immunohistochimie permet alors le
diagnostic.
La dystrophie musculaire des ceintures LGMD1B et la
forme autosomique dominante de la dystrophie d’Emery-Dreifuss
sont deux affections alléliques liées au gène des lamines A/C.
Les
anomalies de ces protéines ne peuvent être diagnostiquées en immunohistochimie.
Ainsi, l’immunohistochimie ne permet pas
toujours de déceler la protéine déficiente, certaines protéines
déficitaires n’ayant probablement pas encore été identifiées ou
certains anticorps n’étant pas encore disponibles.
Dans tous les cas,
dans un contexte de dystrophie musculaire, les études en western
blot sont indispensables pour confirmer le déficit de l’une des
protéines.
C - AUTRES MYOPATHIES D’ORIGINE GÉNÉTIQUE
:
1- Myopathie facio-scapulo-humérale :
La biopsie ne montre le plus souvent que des anomalies mineures.
La particularité de cette affection est qu’il existe des formes inflammatoires comportant un infiltrat mononucléé pouvant faire
évoquer à tort le diagnostic de polymyosite.
Le gène responsable de
cette affection autosomique dominante a été localisé en 4q35, mais
la protéine responsable n’est pas identifiée.
Le diagnostic repose
donc sur l’analyse génétique qu’il ne faut pas hésiter à pratiquer,
même devant des formes cliniques atypiques et en particulier sans
atteinte faciale.
2- Myopathie d’Emery-Dreifuss :
L’histologie est celle d’un muscle dystrophique.
L’utilisation d’un
anticorps antiémerine (immunohistochimie et immunoblot) permet
de faire le diagnostic des formes de transmission liée à l’X (Xq28).
En effet, la plupart des sujets atteints présentent une absence
complète de cette protéine en western blot et en immunohistochimie.
Les mères transmettrices ont une expression en mosaïque de
l’émerine.
Le diagnostic peut également être effectué sur cellules de
la muqueuse buccale et fibroblastes.
Les lamines A et C (des
protéines nucléaires interagissant avec l’émerine) (1q11-q23)
responsables de la forme autosomique dominante peuvent être
détectées en immunohistochimie mais les résultats de cette
technique ne sont pas fiables et le diagnostic repose sur l’étude
génétique.
3- Myopathies distales
:
Plusieurs types, en fonction de l’âge de début, de la topographie de
l’atteinte musculaire, des caractéristiques histopathologiques et de
la génétique, sont décrits.
La biopsie musculaire montre
des altérations myopathiques ou dystrophiques.
Des vacuoles
bordées plus ou moins nombreuses associées ou non à des filaments
cytoplasmiques et nucléaires sont observées dans les myopathies
distales de type Welander (2p), Markesberry/Udd (2q31-33) et
Nonaka (9p1-q1).
Dans cette dernière, la protéine déficiente a été
nouvellement identifiée et correspond à la GNE (UDP-Nacétylglucosamine-
2-épimérase/N-acétylmannosamine kinase).
La
myopathie de type Nonaka (myopathie distale avec vacuoles
bordées) et certaines formes héréditaires autosomiques récessives de
myopathie à inclusions (type épargnant le quadriceps) sont liées à
une altération en 9p1-q1 et pourraient être secondaires à des
anomalies alléliques d’un même gène.
Les myopathies de type Myoshi (2p12-14) et Laing (myopathie distale autosomique
dominante) (14q11) ne comportent pas de vacuoles.
Seul le gène
impliqué dans le type Myoshi, codant pour la dysferline, a été
identifié.
Tout comme la dystrophie des ceintures de type 2B, la
myopathie de type Myoshi est donc une dysferlinopathie, dont le
diagnostic est accessible à l’immunohistochimie et au western blot.
4- Myopathie oculopharyngée
:
La biopsie musculaire montre des altérations myopathiques peu
spécifiques ainsi que des vacuoles bordées situées
préférentiellement dans les fibres atrophiques, associées ou non à
des inclusions cytoplasmiques congophiles.
De volumineux noyaux
à nucléoplasme clair sont occasionnellement visibles dans les fibres
musculaires.
Mais l’élément le plus intéressant est la
présence en microscopie électronique d’inclusions
intranucléaires constituées de filaments de 8 nm de diamètre
disposés en palissade.
Par ailleurs, des filaments de 16 à 20 nm de
diamètre identiques à ceux observés dans la myosite à inclusions
sont visibles.
Cette myopathie a été récemment rattachée à la
répétition anormale de triplets GCG dans le gène codant pour la
protéine PABP2 (polyA-binding protein 2, 14q11.2-q13), une protéine
impliquée dans la polyadénylation des ARNm.
Ce serait les
protéines anormales qui, en s’agrégeant, formeraient les inclusions
nucléaires si caractéristiques.
Les myopathies oculo-pharyngodistales
sont génétiquement hétérogènes.
5- Myopathie vacuolaire liée à l’X
:
Décrite en 1988 par Kalimo sous le nom de « myopathie liée à l’X
avec autophagie excessive », cette affection débute dans l’enfance
par une faiblesse des muscles proximaux des membres inférieurs
lentement ou non progressive.
Au début, l’hypertrophie des mollets
et l’augmentation des créatines kinases peuvent orienter à tort le
clinicien vers une dystrophie musculaire de Becker.
La biopsie
musculaire est caractérisée par une inégalité de taille des fibres,
certaines d’entre elles étant hypertrophiques, et surtout par la
présence de petites granulations basophiles dans le cytoplasme
formant parfois de véritables vacuoles bordées.
Il n’y a pas
de nécrose ni d’inflammation.
Les vacuoles sont marquées par la
coloration de la phosphatase acide.
Des dépôts calciques anormaux
visibles avec la coloration de l’alizarine red S s’observent dans le
contenu et en périphérie des vacuoles.
En microscopie
électronique, on observe de nombreuses vacuoles
autophagiques sous-sarcolemmiques, certaines d’entre elles étant en
cours d’exocytose, des dédoublements de la membrane basale en
périphérie des fibres anormales.
En immunohistochimie, les
bordures des vacuoles expriment la dystrophine, la
spectrine et la laminine, suggérant que certaines d’entre elles sont
formées par invagination du sarcolemme.
De plus, des dépôts de
complexe d’attaque membranaire sont observés à la surface
des cellules musculaires, plus rarement à l’intérieur, sans que l’on
sache actuellement leur rôle exact dans la pathogénie de cette
affection.
Dans certaines familles, une myopathie vacuolaire liée à
l’X présentant la même formule histologique est associée à une
cardiomyopathie et un retard mental, mais cette affection et la
myopathie vacuolaire liée à l’X ne sont pas des maladies alléliques.
Le gène de la myopathie vacuolaire liée à l’X, localisé en Xq28, n’est
pas encore identifié.
D - MYOPATHIES INFLAMMATOIRES :
1- Dermatomyosite et polymyosite :
La dermatomyosite (DM) et la polymyosite (PM) sont les deux
formes majeures de myopathies inflammatoires idiopathiques.
Elles
diffèrent histologiquement aussi bien que cliniquement.
Il n’y a pas
de différence histologique entre les formes primaires et les formes
paranéoplasiques de DM et de PM.
La distribution des infiltrats inflammatoires et le typage immunohistochimique sont différents dans les deux conditions.
Dans la DM, les infiltrats mononucléés sont périvasculaires
et dans les septa autour des fascicules.
L’atrophie périfasciculaire
est un signe caractéristique présent dans la quasi-totalité
des cas de DM de l’enfant et presque la moitié des cas de l’adulte.
D’autres fibres atrophiques centrofasciculaires appartiennent au type
II.
L’atteinte vasculaire est marquée avec des thromboses et
nécroses artériolaires et une perte des capillaires.
Il s’ensuit une
nécrose groupée de fibres, de type infarctus, avec des aspects de
fibres « fantômes » et une phagocytose par les macrophages.
La
fibrose endomysiale est plus nette dans les formes subaiguës.
La
microscopie électronique révèle des pertes myofibrillaires focales,
des bavures de strie Z ou une perte des filaments de myosine de la bande A.
La présence d’inclusions tubuloréticulaires dans
les cavités du réticulum lisse des cellules endothéliales témoigne
encore de l’atteinte vasculaire de la DM ; elles peuvent être
observées dans les lymphocytes.
Les études immunohistochimiques
récentes sont très utiles au diagnostic et à la clarification
de la pathogénie ; en immunofluorescence, des dépôts
d’immunoglobulines G et M, et de fraction C3 du complément
s’accumulent dans les veinules et les parois artériolaires ; en
immunohistochimie, avec un anticorps dirigé contre le complexe
d’attaque membranaire C5b9 du complément, on observe
une accumulation de ce complexe dans les petits vaisseaux
intramusculaires ; il existe une corrélation significative entre ces
dépôts et les fibres ischémiées et non pas avec les fibres de l’atrophie
périfasciculaire.
Ceci indique bien le rôle primaire et précoce du
complément dans l’atteinte vasculaire de la DM, mais on ignore
encore le processus initial responsable du dépôt immun.
Le
phénotype des cellules inflammatoires a été largement
étudié ; dans la DM, la réponse effectrice est essentiellement
humorale avec une majorité de lymphocytes B dans les infiltrats périmysiaux.
Les T4 sont plus nombreux que les T8. Les
macrophages représentent environ un tiers des cellules
inflammatoires et les cellules natural killers sont très rares.
Les
antigènes human leukocyte antigen (HLA) de classe I ne sont pas
exprimés à la surface des fibres musculaires normales, alors que,
dans la DM, leur expression s’observe dans les fibres en bordure des
fascicules et dans les fibres de l’atrophie périfasciculaire. Ils
permettent l’action cytotoxique des lymphocytes T8.
Dans les cas
douteux avec absence d’infiltrat inflammatoire, l’expression des
HLA de classe I est très suggestive d’une myopathie inflammatoire.
Le stress induit par l’ischémie peut induire l’expression des HLA de
classe I.
Il faut aussi remarquer que les fibres régénératives
expriment HLA de classe I et que les fibres de l’atrophie périfasciculaire partagent plusieurs caractéristiques antigéniques
avec les fibres musculaires en régénération comme l’expression des
isoformies de molécule d’adhésion cellulaire neural cell adhesion
molecule (NCAM), et de molécules de myosines développementales,
ce qui suggère que les fibres de l’atrophie périfasciculaire
représentent une forme particulière de régénération.
Dans la PM, les infiltrats inflammatoires s’observent
essentiellement à l’intérieur des fascicules.
Les fibres
nécrotiques ne se présentent pas sous forme de petits groupes, mais
elles sont dispersées et isolées et pas obligatoirement proches des
infiltrats inflammatoires.
Il n’y a pas d’atrophie périfasciculaire. Les
fibres atrophiques sont le plus souvent de type II.
La régénération
est calquée sur la nécrose.
Il n’y a pas d’altération vasculaire.
En
revanche, il existe une invasion partielle des fibres musculaires non
nécrotiques par des cellules inflammatoires mononucléées.
Les
marqueurs immunocytochimiques montrent que ces cellules
invasives correspondent à des lymphocytes activés cytotoxiques, des
macrophages et quelques cellules natural killers.
Ces lymphocytes
cytotoxiques sont habituellement des T8.
La microscopie
électronique est peu informative avec mise en jeu du système lysosomial intrinsèque dans les fibres dégénératives et anomalies
myofibrillaires non spécifiques.
L’expression de HLA de classe I
a une répartition plus diffuse que dans la DM ; c’est aussi
un bon élément diagnostique si les infiltrats inflammatoires sont
absents.
Enfin, la fibrose peut être importante dans les formes
subaiguës.
Les difficultés du diagnostic histologique dans les DM-PM relèvent
de plusieurs causes : absence d’infiltrat inflammatoire liée au
caractère focal des lésions, lésions vasculaires insuffisantes dans la
DM, distinction difficile entre nécrose et invasion partielle,
conduisant parfois à un risque d’erreur ou à une interprétation dans
les limites de la normalité.
Une question habituelle concerne les
myopathies cortisoniques lorsque la biopsie est pratiquée après
administration de la thérapeutique stéroïdienne.
La distinction est
le plus souvent impossible entre une myopathie cortisonique et une
myopathie inflammatoire persistante, et l’atrophie de type II n’est
pas un caractère distinctif suffisant.
En ce qui concerne les aspects étiopathogéniques, l’étiologie des
DM-PM est inconnue.
Certaines lésions de DM-PM peuvent être
associées à des connectivites identifiées (lupus érythémateux
disséminé, sclérodermie, arthrite rhumatoïde, syndrome de
Goujerot-Sjögren, syndrome de Sharp).
Dans quelques cas
exceptionnels, une étiologie virale a été mise en évidence, mais il
s’agit le plus souvent d’une myosite aiguë nécrosante (influenza,
Coxsackie).
Les études récentes en biologie moléculaire utilisant
l’hybridation in situ et l’amplification de séquences d’acides
nucléiques (PCR) n’ont pas permis de détecter de séquences d’acides
nucléiques d’entérovirus dans les biopsies de DM et PM.
Enfin, des
lésions de DM peuvent être induites par la pénicillamine.
Ce sont les mécanismes dysimmunitaires qui ont le rôle essentiel
dans la pathogénie des DM-PM.
Dans la DM, les cibles majeures de
l’attaque dysimmune sont les vaisseaux des muscles et de la peau et
éventuellement d’autres organes (poumon, tube digestif, coeur).
Ce
sont les capillaires qui sont les plus vulnérables.
L’immunité est
essentiellement humorale.
L’activation du complément entraîne le
dépôt du complexe d’attaque membranaire sur l’endothélium des
vaisseaux puis l’inflammation péricapillaire, les capillaires
disparaissent et l’ischémie induit les modifications de la structure
interne des fibres musculaires.
L’altération des cellules endothéliales
des artérioles induit la thrombose et les infarctus à distance.
On ne
peut cependant exclure avec certitude une attaque directe des fibres
musculaires.
Des modifications de l’expression des molécules
d’adhésion ont été observées : surexpression de l’intercellular
adhesion molecule (ICAM)-1 par les cellules inflammatoires et
endothéliales ; apparition de lymphocyte function associated (LFA)-3
et d’ICAM-1 sur les fibres musculaires atrophiques.
Certaines
cytokines comme la monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 ou le
transforming growth factor b sont surexprimées, renforçant encore
l’importance des phénomènes dysimmunitaires.
Dans la PM, il n’y a
pas, à l’évidence, de lésions ischémiques.
L’altération des fibres
musculaires est à médiation cellulaire et cytotoxique par les
lymphocytes et les macrophages après passage à travers la
membrane basale des fibres musculaires et réalisation de l’invasion
partielle de fibres non nécrotiques.
Les lymphocytes T ont une expansion locale clonale déclenchée par un autoantigène musclespécifique
inconnu qui leur est présenté à la surface de la fibre
musculaire par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) I.
La lyse des fibres musculaires est déclenchée par la sécrétion de perforines par les lymphocytes CD8.
Comme dans les DM, des
anomalies de l’expression des molécules d’adhésion sont visibles :
expression anormale de la vascular cellular adhesion molecule
(VCAM)-1 sur les cellules endothéliales, de ICAM-1 et LFA-3 sur les
fibres musculaires avec invasion partielle et surexpression de
ICAM-1, platelet endothelial adhesion molecule (PECAM)-3 et LFA-3
par les cellules inflammatoires.
Les chémokines macrophage
inflammatory protein (MIP)-1a et à moindre degré MCP-1 sont
surexprimées dans les cellules inflammatoires et la matrice
extracellulaire à proximité.
Par ailleurs, les myocytes expriment la
molécule Fas mais la mise en jeu de phénomènes apoptotiques n’est
pas prouvée.
Les facteurs déclenchant l’expression des HLA de
classe I et donnant naissance aux lymphocytes cytotoxiques restent
inconnus.
2- Myosite à inclusions :
Elle est caractérisée par la présence de vacuoles bordées,
associées à des inclusions et des dépôts congophiles
cytoplasmiques et nucléaires dans les fibres musculaires.
Des cellules
inflammatoires mononucléées, lymphocytes et macrophages sont
présentes dans l’endomysium et réalisent par ailleurs des invasions
partielles de fibres musculaires non nécrotiques.
L’inflammation
possède les mêmes caractéristiques que celles observées dans les polymyosites puisqu’il s’agit majoritairement de lymphocytes T
CD8.
Des aspects de pseudodénervation, des corps cytoplasmiques,
des nécroses-régénérations, des RRF et une fibrose interstitielle
peuvent également être observés.
Les fibres adjacentes aux invasions
partielles expriment les molécules du CMH de type I.
En immunohistochimie, diverses protéines sont
retrouvées dans les inclusions ou les dépôts congophiles : ubiquitine,
protéine b-amyloïde et son précurseur APP, a-antichymotrypsine,
apolipoprotéine E, protéines prions, protéine s hyperphosphorylée,
préséniline 1.
En ultrastructure, on observe des faisceaux de filaments anormaux de 16 nm de diamètre
cytoplasmiques et nucléaires souvent à proximité de formations
pseudomyéliniques correspondant aux vacuoles bordées.
Le rôle
pathogène réel du processus inflammatoire reste inconnu ; en effet, les patients résistent à la corticothérapie et autres traitements
immunosuppresseurs.
Les cas familiaux de myopathies à inclusions
ont les mêmes caractéristiques histologiques que les cas sporadiques
mais l’inflammation est absente.
Les études de liaison pour les cas
familiaux localisent le gène en 9p1-q1.
Les vacuoles bordées (de
même que les filaments) ne sont absolument pas spécifiques puisque
observées dans la myopathie oculopharyngée, certaines
glycogénoses, les syndromes postpoliomyélitiques, les céroïdes
lipofuchsinoses, le syndrome de Marinesco-Sjögren, des cas de
myopathie facio-scapulo-humérale, de desminopathies, de dénervation et certaines
myopathies distales qui sont d’ailleurs rattachées aux formes
familiales de myosite à inclusions.
3- Myofasciite à macrophages
:
La myofasciite à macrophages est une entité nouvelle, décrite en
1998, d’étiologie encore indéterminée, cliniquement caractérisée par
des myalgies et arthralgies associées ou non à un syndrome fébrile.
La biopsie musculaire objective la présence de nappes de
macrophages à cytoplasme finement granuleux et PAS positif
infiltrant le tissu interstitiel musculaire à partir du fascia, en
l’absence de nécrose.
En microscopie électronique, des
paillettes métalliques de nature aluminique sont observées dans les
macrophages.
Le vaccin contre l’hépatite B et les autres
vaccins à support aluminique pourraient être incriminés.
Par
conséquent, la biopsie doit être réalisée dans le muscle deltoïde
gauche et doit absolument comporter le muscle et son fascia.
4- Myosites infectieuses :
Les parasitoses les plus fréquentes sont la trichinose, la cysticercose
et la toxoplasmose.
Les myosites bactériennes sont très rares et
répondent à des abcès musculaires.
Les deux principaux types de myopathies observés chez le sujet
porteur du VIH sont une polymyosite indiscernable de celles des
sujets séronégatifs et une myopathie mitochondriale en relation avec
la toxicité de la zidovudine.
E - TROUBLES DE L’EXCITABILITÉ MEMBRANAIRE
:
1- Dystrophie myotonique de Steinert et myopathies
myotoniques proximales
:
Le diagnostic en est actuellement génétique, la dystrophie
musculaire de Steinert étant causée par une répétition anormale de
triplet CTG dans la région 3’ non codante du gène de la myotonineprotéine
kinase situé en 19q13.
La biopsie musculaire révèle des
anomalies non spécifiques mais dont l’association est évocatrice :
atrophie des fibres de type I, nombreux noyaux
centralisés organisés en chaînettes, fibres annulaires et
masses sarcoplasmiques.
Les myopathies myotoniques proximales, proches cliniquement de
la dystrophie musculaire de Steinert mais dont l’anomalie génétique
n’est pas connue, n’ont pas de caractère histologique spécifique.
2- Canalopathies :
*
Paralysies périodiques, hyperkaliémiques (canalopathie sodium,
17q23) et hypokaliémiques (canalopathie calcium, 1q31-q32
ou plus rarement sodium)
:
Elles présentent la même image histologique : ce sont des
myopathies vacuolaires, dont les vacuoles sont centralisées et
généralement optiquement vides et positives pour la phosphatase
alcaline.
En immunohistochimie, les vacuoles sont marquées par les
anticorps antidystrophine et de façon plus inconstante par les anticorps antilaminine.
En microscopie électronique, on observe des
vacuoles autophagiques associées à des agrégats tubulaires.
* Myotonies non dystrophiques, de type Thomsen ou Becker
:
Ce sont des canalopathies chlore.
La biopsie musculaire est normale
ou ne présente pas de lésions spécifiques.
3- Hyperthermie maligne :
Les myopathies congénitales à « central cores » et la
majorité des syndromes d’hyperthermie maligne sont liés à des
mutations du gène du récepteur de la ryanodine (19q13.1).
Les crises
d’hyperthermie maligne sont actuellement une indication de biopsie musculaire qui doit alors comporter, en plus de l’étude histologique
conventionnelle, des tests extemporanés de contracture permettant
de déterminer la susceptibilité du patient.
F - MYOPATHIES MÉTABOLIQUES :
1- Glycogénoses
:
Elles correspondent à une surcharge en glycogène par déficit en
l’une des enzymes de son métabolisme.
Elles se caractérisent par
des aspects de myopathies vacuolaires avec surcharge en glycogène sous-sarcolemmique et intermyofibrillaire.
La coloration par le PAS
est très positive, de façon diffuse et au sein des vacuoles.
Devant
une suspicion de glycogénose, il faut confirmer la surcharge par la
mesure du taux de glycogène dans les fibres musculaires et doser
les enzymes du métabolisme du glycogène à la recherche de
l’enzyme déficitaire, qui peut parfois ne pas être mise en évidence.
* Glycogénose de type II ou maladie de Pompe
(17q23)
:
De transmission autosomique récessive, elle est liée à un déficit en
maltase acide et comporte trois formes cliniques : une forme infantile
rapidement fatale, une forme juvénile et une forme adulte révélées
par un déficit des ceintures et comportant des troubles respiratoires.
En histologie, on observe une myopathie vacuolaire
traduisant une surcharge lysosomiale avec accumulation de
glycogène.
Les vacuoles réagissent donc fortement avec le PAS et la
coloration de la phosphatase acide.
La microscopie
électronique révèle la présence de produits de surcharge
limités par une membrane (glycogénosome).
* Glycogénose de type III ou maladie de Forbe (1p21)
:
De transmission autosomique récessive et liée à un déficit en
enzyme débranchante, elle se traduit par un déficit des ceintures et
une amyotrophie. Une hépatomégalie est fréquente.
L’histologie
répond à une myopathie vacuolaire et l’étude ultrastructurale
confirme l’accumulation de glycogène dans le sarcoplasme.
Le
déficit enzymatique n’est pas révélé par l’histochimie.
* Glycogénose de type IV ou maladie d’Andersen :
Exceptionnelle, c’est une glycogénose polyviscérale de l’enfant liée
à un déficit en enzyme branchante.
Les chaînes de glycogène
accumulées sont anormalement longues et partiellement amylase-résistantes.
* Glycogénose de type V ou maladie de Mac Ardle
(11q13)
:
De transmission autosomique récessive, elle correspond à un déficit
en myophosphorylase musculaire et se traduit chez l’adulte jeune
par une intolérance à l’exercice. Les lactates ne sont pas augmentés
à l’effort.
À l’histologie, des vacuoles marquées par le PAS
sont visibles en position sous-sarcolemmique.
Le déficit
enzymatique en phosphorylase musculaire est directement
accessible à l’histoenzymologie.
* Glycogénose de type VII ou maladie de Tarui (1cenq32)
:
De transmission autosomique récessive et liée à un déficit en phosphofructokinase, elle se traduit comme la maladie de Mac Ardle
cliniquement par une intolérance à l’exercice et histologiquement par
une accumulation sous-sarcolemmique de glycogène.
Le déficit en phosphofructokinase est également accessible à l’histoenzymologie.
* Autres glycogénoses :
La glycogénose de type VIII est en relation avec un déficit en
phosphorylase kinase, elle est de transmission autosomique
récessive (16q12-q13) ou liée à l’X, et les glycogénoses dues à un
déficit de l’une des enzymes de la glycolyse correspondent le plus
souvent à des tableaux de myalgies d’effort.
La surcharge
glycogénique est souvent très discrète ou absente dans les déficits
en phosphoglycérate mutase (7p12-p13), en phosphoglycérate
kinase (Xq13), en lacticodéshydrogénase (11p15.4).
Les myopathies avec surcharge en polysaccharide de type amylopectine se traduisent par une atteinte des
ceintures et comportent une surcharge vacuolaire avec un matériel
fortement PAS positif et une composante ultrastructurale de type
filamentaire ; aucun déficit enzymatique n’est encore reconnu.
2- Anomalies du métabolisme des lipides :
Elles ont une expression variable, réalisant des microvacuoles
dispersées dans le sarcoplasme et en général consécutives à l’ischémie dans les processus artéritiques, les dermatomyosites, la
PAN et les myopathies cortisoniques, ou des aspects de stéatose
dans le déficit en carnitine musculaire ou le déficit systémique en
carnitine et les myopathies mitochondriales par déficit en COX.
Les
formes adultes de déficit en carnitine-palmitoyl transférase (1p32)
se caractérisent par des épisodes répétés de rhabdomyolyse à
l’exercice.
La biopsie musculaire objective des lésions focales de rhabdomyolyse mais peut être normale entre les épisodes.
Il n’y a
pas forcément de surcharge en lipides. La forme infantile se traduit
par une hypoglycémie, une insuffisance hépatique et des troubles
de la conduction cardiaque.
3- Surcharge lysosomiale :
Les neurolipidoses peuvent être responsables d’une surcharge
lysosomiale en lipides complexes comme on l’observe au cours des gangliosidoses, de la maladie de Niemann-Pick, de la maladie de
Fabry, de la fucosidose, de la céroïde lipofuchsinose et du déficit en
vitamine E (agénésie des voies biliaires, maladie de Friedreich).
4- Dysfonctions mitochondriales
:
L’ADN mitochondrial code pour 13 polypeptides appartenant aux
complexes I, III, IV et V de la chaîne respiratoire mitochondriale,
deux ARN ribosomiaux et 22 ARN de transfert.
Les mitochondriopathies sont la conséquence d’altérations primitives de
l’ADN mitochondrial ou sont secondaires à des anomalies de l’ADN
nucléaire.
Les altérations primitives peuvent être des
réarrangements, en particulier délétions simples (syndrome de Kearns-Sayre, ophtalmoplégie externe progressive chronique
[CPEO]) ou des mutations ponctuelles (neuropathie optique
héréditaire de Leber [LHON], mitochondrial encephalomyopathy with
lactic acidosis and stroke-like episodes [MELAS], neurogenic weakness
ataxia with retinitis pigmentosa [NARP], myoclonic epilepsy with ragged
red fibers [MERRF], syndrome de Leigh, CPEO, myopathies avec ou
sans diabète, syndrome diabète-surdité).
Les anomalies de l’ADN
nucléaire peuvent concerner des gènes codant pour des sous-unités
des complexes de la chaîne respiratoire (myopathie infantile avec
déficit en COX) ou entraîner des délétions multiples (CPEO de
transmission autosomique dominante, mitochondrial
neurogastrointestinal encephalomyopathy [MNGIE]) ou une déplétion
en ADN mitochondrial.
L’ADN mitochondrial des individus atteints
est un mélange d’ADN sain et muté (hétéroplasmie).
L’expression
clinique dépend du siège de la mutation et du pourcentage d’ADN
muté.
De plus, un même phénotype peut correspondre à plusieurs
altérations et inversement.
La biopsie musculaire permet le diagnostic de dysfonction
mitochondriale, sans pouvoir en préciser le type.
Histologiquement,
la plupart des mitochondriopathies se caractérisent par une lésion
élémentaire observée au trichrome de Gomori : la RRF.
Chez le petit enfant, on n’observe pas de RRF mais une
surcharge en lipides (bien visible avec la coloration au noir Soudan)
se traduisant en hématéine-éosine par un aspect granuleux des
fibres.
La coloration combinée COX-SDH est caractérisée par une
mosaïque de fibres positives et négatives pour la COX.
La microscopie électronique confirme les anomalies structurales
des mitochondries : nombre et taille élevés, crêtes circulaires,
inclusions paracristallines diverses.
L’étude biochimique
retrouve le plus souvent des déficits multiples des complexes I, III
et IV. Il y aurait une corrélation étroite entre le nombre de fibres
négatives pour la COX, la diminution de l’activité des complexes de
la chaîne respiratoire et l’hétéroplasmie.
Dans de rares cas de
myopathies mitochondriales isolées ou comme chez les patients
atteints de LHON, la biopsie peut être normale.
D’autres cytopathies
mitochondriales peuvent ne pas comporter d’anomalies musculaires
comme le syndrome de Pearson.
Des anomalies mitochondriales
sont également observées dans certains syndromes d’intolérance à
l’exercice.
Au point de vue génétique, quelques altérations sont
détectables par l’analyse de l’ADN des leucocytes, alors que d’autres
ne sont observés que dans l’ADN mitochondrial musculaire. Ainsi,
plusieurs mitochondriopathies sont de diagnostic génétique simple,
sur prélèvement sanguin : LHON, MERRF.
À l’opposé, d’autres
comme les CPEO, le syndrome de Kearns-Sayre et certains MELAS
nécessitent un prélèvement musculaire pour le diagnostic et
l’analyse génétique.
G - AUTRES AFFECTIONS :
1-
Trouble de la transmission neuromusculaire
:
En général, les myasthénies ne s’accompagnent pas de lésions
histologiques spécifiques mais d’une atrophie des fibres de type II
et la biopsie musculaire ne permet pas un diagnostic précis.
En
phase aiguë, on observe sur la biopsie musculaire des lymphorragies.
L’appareil sous-neural est absent ou réduit.
L’étude ultrastructurale met en évidence des anomalies de
l’organisation postsynaptique.
La myasthenia gravis est une affection auto-immune liée à la
production d’autoanticorps anti-récepteur de l’acétylcholine.
La
biopsie musculaire ne fait pas partie du bilan et le diagnostic est
posé sur la clinique, l’électromyogramme et la biologie.
Les syndromes myasthéniques congénitaux sont, pour la plupart,
en relation avec une mutation dans le gène de l’une des sous-unités
du récepteur de l’acétylcholine : syndromes du canal lent, syndrome
du canal rapide, déficit en récepteur de l’acétylcholine, myasthénie
infantile familiale.
Le diagnostic ne repose pas sur l’histologie mais
sur la clinique, les études électrophysiologiques in vitro
(microélectrodes) et la biologie moléculaire.
2- Muscle de dénervation :
Le diagnostic de dénervation repose sur l’histologie conventionnelle.
Le muscle en dénervation et réinnervation comporte de nombreuses fibres atrophiques
anguleuses le plus souvent groupées et positives pour la NADH-TR
et appartenant à la fois aux types I et II, des sacs nucléaires, des
groupes de fibres de même type et des fibres en cibles.
Cependant,
dans certains cas de dénervation modérée ou encore d’installation
récente, un immunomarquage avec un anticorps anti-NCAM peut
confirmer le diagnostic s’il montre une immunoréactivité au niveau
du sarcolemme des fibres musculaires, les fibres musculaires
matures normales n’exprimant pas la molécule.
Le siège exact de la
dénervation est généralement difficile à préciser.
Conclusion
:
La biopsie musculaire s’avère donc un moyen important dans la
démarche diagnostique des maladies neuromusculaires et de
nombreuses affections systémiques.
L’apport des techniques récentes
d’investigation permet de reconnaître plusieurs affections de diagnostic
incertain pour l’amélioration du conseil génétique et d’éventuelles
thérapeutiques.
Les progrès de la génétique imposent une actualisation
constante des connaissances et l’utilisation des anticorps nouvellement
disponibles sur le marché.
La qualité et la surveillance des banques de
tissus sont capitales pour permettre de préciser des diagnostics qui
n’avaient pas pu être réalisés quelques années auparavant.
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