Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie

 

Introduction :

Les recherches poursuivies au cours de ces dernières dizaines d’années sur le support biologique des troubles mentaux ont conduit à aborder ces troubles en des termes de plus en plus neurobiologiques, et même neurologiques, contribuant en quelque sorte à « neurologiser la psychiatrie ». Ce n’est peutêtre qu’un mouvement de la psychiatrie parmi d’autres, mais, au regard de la façon dont les choses progressent, c’est un mouvement qui semble profond et irréversible. On pourrait situer le véritable début de ce mouvement à 1952, date de la découverte des effets antipsychotiques de la chlorpromazine, qui a ouvert la voie à l’étude systématique des effets des psychotropes sur le cerveau, études qui ont conduit à des progrès immenses dans la compréhension du fonctionnement cérébral et dans la mise en évidence de nombreux mécanismes biologiques possiblement impliqués dans les troubles mentaux.Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie

Cela ne veut pas dire que l’on va trouver des causes biologiques aux troubles mentaux, parce que, en psychiatrie (à la différence de la neurologie, où, en simplifiant, on fonctionne sur le modèle « une lésion = un effet »), les causes des maladies sont toujours inconnues, et il est évident que ces causes, tout comme les expressions cliniques des maladies, sont très largement décalées de ce que certains appellent déjà les « lésions ». De ces « lésions », il faut dire que, en dehors de quelques cas exceptionnels, elles n’existent pas en tant que telles dans le cerveau des malades mentaux, mais il est vrai aussi qu’il existe certainement chez ces patients des troubles de la construction, de l’organisation et du fonctionnement du cerveau, qui, dans un sens large, et peut-être pas à juste titre, sont considérés par certains comme des équivalents lésionnels. Ces troubles de la construction et de l’organisation du cerveau regroupent tout un ensemble d’éléments neurobiologiques dont on fait l’hypothèse qu’ils constituent des prédispositions au développement des troubles mentaux, autrement dit regroupent des éléments qui pourraient constituer ce que l’on appelle d’une façon générale les « vulnérabilités cérébrales aux troubles mentaux ». Il s’agit le plus souvent de structures cérébrales qui ont une constitution anatomique, non pas grossièrement anormale, mais dans les marges de la norme (on suppose que ces anomalies-limites ont une origine développementale), il s’agit aussi d’anomalies biochimiques et fonctionnelles cérébrales mises en évidence par les techniques d’imagerie ou à l’anatomopathologie, d’anomalies déduites d’observations faites in vitro, et il s’agit enfin souvent d’élaborations théoriques essentiellement construites à partir de modèles animaux.

Au sujet de cette neurologisation, ou biologisation, des troubles mentaux, il est bon de souligner d’emblée que, au plan pratique, elle n’interfère pas, ou très peu, avec la psychiatrie au quotidien, qui consiste en une approche dynamique et relationnelle de la souffrance psychique et à l’utilisation de médicaments dont il n’est pas nécessaire de connaître le mécanisme d’action pour les utiliser. Néanmoins, une approche biologique des maladies mentales est souvent proposée aux psychiatres, ou même imposée, par exemple quand il s’agit de discuter des progrès faits dans la mise au point de nouveaux médicaments. Et on observe par ailleurs fréquemment que des patients et des familles paraissent rassurés de savoir que l’on peut tenir un discours biologique raisonnablement cohérent sur les troubles mentaux, ce qui, dans un certain nombre de cas et de situations, paraît avoir une fonction déculpabilisante. Il faut aussi insister sur le fait que, sur un plan théorique, les apports de la neurobiologie sont en train de changer complètement les approches psychopathologiques des troubles mentaux. Les connaissances qui portent sur le support neurobiologique des maladies mentales progressent d’une façon spectaculaire, et ceci n’est pas tant le fait des psychiatres (chez lesquels, où que ce soit dans le monde, une méfiance de principe vis-à-vis de la neurobiologie est toujours très vive), mais c’est le fait des neurobiologistes, qui voient s’emboîter et s’enchaîner, avec une rapidité et une logique impressionnantes, les millions de pièces qui constituent l’immense puzzle du cerveau. Et, plus personne ne peut en douter aujourd’hui, les troubles mentaux sont bien liés à des fonctionnements pathologiques du cerveau.

C’est l’évolution des techniques, et seulement l’évolution des techniques, qui a permis que de tels progrès soient faits dans la connaissance du fonctionnement du cerveau, qu’il soit normal ou pathologique (on rappelle que le début des années 1950 n’a pas seulement été marqué par la découverte des effets thérapeutiques de la chlorpromazine, mais aussi par la mise au point de la spectrofluorométrie, technique révolutionnaire, qui a montré que des neurotransmetteurs sont présents dans le cerveau et que les médicaments modifient le fonctionnement des systèmes de neurotransmetteurs). De très nombreuses techniques ont été appliquées à de très nombreux domaines dans l’exploration du fonctionnement du cerveau, mais, avec le recul, et pour présenter les choses de façon synthétique, on peut dire que, dans le cas des troubles mentaux, c’est leur application à deux domaines particuliers qui a permis de progresser dans la compréhension du support biologique de ces troubles. Ces deux domaines sont l’exploration du mode d’action des psychotropes et l’imagerie cérébrale. À côté de ces deux domaines majeurs, il existe deux domaines très importants, qui sont l’anatomopathologie et les modèles animaux. Et il existe aussi un autre domaine majeur, c’est la génétique, mais il s’agit surtout du grand domaine de l’avenir, et il est trop tôt aujourd’hui pour l’aborder concrètement. Cet article est construit en deux parties, la première consacrée au mode d’action des psychotropes, la seconde aux structures cérébrales qui semblent les plus impliquées dans les troubles mentaux, avec quelques discussions faisant un état des lieux succinct des hypothèses biologiques actuelles concernant les grandes catégories de troubles psychiatriques (l’anatomopathologie et les modèles animaux, ainsi que d’autres méthodes d’approche moins informatives, trouveront leur place aux moments opportuns dans chacune de ces parties).

Mode d’action des psychotropes :

L’importance majeure de la connaissance du mode d’action des psychotropes pour aborder la physiopathologie des troubles mentaux est à rapporter à trois constats. Le premier est qu’il est reconnu que, dans la grande majorité des cas, les psychotropes (les médicaments) sont extrêmement efficaces pour traiter les troubles mentaux (les antidépresseurs pour traiter la dépression, les neuroleptiques pour traiter les psychoses, les thymostabilisateurs pour stabiliser l’humeur) et, si cette assertion est vraie, cela implique que les psychotropes pourraient agir au coeur même de ce qui est dysfonctionnel dans le cerveau des malades : étudier le mode d’action des psychotropes, ce serait donc suivre la porte ouverte qui mène aux dysfonctionnements biologiques présents chez les malades. Le second est que les psychotropes agissent tous sur trois systèmes de neurotransmetteurs, les systèmes dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique, avec une grande sélectivité (ils n’agissent de façon importante sur aucun autre système) et cela permet donc de focaliser d’une façon extrêmement précise les études sur ce qui est potentiellement dysfonctionnel chez les patients. Le troisième est que, plus on a travaillé sur le mode d’action des psychotropes, plus les catégories classiques de troubles mentaux (psychose, troubles de l’humeur) se sont trouvées correspondre à des cibles précises qui impliquent les neurotransmetteurs : les psychoses avec la dopamine, la dépression et les névroses avec, de façon intriquée, la sérotonine et la noradrénaline, les troubles de l’humeur avec une plasticité cérébrale qui concerne les systèmes sérotoninergique et noradrénergique. Ces trois ordres de données (aller rapidement au coeur de ce qui est dysfonctionnel, se rendre compte que trois systèmes de neurotransmetteurs sont plus ou moins exclusivement impliqués, faire correspondre les grandes catégories nosographiques à des troubles particuliers du fonctionnement de ces systèmes) n’ont pu être élaborés que grâce à l’utilisation de techniques physiologiques et biochimiques qui se sont de plus en plus sophistiquées.

Rappel historique :

Les premières découvertes importantes ont été faites pendant les années 1950. D’un côté des observations cliniques : les effets antipsychotiques de la chlorpromazine, les effets antipsychotiques de la réserpine, les effets antidépresseurs des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), les effets antidépresseurs des tricycliques et, un peu plus tard, les effets anxiolytiques des benzodiazépines ; observations cliniques auxquelles il faut ajouter celles des effets psychotisants (capacité à déclencher des états psychotiques) de l’acide lysergique diéthylamide (LSD) (avec la théorie sérotoninergique des psychoses) et de l’amphétamine, ainsi que les effets dépressogènes de la réserpine.

En face de ces observations cliniques, des observations biochimiques : la mise en évidence de la présence dans le cerveau de sérotonine et de noradrénaline ; la mise en évidence du fait que la réserpine déplète le cerveau en sérotonine et en noradrénaline et que les IMAO bloquent les effets déplétions cérébrales en neurotransmetteurs induites par la réserpine ; la parenté structurale entre la mescaline et l’adrénaline, ainsi qu’entre le LSD et la sérotonine ; la notion que la chlorpromazine pourrait avoir un effet antagoniste noradrénergique ; puis les découvertes successives de Carlsson, qui montre d’abord que la dopa a des effets propres sur le cerveau, qui met ensuite en évidence la présence de dopamine dans le cerveau et qui montre enfin que la dopa augmente la teneur cérébrale en dopamine et pas en noradrénaline, ce qui prouvait définitivement que la chaîne métabolique des catécholamines (tyrosine-dopadopamine-noradrénaline-adrénaline) pouvait s’arrêter au stade de la dopamine dans le cerveau (alors que personne ne le pensait). Si bien que, à la fin des années 1950, les idées directrices sur le plan biochimique, toujours d’actualité près de 50 ans plus tard, sont toutes là : il y a de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine dans le cerveau (ainsi que de l’acétylcholine, qui est le premier neurotransmetteur à avoir été mis en évidence dans le cerveau, mais qui est rapidement apparue comme n’étant pas une cible importante des psychotropes), il y a des médicaments qui ont des effets thérapeutiques majeurs dans les troubles mentaux et ces médicaments agissent sur ces trois molécules, une dysrégulation de l’activité des neurotransmetteurs (produite par l’absorption de drogues) induit des troubles mentaux et les médicaments qui soignent les troubles mentaux pourraient agir en modifiant l’activité des neurotransmetteurs présents dans le cerveau. Au début des années 1960, deux découvertes très importantes ont été faites : les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques et les antidépresseurs tricycliques inhibent le recaptage présynaptique de la noradrénaline. Le début des années 1960 est aussi marqué par l’utilisation de l’histochimie de fluorescence qui permet de colorer les voies catécholaminergiques (dopamine et noradrénaline) et sérotoninergiques, apportant une vision anatomique assez précise des noyaux monoaminergiques du tronc cérébral, avec leurs projections plus ou moins diffuses vers tout le cerveau antérieur. Les observations de Glowinski et Axelrod, associées à d’autres éléments que l’on a vus précédemment, ont permis, au milieu des années 1960, de proposer une première hypothèse biologique solide concernant la physiopathologie de la dépression, hypothèse qui proposait qu’il existe, dans le cerveau des déprimés, une diminution de la transmission en certains neurotransmetteurs, plus particulièrement en noradrénaline.

D’autre part, les observations de Carlsson et Lindqvist vont servir de base pour l’élaboration progressive de la théorie dopaminergique de la schizophrénie : en 1964, Andén et al. montrent que la chlorpromazine, l’halopéridol et le spiropéridol augmentent la sécrétion d’un métabolite de la dopamine, l’acide homovanilique, spécifiquement dans le striatum, alors que la prométhazine (une phénothiazine dépourvue d’effet antipsychotique) n’a pas cet effet ; en 1965, Randrup et Munkvad montrent que la dopa produit des stéréotypies analogues à celles produites par l’amphétamine (les stéréotypes de l’amphétamine constituaient déjà un modèle de psychose), alors que les agonistes noradrénergiques n’ont pas cet effet ; en 1966, van Rossum observe que les neuroleptiques bloquent sélectivement les stéréotypies induites par l’amphétamine (il avait montré auparavant que les effets psychomoteurs de l’amphétamine ont un mécanisme dopaminergique), et il semble avoir été le premier, en 1966, à évoquer (sans la formaliser) une hypothèse dopaminergique de la schizophrénie. Tous les neuroleptiques disponibles sont alors testés pour leur capacité à agir sur les récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques, et il apparaît que leur mécanisme commun d’action est bien dopaminergique, et non noradrénergique. À la fin des années 1960, les premières théories, ou ébauches de théories, faisant un lien entre les neurotransmetteurs cérébraux et les deux grandes catégories de troubles mentaux, la schizophrénie et la dépression, sont donc formulées, avec d’un côté les liens entre antidépresseurs, noradrénaline et dépression, et de l’autre les liens entre neuroleptiques, dopamine et schizophrénie (les grandes formulations de la théorie dopaminergique de la schizophrénie seront faites au début des années 1970, en 1972 par Randrup et Munkvad, en 1973 par Matthysse et par Stevens, et en 1974 par Snyder et al.).

Au cours des années 1970, des progrès importants vont être faits dans la compréhension du mode d’action des neuroleptiques et des antidépresseurs. Concernant les antidépresseurs, on montre qu’ils ne bloquent pas seulement le recaptage de la noradrénaline, mais aussi (et d’abord pour les tricycliques) celui de la sérotonine ; on montre qu’il existe des anomalies du recaptage de la sérotonine chez les déprimés et on propose que les sites de recaptage de la sérotonine pourraient être les principales cibles d’action des antidépresseurs ; on voit apparaître les premiers antidépresseurs purement sérotoninergiques (les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, ou IRS, dont le premier représentant est la zimélidine, rapidement retirée du marché du fait de sa toxicité) ; d’autres observations orientent aussi vers la sérotonine : la découverte d’une diminution des métabolites de la sérotonine dans le liquide céphalorachidien (LCR) des déprimés et l’effet thérapeutique d’un précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxy-tryptophane (5-HT). Ces découvertes vont être à l’origine du développement de la théorie sérotoninergique de la dépression, avec la proposition que la transmission sérotoninergique est insuffisante dans le cerveau des déprimés, que le rôle des antidépresseurs est d’augmenter la transmission sérotoninergique et que, pour obtenir cet effet, le meilleur moyen pourrait être de bloquer le recaptage de la sérotonine. D’un autre côté, des auteurs observent que, en expérimentation animale, le mode commun d’action des antidépresseurs semble plutôt concerner les systèmes noradrénergiques, sous la forme d’une désensibilisation des récepteurs bêtanoradrénergiques. De nombreuses données expérimentales viendront par la suite montrer que les deux systèmes, sérotoninergique et noradrénergique, interagissent fortement, chacun d’entre eux ayant, dans certaines conditions, un effet « permissif » sur le fonctionnement de l’autre.

Concernant les neuroleptiques, une découverte très importante va être faite : tous les neuroleptiques sont capables d’inhiber le binding (la liaison) des agonistes dopaminergiques sur des membranes striatales et cette inhibition peut être corrélée à la dose thérapeutique du neuroleptique. Par exemple, l’halopéridol, qui a une beaucoup plus grande affinité pour le récepteur de la dopamine que la chlorpromazine, est donné en clinique à une beaucoup plus faible dose que la chlorpromazine. Quelques années plus tard, Kebabian et Calne mettront en évidence l’existence de deux types de récepteurs dopaminergiques, les D1 et D2, les D1 étant positivement liés à l’adényl-cyclase, et les D2 négativement à l’enzyme. Et il est apparu que l’action antipsychotique des neuroleptiques est liée au fait qu’ils bloquent sélectivement les D2 et qu’elle est indépendante de leur blocage D1 (plus tard, à la fin des années 1980 et au début des années 1990, d’autres récepteurs dopaminergiques seront identifiés, les récepteurs D3, D4 et D5, et on verra plus loin les questions que cela a soulevé concernant le mode d’action des neuroleptiques).

À la fin des années 1970, avec l’hypothèse d’une activité commune des antidépresseurs sur le site de recaptage de la sérotonine et l’hypothèse d’une activité commune des neuroleptiques sur les récepteurs dopaminergiques D2, les principales bases biologiques du mode d’action des deux principales classes de psychotropes sont posées. Les approches du mode d’action des thymostabilisateurs (surtout représentés par le lithium, dont l’effet proprement thymostabilisateur a été mis en évidence par Baastrup et Schou en 1967) ne viendront que beaucoup plus tard, encore que l’on puisse signaler que, dès 1971, Allison et Stewart avaient observé que le lithium produit une accumulation d’inositol monophosphate et une diminution de la production d’inositol libre dans le cerveau du rat, des données qui auront plus tard une importance considérable dans les recherches sur le mode d’action des thymostabilisateurs.

Jusqu’aux années 1980, l’étude du mode d’action des psychotropes reposait essentiellement sur l’utilisation de ligands (des molécules synthétisées par les laboratoires) dont on étudiait l’affinité pour des cibles que l’on appelait des récepteurs ; on les appelait ainsi par déduction, c’est-à-dire qu’on ne connaissait les récepteurs qu’indirectement, par leurs affinités pour les ligands ; on les visualisait très mal et surtout on ne connaissait pas leur structure. La caractérisation de la structure des récepteurs des neurotransmetteurs (réalisée par leur clonage) a été faite pendant les années 1980, d’abord le récepteur de l’acétylcholine, puis les récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine. On a ainsi pu caractériser tous les récepteurs et leurs sous-types. Les derniers sous-types de ces récepteurs ont été clonés au début des années 1990. C’est ainsi qu’ont été individualisés cinq récepteurs différents pour la dopamine (D1 à D5) et 14 récepteurs sérotoninergiques (cf. infra). L’individualisation précise de ces récepteurs a constitué un progrès considérable dans la compréhension du mode d’action des psychotropes : les effets des ligands (agonistes et antagonistes) sur les récepteurs ont pu être étudiés de façon très rigoureuse, et les modifications du nombre et de l’affinité des récepteurs dans diverses conditions expérimentales ont été testées. Nous allons maintenant voir séparément, et de façon synthétique, les modes d’action des principales classes de psychotropes : neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques et thymostabilisateurs.

Mode d’action des neuroleptiques :

La compréhension du mode d’action des neuroleptiques a été facilitée par le fait que les grandes découvertes initiales, qui voulaient que les neuroleptiques agissent en bloquant les récepteurs dopaminergiques, et sélectivement les récepteurs dopaminergiques D2, n’ont jamais pu être démenties par la suite, même si de nombreuses hypothèses portant sur d’autres mécanismes ont été proposées. La poursuite et l’invalidation une à une de ces hypothèses n’ont fait que renforcer l’hypothèse dopaminergique D2 du mode d’action des neuroleptiques et, d’une façon générale, l’hypothèse dopaminergique des psychoses. Une seule hypothèse alternative est toujours d’actualité, c’est l’hypothèse qui fait intervenir le glutamate, mais cette hypothèse n’est pas en contradiction avec l’hypothèse dopaminergique, elle contribuerait même plutôt à la compléter et à la renforcer.

Au cours des années 1980 est apparue une profonde remise en question de l’hypothèse dopaminergique du mode d’action des neuroleptiques, avec l’observation qu’un neuroleptique, la clozapine, avait un effet antipsychotique aussi efficace (sinon plus) que les neuroleptiques classiques, alors qu’elle ne semblait pas agir particulièrement sur les récepteurs dopaminergiques D2. Cette observation a eu deux conséquences, la première de contraindre à étudier très attentivement sur le plan biochimique le mode d’action de la clozapine (et de poursuivre des hypothèses autres que l’hypothèse D2) et la seconde de rechercher des molécules qui ont un mécanisme d’action similaire à celui de la clozapine, avec une efficacité clinique comparable, sans en avoir les effets indésirables (la clozapine est susceptible de produire des aplasies médullaires, un effet indésirable très grave qui a considérablement limité son utilisation) ; ce sont ces dernières recherches qui ont conduit à la commercialisation de la rispéridone, de l’olanzapine et de l’aripiprazole en France (et de molécules telles que la quetiapine et la ziprasidone dans d’autres pays).

L’étude du mode d’action de la clozapine a conduit à envisager plusieurs hypothèses : les hypothèses dopaminergiques D1 et D4, sérotoninergique 5-HT2 et noradrénergique alpha-2. Chacune de ces hypothèses proposait qu’un récepteur particulier (D1, D4, 5-HT2 ou alpha-2) serait responsable de l’effet antipsychotique de la clozapine. Ces hypothèses ont dû être réfutées une par une, en utilisant de multiples voies de recherche, ce qui a permis d’approfondir considérablement la connaissance du mode d’action des neuroleptiques. Parmi les arguments réfutant ces hypothèses, les plus démonstratifs ont été pharmacocliniques, avec l’observation que le blocage sélectif de chacun des récepteurs que l’on a cités n’a pas d’effet antipsychotique chez les malades. Ces blocages ont été obtenus avec des ligands sélectifs, le SCH 39166 pour les récepteurs D1, le L-745870 pour les récepteurs D4, le MDL 100907 pour les récepteurs 5-HT2, et la fanansérine pour un blocage simultané des D4 et des 5-HT2. L’hypothèse alpha-2 a été réfutée sur d’autres arguments, encore que pour certains auteurs elle continue à constituer une hypothèse majeure. Quant à la question des raisons pour lesquelles la clozapine a un effet antipsychotique alors qu’elle ne bloque que faiblement les récepteurs dopaminergiques D2, cette question n’est toujours pas complètement élucidée.

Il a néanmoins été proposé deux explications : la première est que la clozapine aurait plus d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le système limbique que dans le striatum (c’est sur les récepteurs du striatum, in vitro, que l’on étudie en général l’affinité des neuroleptiques), c’est ce que l’on appelle la préférence limbique de certains neuroleptiques, et la seconde serait que la clozapine occupe les récepteurs D2 de la même façon que les autres neuroleptiques in vivo, mais que la clozapine aurait une vitesse de déplacement par les ligands plus importante que les autres neuroleptiques, ce qui ferait qu’in vitro le blocage apparaîtrait faible (les affinités des ligands pour leurs récepteurs sont toujours étudiées in vitro). La première explication est, entre autres arguments, déduite d’études d’imagerie cérébrale, en particulier d’une étude de Pilowsky et al. qui mettait bien en évidence la préférence limbique ; si la préférence limbique existe, elle pourrait être attribuée à plusieurs facteurs, parmi lesquels le second argument que l’on vient d’énoncer, qui est la vitesse de déplacement de la molécule sur son récepteur (le déplacement se ferait par la dopamine endogène et il y a beaucoup moins de dopamine dans le système limbique que dans le striatum, donc moins de déplacement par la dopamine endogène dans le système limbique). Cependant, les résultats de Pilowsky et al. n’ont pas été retrouvés par d’autres auteurs et la question de la préférence limbique est toujours sujette à discussion, même si les arguments en sa faveur sont de plus en plus nombreux.

Le fait que les neuroleptiques atypiques aient un large spectre d’action sur le plan réceptologique pourrait expliquer que leurs effets thérapeutiques soient supérieurs à ceux des neuroleptiques classiques, même si cette supériorité est encore parfois contestée. Quoi qu’il en soit, il semble peu discutable que l’effet proprement antipsychotique des neuroleptiques atypiques soit lié au fait qu’ils bloquent les récepteurs dopaminergiques D2, ce en quoi ils diffèrent peu des neuroleptiques classiques. L’éventuelle supériorité des neuroleptiques atypiques pourrait être liée à deux effets, le premier de produire moins d’effets extrapyramidaux, et le second d’avoir de possibles effets thérapeutiques sur les symptômes déficitaires et affectifs (avec peut-être même des effets thymostabilisateurs).

La plupart de ces effets seraient liés au blocage sérotoninergique 5-HT2 qui est une caractéristique commune des neuroleptiques atypiques (à l’exception de l’amisulpride, cf. infra). En ce qui concerne les effets extrapyramidaux moindres, et pour présenter les choses de façon schématique, on retiendra qu’il existe dans le cerveau une forme d’opposition entre les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques, c’est-à-dire que chacun tend à bloquer l’autre ; ainsi, quand le système dopaminergique devient moins actif du fait de son blocage par les neuroleptiques, la permanence (et peut-être même l’augmentation) de l’activité du système sérotoninergique tend à aggraver les effets du blocage dopaminergique (donc à aggraver les symptômes extrapyramidaux) ; les neuroleptiques atypiques, en bloquant les systèmes sérotoninergiques (blocage 5-HT2), supprimeraient ce facteur aggravant sérotonine-dépendant.

En ce qui concerne les effets des neuroleptiques atypiques sur les affects (possiblement antidépresseurs ou du moins semblant moins dépressogènes que les neuroleptiques classiques), ces effets pourraient aussi faire intervenir les systèmes sérotoninergiques. Il est en effet vraisemblable que le blocage 5-HT2 a des effets antidépresseurs (des antidépresseurs tels que la miansérine et la mirtazapine ont un effet thérapeutique en partie par ce mécanisme). Et les neuroleptiques atypiques ont souvent aussi un effet agoniste 5-HT1A, ce qui pourrait participer de façon importante à un éventuel effet antidépresseur. Quant aux effets proprement antidéficitaires des neuroleptiques atypiques, leur réalité est toujours discutée (difficiles à différencier d’un effet antidépresseur ou d’un effet sur les fonctions cognitives).

Le mécanisme des effets potentiellement thymostabilisateurs des neuroleptiques atypiques est mal compris. Il faut dire que, d’une façon générale, les mécanismes de la thymostabilisation sont encore largement inconnus. Il existe de nombreuses hypothèses, et certaines de ces hypothèses pourraient être applicables aux neuroleptiques atypiques (cf. infra). Par exemple, l’effet thymostabilisateur de ces molécules pourrait être lié au fait qu’ils agissent sur les systèmes sérotoninergiques (avec un effet plastique à long terme) ou agissent sur les flux calciques neuronaux (mais ces derniers effets, qui sont connus pour les neuroleptiques classiques, n’ont pas été étudiés pour les neuroleptiques atypiques). Les thymostabilisateurs tels que le lithium ont aussi des effets neuroprotecteurs et des études ont montré que les neuroleptiques atypiques bloquent les effets d’un certain nombre de molécules connues pour leur toxicité sur les neurones, telles que le glutamate ou les radicaux oxygène. Ces propriétés neuroprotectrices pourraient avoir un rôle dans la thymostabilisation et certains auteurs proposent que ces effets seraient importants dans le traitement de la schizophrénie pour éviter une évolution de la maladie qui pourrait être spontanément dégénérative.

Il a aussi été observé par certains auteurs que les neuroleptiques atypiques améliorent les fonctions cognitives chez les patients traités (mais de tels effets ne sont pas unanimement reconnus). Il a été proposé que les neuroleptiques atypiques pourraient améliorer les fonctions cognitives du fait de leurs actions sur les neurotransmetteurs dans certaines régions du cerveau, surtout le cortex préfrontal. Le cortex préfrontal a un rôle majeur dans l’organisation des fonctions cognitives, en particulier de la mémoire de travail, qui est presque constamment altérée chez les schizophrènes. Le fonctionnement de la mémoire de travail est lié à l’activité de plusieurs neurotransmetteurs, et plus particulièrement la dopamine. Il a été montré que les antagonistes 5-HT2A augmentent la libération de dopamine dans le cortex préfrontal et, selon Kuroki et al., plus un neuroleptique répond à des critères d’atypicité importants (c’est-à-dire, pour ces auteurs, plus le rapport de blocage 5-HT2/D2 est élevé), plus il augmente la sécrétion de dopamine dans le cortex préfrontal (et moins il augmente la dopamine en sous-cortical). Plusieurs molécules ayant un effet antagoniste 5-HT2 (la rispéridone et l’ampérozide), mais pas certaines autres (la clozapine, l’olanzapine et le MDL 100907), augmentent aussi la sécrétion de sérotonine dans le cortex préfrontal. Et certains neuroleptiques atypiques augmentent la teneur en noradrénaline dans le cortex préfrontal.

Les neuroleptiques classiques (représentés par l’halopéridol) n’ont pas ces effets. Il est possible que certains effets antidéficitaires attribués aux neuroleptiques atypiques soient liés à cette augmentation, par un mécanisme antagoniste 5-HT2A, de la sécrétion de plusieurs neurotransmetteurs, et particulièrement la dopamine, dans le cortex préfrontal. Il est aussi possible que cette augmentation de dopamine dans le cortex préfrontal ait un rôle dans les effets antipsychotiques des neuroleptiques atypiques, car il existe un équilibre cortico-sous-cortical de la dopamine, tel que, quand la dopamine corticale augmente, la dopamine sous-corticale diminue ; or il est vraisemblable que le mécanisme primaire des manifestations psychotiques soit une augmentation de la dopamine sous-corticale. Le blocage 5-HT2 n’est probablement pas le seul mécanisme par lequel les neuroleptiques atypiques sont capables d’augmenter la dopamine dans le cortex. Par exemple, une molécule telle que le sulpiride, un neuroleptique qui est catégorisé comme un atypique malgré le fait qu’il ne soit pas un antagoniste 5-HT2, augmente la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.

Le sulpiride, tout comme un autre neuroleptique de la même famille, l’amisulpride, tient ses propriétés atypiques (préférence limbique, moins de symptômes extrapyramidaux et meilleur respect des fonctions cognitives que les neuroleptiques classiques) du fait qu’il est un antagoniste mixte D2/D3. Le blocage D3 pourrait donc, comme le blocage 5-HT2, avoir un rôle important dans l’atypicité d’un neuroleptique.

Il apparaît ainsi peu contestable que les neuroleptiques exercent leur effet antipsychotique en bloquant les récepteurs dopaminergiques D2, et il est probable qu’en agissant sur d’autres récepteurs les neuroleptiques atypiques ont des propriétés intéressantes, parmi lesquelles celle de réduire la fréquence des symptômes extrapyramidaux. D’un autre côté, les neuroleptiques atypiques pourraient avoir des effets indésirables plus marqués que les neuroleptiques classiques sur le plan métabolique. Ces effets concernent le métabolisme des glucides et celui de certains lipides, avec des conséquences bien démontrées sur la fréquence du diabète et des maladies cardiovasculaires. Les mécanismes de ces effets indésirables sont toujours inconnus.

La théorie dopaminergique de la schizophrénie reste donc la théorie dominante pour expliquer les états psychotiques et le mode d’action des neuroleptiques. À côté de cette théorie, il existe aussi une hypothèse glutamatergique de la schizophrénie qui est toujours d’actualité. L’hypothèse glutamatergique propose qu’il existe un défaut de glutamate ou une stimulation trop faible par les fibres glutamatergiques dans le cerveau des schizophrènes. Cette hypothèse repose essentiellement sur le fait que les antagonistes d’un sous-type de récepteur au glutamate (le récepteur du N-méthyl-D-aspartate [NMDA], les antagonistes étant par exemple la kétamine et la phencyclidine) ont des effets psychotisants. Elle repose aussi sur la découverte de concentrations basses en glutamate dans le cortex préfrontal et l’hippocampe de cerveaux de schizophrènes en postmortem.

Les antagonistes du récepteur au NMDA ont des effets toxiques sur les neurones et chez l’animal ces effets neurotoxiques ne sont apparents qu’après la puberté, ce qui cadrerait bien avec une hypothèse « développementaleneurotoxique » de la schizophrénie. Il existe aussi plusieurs hypothèses développementales qui pourraient permettre d’expliquer un défaut de stimulation glutamatergique chez les schizophrènes (par exemple, des projections aberrantes et inefficaces des fibres glutamatergiques). Le glutamate régule la libération de dopamine dans des structures cérébrales telles que le noyau accumbens, et il a été proposé qu’un défaut de stimulation glutamatergique pourrait hypersensibiliser les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques dans ces structures. Ainsi, la théorie glutamatergique rejoint la théorie dopaminergique (qui propose qu’il existe une hyperactivité dopaminergique ou une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques sous-corticaux). Les tentatives de traitement de la schizophrénie utilisant cette piste glutamatergique n’ont pas été couronnées de succès. Mais ces échecs thérapeutiques sont peut-être d’abord liés à la complexité des systèmes glutamatergiques, et on peut s’attendre à ce que l’hypothèse glutamatergique connaisse à l’avenir de nouveaux et très intéressants développements.

Mode d’action des antidépresseurs :

Récepteurs cibles des antidépresseurs :

Le clonage des récepteurs des neurotransmetteurs a permis de reconnaître assez précisément les cibles des antidépresseurs. Ces cibles sont essentiellement les récepteurs sérotoninergiques et plus accessoirement les récepteurs noradrénergiques. On a mis en évidence l’existence de sept catégories de récepteurs sérotoninergiques (classés de 5-HT1 à 5-HT7) et de deux catégories de récepteurs noradrénergiques (alpha et bêta).

La plupart des catégories de récepteurs ont des sous-types (A, B, etc. pour les récepteurs sérotoninergiques ; 1, 2, etc. pour les récepteurs noradrénergiques), si bien que, pour les récepteurs sérotoninergiques par exemple (les plus importants dans l’étude du mode d’action des antidépresseurs), on a individualisé 14 types de récepteurs. Les récepteurs des neurotransmetteurs sont en règle générale liés à une protéine G (mais certains ne le sont pas, le 5-HT3 par exemple qui est un récepteur canalaire). Les récepteurs liés à une protéine G sont de longues protéines qui traversent plusieurs fois les membranes cellulaires, avec sept domaines transmembranaires, des sites de liaison des ligands sur la partie du récepteur extérieure à la membrane et des sites effecteurs sur les parties cytoplasmiques du récepteur. Les effecteurs sont des enzymes qui activent (ou inhibent) des molécules cytoplasmiques que l’on appelle des seconds messagers (les deux principaux, dans le cadre des neurotransmetteurs, sont les voies de l’adénosine monophosphorique cyclique [AMPc] et des phospho-inositides). D’autre part, les récepteurs peuvent être situés en amont de la synapse (présynaptiques) ou en aval de la synapse (postsynaptiques). Dans le cas des cibles des antidépresseurs et pour rendre compte des théories actuelles, les récepteurs les plus concernés sont les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A pré- et postsynaptiques, et les récepteurs alpha-2 présynaptiques. Les récepteurs postsynaptiques sérotoninergiques 5-HT2 et noradrénergiques alpha et bêta pourraient aussi avoir un rôle, mais ce rôle est beaucoup moins bien compris.

Enfin, et surtout, il existe un autre type de récepteur très important dans le mode d’action des antidépresseurs, c’est le transporteur ou site de recaptage (SERT [serotonin transporter] pour la sérotonine, NET [norepinephrine transporter] pour la noradrénaline). Les transporteurs sont situés en présynaptique, ils recaptent la plus grande partie des neurotransmetteurs libérés dans la synapse (on rappelle qu’une autre partie des neurotransmetteurs présents dans la synapse est inactivée par des enzymes, en particulier les MAO, et que les neurotransmetteurs qui restent vont se fixer sur les récepteurs, qu’ils soient pré- ou postsynaptiques). Les transporteurs sont de longues protéines à douze domaines transmembranaires ; elles ne sont pas couplées à une protéine G. La majorité des antidépresseurs sont des bloqueurs du transporteur de la sérotonine (les IRS), et parfois ce sont des bloqueurs mixtes des transporteurs de la noradrénaline et de la sérotonine (IRSNA). Ces données, associées à d’autres que l’on a vues précédemment, permettent d’individualiser plusieurs mécanismes d’action des antidépresseurs : deux mécanismes principaux, deux autres mécanismes importants et un petit nombre de mécanismes accessoires (anecdotiques ou mal compris). Les mécanismes principaux sont les inhibitions du recaptage de la sérotonine (par les IRS) et mixtes (par les IRSNA) ; les deux autres mécanismes importants sont, d’une part le blocage de la MAO, avec les IMAO (il y a deux MAO, la MAO-A et la MAO-B, les premiers IMAO étaient non sélectifs [source de beaucoup d’effets indésirables], les plus récents sont sélectifs de la MAO-A [peu pourvoyeurs d’effets indésirables]), d’autre part le blocage concomitant des récepteurs 5-HT2 postsynaptiques et alpha-2 présynaptiques (il existerait des récepteurs alpha-2 sur les terminaisons axonales sérotoninergiques et leur blocage augmenterait la libération synaptique de sérotonine ; cette catégorie d’antidépresseur est représentée par la miansérine et la mirtazapine) ; parmi les mécanismes accessoires, on cite classiquement la tianeptine (qui ne bloquerait pas, mais au contraire activerait, le recaptage de la sérotonine), le bupropion (qui est un inhibiteur faible du recaptage de la dopamine et de la noradrénaline, et qui est peu utilisé comme antidépresseur en France, mais plutôt dans le sevrage tabagique), la viloxazine (qui serait un stimulant des récepteurs bêta postsynaptiques, mais qui est aussi un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline) et les azapirones (dont le représentant commercialisé est la buspirone, qui a une action agoniste 5-HT1A, pré- et postsynaptique, et qui est à l’origine de l’hypothèse du mode d’action des antidépresseurs par désensibilisation des récepteurs présynaptiques; notons seulement ici que la buspirone ne s’est jamais révélée être un antidépresseur très puissant et qu’elle n’est pas commercialisée comme antidépresseur, mais comme anxiolytique).

Antidépresseurs et biologie de la dépression :

Tous les mécanismes que l’on vient de voir (en dehors peutêtre du cas de la tianeptine, dont le mécanisme d’action est très mal compris) ont en commun de produire une augmentation de la teneur synaptique en neurotransmetteurs, principalement en sérotonine (l’intérêt d’une augmentation de la transmission noradrénergique est discutable). Cela soulève plusieurs questions :

• la première est celle de la réalité d’un défaut de transmission sérotoninergique dans la dépression (qui serait corrigé par les antidépresseurs) ;

• la seconde est celle du statut des systèmes noradrénergiques dans la dépression (puisqu’il existe des antidépresseurs purement noradrénergiques alors qu’il semblerait qu’une augmentation de la transmission sérotoninergique soit suffisante pour obtenir un effet antidépresseur) ;

• la troisième est celle du rôle fonctionnel général d’une augmentation de la teneur synaptique en sérotonine ;

• la quatrième est celle du, ou des, récepteurs impliqués dans
les réponses postsynaptiques à l’augmentation des transmissions sérotoninergiques ou noradrénergiques ;

• la cinquième concerne ce qui se passe en aval des récepteurs postsynaptiques qui font que les antidépresseurs guérissent la dépression. Nous allons aborder successivement ces cinq questions. La réalité d’un défaut de transmission sérotoninergique (hyposérotoninergie) dans la dépression repose sur un certain nombre d’éléments solides, cliniques et expérimentaux, mais elle est aussi parfois remise en question du fait de la prise en compte d’autres éléments. Les principaux arguments en faveur d’un défaut de transmission sérotoninergique sont les suivants :

• la sérotonine est impliquée de façon très importante dans toutes les fonctions qui sont perturbées dans la dépression : affects, angoisse, sommeil, prise alimentaire, activité motrice, sexualité, activité de l’axe hypothalamosurrénalien (aucun autre neurotransmetteur n’est impliqué d’une façon aussi complète dans l’ensemble de ces fonctions) ;

• la sérotonine est impliquée dans l’agressivité et l’impulsivité (un défaut de sérotonine dans le cerveau favorise les conduites impulsives), et il a été proposé de considérer le suicide comme une conduite agressive et impulsive retournée contre soi-même ;

• il existe fréquemment une baisse des métabolites de la sérotonine dans le LCR des déprimés, en particulier du 5-HIAA, et la baisse de ce métabolite (qui témoigne d’une baisse de la sérotonine cérébrale) a été corrélée à l’agressivité des patients, de même, dans certaines études, qu’aux tendances suicidaires ;

• plusieurs études ont retrouvé une baisse du tryptophane (acide aminé essentiel, précurseur de la sérotonine) dans le plasma des déprimés ;

• la déplétion en tryptophane (produite par un régime alimentaire dépourvu de tryptophane) provoque la survenue d’états dépressifs chez les personnes vulnérables à la dépression ;

• un apport exogène en 5-HTP (un précurseur de la sérotonine) pourrait avoir un effet thérapeutique dans la dépression ;

• les études faites sur les plaquettes sanguines (la plaquette sanguine a des ressemblances avec les neurones, et elle est considérée par certains comme un équivalent périphérique du neurone) ont montré qu’il existe chez les déprimés des anomalies sérotoninergiques dans ces plaquettes, qui sont une augmentation du binding de l’imipramine (qui correspond à une augmentation des sites de recaptage), des anomalies de l’agrégation plaquettaire (qui est sérotoninedépendante) et une augmentation de l’affinité des plaquettes pour la sérotonine ;

• une cholestérolémie basse est corrélée à une augmentation du risque suicidaire ; or, une réduction du cholestérol membranaire réduit le passage du tryptophane vers le cerveau ;

• il existe chez les déprimés des anomalies des réponses endocriniennes qui sont sérotonine-dépendantes (surtout le cortisol), ainsi que des réponses thermiques (qui sont aussi sérotonine-dépendantes) ;

• à l’anatomopathologie des cerveaux de suicidés, on retrouve fréquemment des anomalies des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A et 5-HT2, dans le cortex frontal et l’hippocampe) ;

• on a aussi observé des anomalies des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2 dans le cerveau à la caméra à positrons chez les déprimés ;

• l’argument majeur restant l’effet stimulant sérotoninergique des antidépresseurs. Les arguments qui remettent en question l’existence d’une hyposérotoninergie centrale chez les déprimés sont d’une part que les arguments énumérés ci-dessus peuvent, pour la plupart, être contestés (il existe beaucoup d’études négatives, c’est-à-dire n’ayant pas retrouvé ces anomalies), et d’autre part que plusieurs symptômes très caractéristiques de la dépression, en particulier l’anorexie, l’angoisse et le ralentissement moteur, sont, d’après ce que l’on connaît de leur support biologique, plus compatibles avec une hyperactivité sérotoninergique centrale qu’avec une hypoactivité. Pour concilier ces données contradictoires, on peut proposer l’hypothèse qu’il existe une désorganisation dans les systèmes sérotoninergiques dans le cerveau des déprimés, avec certaines régions hypoactives et d’autres hyperactives, et que l’effet des antidépresseurs est de réorganiser et rééquilibrer à long terme ces systèmes. Le statut des systèmes noradrénergiques dans la dépression a donné lieu à de nombreuses études. Les résultats de ces études apportent des éléments aussi bien en faveur d’une hypoactivité qu’en faveur d’une hyperactivité des systèmes noradrénergiques dans le cerveau ou la périphérie chez les déprimés. En faveur d’une hypoactivité, on relève les éléments suivants :

• l’alpha-méthyl-paratyrosine et la réserpine (comme toutes les molécules qui déplètent le cerveau en noradrénaline) ont des effets dépressogènes (mais certains auteurs pensent que ces molécules sont plus pourvoyeuses d’apathie et de syndromes extrapyramidaux que d’authentiques dépressions) ;

• les réponses endocriniennes à la clonidine (un agoniste alpha-2) sont émoussées chez les déprimés (en particulier la sécrétion d’hormone de croissance) ;

• il existe des anomalies des marqueurs noradrénergiques périphériques chez les déprimés : les récepteurs alpha-2 sont augmentés sur les plaquettes et les récepteurs bêta sont augmentés sur les lymphocytes ;

• les récepteurs bêta ont été retrouvés augmentés dans le cortex frontal des suicidés (mais toutes les études ne sont pas convergentes) ;

• les molécules qui ont un effet purement agoniste bêtanoradrénergique pourraient avoir un effet antidépresseur ;

• les régimes dépourvus en tyrosine (acide aminé essentiel précurseur de la voie catécholaminergique) peuvent provoquer la survenue d’une dépression chez des personnes vulnérables ;

• on a vu que les antidépresseurs tricycliques diminuent le nombre de récepteurs bêtanoradrénergiques (mais tous les antidépresseurs, en particulier les IRS, n’ont pas cet effet). À côté de ces données, d’autres apportent des éléments en vfaveur d’une hyperactivité noradrénergique chez les déprimés : augmentation de la noradrénaline ou de ses métabolites dans le sang périphérique et dans le LCR ; les antidépresseurs (même les purement sérotoninergiques) ont en commun de diminuer l’activité du principal noyau noradrénergique (le locus coeruleus) dans les modèles animaux de dépression.

Ces données contradictoires ont conduit à proposer qu’il existerait deux catégories de dépressions, des dépressions hyponoradrénergiques ou atypiques (caractérisées aussi par une faible activité du corticotropin releasing factor [CRF] et de l’axe hypothalamosurrénalien) et des dépressions hypernoradrénergiques (où l’hyperactivité noradrénergique serait contemporaine d’une hyperactivité de l’axe hypothalamosurrénalien). La question de l’intérêt fonctionnel d’une augmentation de la teneur synaptique en sérotonine (conséquence du blocage du recaptage) n’est pas complètement élucidée. Il est peu contestable que le principal intérêt d’une augmentation des neurotransmetteurs dans la synapse est de produire une capacité de stimulation plus importante des récepteurs postsynaptiques. Néanmoins, il faut rappeler que les transporteurs ont un grand intérêt fonctionnel ; ils permettent une élimination rapide des neurotransmetteurs et on admet que l’élimination rapide des neurotransmetteurs permet aux signaux synaptiques d’être plus rapides, temporellement plus discriminatifs, pour obtenir une meilleure sélectivité du signal. Ces effets fonctionnels importants sont supprimés par les IRS, ce qui implique que, pour obtenir un effet antidépresseur, il est nécessaire de « sacrifier » la sélectivité dans l’espace et la discrimination temporelle du signal au profit d’autre chose qui est l’activation postsynaptique, mais qui pourrait aussi être un autre phénomène, qui est une plus grande diffusion des neurotransmetteurs au-delà de la fente synaptique, dans l’environnement du neurone.

Il est possible que la diffusion des neurotransmetteurs en dehors de la synapse, dans les espaces extracellulaires au contact des neurones et des cellules gliales (et vers d’autres synapses éloignées), ait une importance dans le mode d’action des antidépresseurs, mais cette importance est toujours sujette à discussion. Les défenseurs de cette idée pensent que cela augmente de façon tonique les effets du neurotransmetteur et que le maintien de ce tonus pourrait favoriser certains phénomènes neuroprotecteurs ou neurotrophiques. Les récepteurs postsynaptiques sont impliqués dans les réponses à l’augmentation des transmissions sérotoninergiques ou noradrénergiques. Les éléments présentés jusqu’ici montrent que l’effet le plus incontestable des antidépresseurs est d’augmenter la transmission sérotoninergique. De très nombreuses recherches ont conduit à penser que le récepteur postsynaptique le plus impliqué dans les effets des antidépresseurs est le récepteur sérotoninergique de type 5-HT1A. Parmi toutes ces recherches, les résultats les plus démonstratifs ont probablement été obtenus par les techniques d’électrophysiologie, qui ont montré que tous les antidépresseurs (même bloqueurs alpha-2 et les électrochocs) ont en commun, à long terme, d’agir sur les récepteurs 5-HT1A, en exerçant sur eux une inhibition tonique.

C’est ainsi que la « théorie 5-HT1A » de la dépression (qui propose que la fonction 5-HT1A est insuffisante chez les déprimés) a pris une importance majeure. Cette théorie repose sur les éléments suivants :

• tous les antidépresseurs ont en commun d’aboutir à une inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques (et ils n’ont pas d’autre effet commun) ;

• l’addition d’un antagoniste 5-HT1A à un autre antidépresseur accélère l’effet de cet antidépresseur (l’antagoniste 5-HT1A agit alors en présynaptique parce que les récepteurs présynaptiques ont une plus grande affinité pour les ligands que les récepteurs postsynaptiques, et le blocage 5-HT1A présynaptique augmente la libération de sérotonine) ;

• des effets antidépresseurs ont été décrits avec certains agonistes 5-HT1A (qui désensibilisent les récepteurs 5-HT1A présynaptiques et activent ensuite les 5-HT1A postsynaptiques) ;

• les corticoïdes, qui ont des effets dépressogènes à long terme, inhibent les récepteurs 5-HT1A (ce qui constitue une des bases de l’hypothèse corticoïde de la dépression, cf. infra) ;

• en règle générale, dans les modèles animaux, il semblerait que la stimulation des récepteurs 5-HT1A dans certaines régions du cerveau (l’hippocampe) ait pour effet de rendre les animaux plus tolérants aux expériences de souffrance ;

• une réduction des récepteurs 5-HT1A a été retrouvée à la caméra à positrons au cours des états dépressifs et en postmortem dans le cerveau de suicidés (mais il existe des résultats contradictoires).

Quels sont les mécanismes potentiels mis en jeu en aval des récepteurs postsynaptiques pour que les antidépresseurs guérissent la dépression ?

La question des effecteurs postsynaptiques en aval des récepteurs sérotoninergiques ne trouve pas une réponse suffisante avec le seul fait que les antidépresseurs produisent une inhibition tonique des récepteurs 5-HT1A ; il est nécessaire d’aller au-delà de ces récepteurs. Les récepteurs 5-HT1A sont couplés (couplage inhibiteur) à la voie de l’AMPc (pour les récepteurs impliqués dans le mode d’action des antidépresseurs, on retiendra que les récepteurs noradrénergiques bêta activent la voie de l’AMPc ; les récepteurs noradrénergiques alpha-2 et sérotoninergiques 5-HT1A l’inhibent ; les récepteurs noradrénergiques alpha-1 et sérotoninergiques 5-HT2 ne sont pas couplés à la voie de l’AMPc, mais ils activent la voie des phosphatidyl-inositides). L’étude de la physiologie cellulaire en aval des récepteurs des neurotransmetteurs (et plus particulièrement des récepteurs sérotoninergiques par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT1A) ouvre sur la physiologie très complexe de la plasticité neuronale, ou plus généralement cérébrale. Cette plasticité est nécessaire pour que le cerveau soit capable de s’adapter à son environnement, c’est-à-dire pour faire face au stress, ce qu’il fait par des modifications adaptatives de ses synapses et de ses prolongements dendritiques, en réponse aux contraintes environnementales. Ces idées impliquent que la dépression est contemporaine d’un défaut de capacité d’adaptation à des conditions environnementales changeantes et que les antidépresseurs sont capables de restaurer ces capacités d’adaptation. Les antidépresseurs ont un effet très important sur différentes formes de plasticité neuronale par la voie des seconds messagers, plus particulièrement par la voie de l’AMPc. Un traitement chronique (et pas aigu) par les antidépresseurs activerait la voie de l’AMPc. Il faut néanmoins signaler que l’activation de la voie de l’AMPc par les antidépresseurs n’est pas une question parfaitement résolue.

On a vu qu’un traitement chronique par les antidépresseurs tend plutôt à diminuer l’activation bêtanoradrénergique dépendante de la voie de l’AMPc, mais il existe d’autres voies par lesquelles les antidépresseurs pourraient activer la voie de l’AMPc ; ainsi, les données sont théoriquement plus favorables dans le cas des récepteurs 5-HT1A, puisque qu’on a vu que les antidépresseurs inhibent de façon tonique les récepteurs 5-HT1A, qui eux-mêmes inhibent la voie de l’AMPc, l’inhibition d’une inhibition devant conduire à une activation ; mais l’activation de la voie de l’AMPc secondairement à un traitement antidépresseur n’a jamais bien été démontrée ; ce qui a été démontré, c’est que les produits de l’activation de la voie sont augmentés par les antidépresseurs (cf. infra) ; l’idée que les antidépresseurs activent la voie de l’AMPc 5-HT1A-dépendante (malgré l’absence de démonstration claire) reste donc l’idée la plus couramment retenue. L’activation de la voie de l’AMPc conduit à l’activation d’une protéine-kinase, la protéine-kinase A, qui a des fonctions cellulaires importantes. L’activation de la protéine-kinase A a de nombreux effets : phosphorylation de protéines spécifiques, parmi lesquelles les enzymes de synthèse de la sérotonine (tryptophane-hydroxylase) et de la noradrénaline (tyrosine-hydroxylase), ainsi que des facteurs de transcription, dont un, la cAMP-responsive element binding protein (CREB), qui semble particulièrement important dans le mode d’action des antidépresseurs. La CREB forme un dimère qui est attaché à une séquence spécifique de l’acide désoxyribonucléique (ADN) dans la région promoteur des gènes « AMPc-dépendants », parmi lesquels le gène de la tyrosine hydroxylase et le gène du brain derived neurotrophic factor (BDNF) dont la synthèse est activée par les antidépresseurs. Le BDNF agit sur des récepteurs neuronaux spécifiques (les récepteurs Trk, pour tyrosine-kinase receptors) ; les récepteurs Trk activent une chaîne de réactions passant par des kinases, les mitogen associated protein-kinase (MAP-kinases), qui phosphorylent des protéines impliquées dans la survie et la croissance des neurones (croissance dendritique, développement des synapses, qui seront les lieux d’action, de libération et de régulation des neurotransmetteurs). Les antidépresseurs, par l’intermédiaire du BDNF, mais peut-être aussi d’autres facteurs neurotrophiques, sont donc impliqués dans la croissance des neurones et de leurs prolongements neuritiques, et plus particulièrement des neurones noradrénergiques et sérotoninergiques. Les électrochocs activent aussi le BDNF et ils produisent une forte prolifération des cellules gliales dans l’hippocampe. Les antidépresseurs activent aussi un phénomène qui s’appelle la neurogenèse, qui consiste en la naissance, la croissance et l’intégration dans les circuits existants de nouveaux neurones (et certains auteurs ont proposé que cette neurogenèse est aussi 5-HT1A-dépendante). Il a été montré récemment que l’existence d’une neurogenèse est indispensable à l’effet thérapeutique des antidépresseurs, ce qui conduit à donner à la neurogenèse une importance considérable dans le mode d’action des antidépresseurs.

En conclusion de ce chapitre, il apparaît que les antidépresseurs pourraient, par un mécanisme essentiellement sérotoninedépendant, exercer leur effet antidépresseur en agissant sur des voies de la neuroprotection, de la croissance neuronale et de la naissance de nouveaux neurones. Tout cela conduit à penser que les antidépresseurs ont un rôle dans la « reconstruction » de certaines populations neuronales, particulièrement de groupes de neurones cibles des neurotransmetteurs, surtout sérotoninergiques. L’effet du développement de ces groupes de neurones pouvant être de permettre une meilleure adaptativité et une meilleure flexibilité cognitive pour faire face au stress. On verra, dans le chapitre consacré aux structures cérébrales, les régions du cerveau qui pourraient être plus particulièrement impliquées dans ces mécanismes.

Mode d’action des anxiolytiques :

L’anxiété et la dépression ont longtemps été considérées comme des entités distinctes sur tous les plans, clinique, thérapeutique et neurobiologique. L’observation que les antidépresseurs constituent un bon traitement, peut-être le meilleur traitement, de l’anxiété, a remis en cause ces distinctions classiques. On dispose aujourd’hui de différents traitements de l’anxiété, chacun ouvrant sur des pistes neurobiologiques différentes. Nous allons traiter successivement des pistes attachées : aux antidépresseurs ; aux azapirones (buspirone) ; aux molécules noradrénergiques (bêtabloquants et agonistes alpha-2) ; aux benzodiazépines ; aux peptides (et plus particulièrement à l’impact possible des antagonistes du CRF sur le support biologique des réactions d’angoisse et de peur). (L’essentiel des données présentées dans les paragraphes suivants sur les anxiolytiques peut être retrouvé dans la référence.).

Anxiété et antidépresseurs :

Sur le plan neurobiologique, il est classique de penser que la dépression est liée à un défaut de stimulation sérotoninergique et l’anxiété à un excès de stimulation sérotoninergique (cette idée d’une hypersérotoninergie chez les anxieux repose principalement sur deux données, l’effet anxiogène des agonistes sérotoninergiques comme le m-chlorophénylpipérazine (mCPP), et les effets anxiolytiques chez l’animal des molécules qui diminuent l’activité des systèmes sérotoninergiques). Les observations, d’une part que les déprimés sont très souvent anxieux, et d’autre part que les antidépresseurs ont un effet anxiolytique, ont conduit à repenser ces hypothèses classiques. Les effets anxiolytiques des antidépresseurs ont d’abord été observés avec les IMAO, puis avec les tricycliques (surtout la clomipramine) et plus tard avec les IRS. On pense que l’effet des antidépresseurs est de réorganiser et de rééquilibrer à long terme des systèmes ou sous-systèmes sérotoninergiques hyperactifs ou hypersensibles. D’une façon générale, ce sont les antidépresseurs ayant une action sérotoninergique qui sont les meilleurs anxiolytiques (alors que les antidépresseurs à mécanisme noradrénergique peuvent parfois aggraver l’anxiété, mais les antidépresseurs mixtes de type IRSNA sont aussi de bons anxiolytiques). Le mécanisme sérotoninergique d’action des antidépresseurs dans l’anxiété semble se superposer aussi bien à celui des antidépresseurs dans la dépression qu’à celui des azapirones : produire une activation des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques.

Azapirones :

Les azapirones (ipsapirone, gépirone et, seul produit commercialisé, buspirone) sont des molécules qui ont démontré une grande efficacité dans les modèles animaux d’anxiété, qui sont souvent (bien qu’inconstamment) efficaces dans le traitement de l’anxiété chez l’homme et qui sont parfois efficaces dans les dépressions résistantes en association avec les antidépresseurs (elles pourraient donc potentialiser l’effet des antidépresseurs). L’étude du mode d’action des azapirones a été en grande partie à l’origine du développement de la théorie sérotoninergique de l’anxiété. La buspirone est agoniste des récepteurs 5-HT1A et le mécanisme d’action de la buspirone a été étudié sur des neurones in vitro par des méthodes électrophysiologiques.

L’effet sur les neurones sérotoninergiques de la buspirone se fait en plusieurs étapes (sachant que les neurones ont des récepteurs 5-HT1A pré- et postsynaptiques, et que l’activation des récepteurs 5-HT1A présynaptiques inhibe l’activité des neurones) : la première étape consiste en une activation 5-HT1A présynaptique, ce qui produit une inhibition des neurones et conduit progressivement à une désensibilisation (ou inactivation) de ces récepteurs 5-HT1A (l’activation 5-HT1A bloque la libération de sérotonine et la désensibilisation progressive rétablit progressivement une transmission sérotoninergique normale) ; la deuxième étape consiste en une activation 5-HT1A postsynaptique (par la sérotonine libérée et par une activation postsynaptique propre de la buspirone sur les récepteurs 5-HT1A). Le résultat est une augmentation de la transmission sérotoninergique.

Molécules noradrénergiques (bêtabloquants et agonistes alpha-2) :

Il existe une théorie noradrénergique de l’anxiété qui s’est construite essentiellement à partir de modèles animaux (l’activation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus produit des états anxieux chez l’animal). Cette théorie est compatible avec le fait que des symptômes anxieux chez l’homme tels que la tachycardie, les sueurs et les tremblements pourraient avoir une origine noradrénergique. Cette théorie a conduit à tester l’efficacité de bloqueurs de l’activité noradrénergique selon deux mécanismes, soit une activation des récepteurs alpha-2 présynaptiques (avec de la clonidine), soit un blocage des récepteurs bêta postsynaptiques (bêtabloquants). Les essais de traitement de l’anxiété avec de la clonidine ont été décevants (mais ils sont intéressants dans la réduction des symptômes anxieux chez les toxicomanes) et les traitements avec des bêtabloquants plus encourageants, même si les bêtabloquants ne peuvent pas être considérés comme des anxiolytiques majeurs. Il faut signaler aussi que certains bêtabloquants, comme le propranolol, ont des effets antagonistes 5-HT1A et qu’ils ont été utilisés pour potentialiser les effets des antidépresseurs (par un mécanisme superposable à la première étape de l’action de la buspirone sur les neurones sérotoninergiques, car l’inactivation des récepteurs 5-HT1A peut se faire aussi bien par un agoniste 5-HT1A, qui les inactive progressivement en les désensibilisant, que par un antagoniste, qui les bloque).

Benzodiazépines :

Elles constituent une classe majeure d’anxiolytiques, mais leur usage est limité par la dépendance qu’elles induisent. Le mécanisme d’action des benzodiazépines n’a été bien compris qu’en 1987, quand Schofield et al. ont cloné leur récepteur.

En résumé : le récepteur aux benzodiazépines est un récepteur canalaire situé sur la membrane des neurones, il s’ouvre en présence d’une benzodiazépine et d’un neurotransmetteur, l’acide gamma-hydroxybutyrique (GABA) ; le récepteur aux benzodiazépines et le récepteur au GABA-A (il existe un récepteur au GABA-B, mais il est très différent et il n’est pas impliqué dans le traitement de l’anxiété) font partie du même complexe macromoléculaire, ils ont des sites de fixation différents, mais ils sont couplés fonctionnellement, chacun régulant l’autre d’une façon allostérique ; quand le récepteur s’ouvre, des ions chlore (ions chargés négativement) entrent massivement dans le neurone, ils chargent négativement le neurone qui ainsi s’hyperpolarise, et un neurone hyperpolarisé est un neurone inexcitable : en agissant sur le récepteur au « GABA-benzodiazépines », les benzodiazépines sont donc des inhibiteurs très puissants de l’excitabilité neuronale. Près de 40 % des synapses dans le cerveau sont des synapses GABAergiques. Les récepteurs au GABA-benzodiazépines sont constitués de plusieurs chaînes, et la sensibilité aux benzodiazépines varie selon le type et l’agencement des chaînes. Outre les sites fixant le GABA et les benzodiazépines, le récepteur a des sites fixant l’éthanol et les barbituriques. Les indications des benzodiazépines sont nombreuses : l’anxiété, l’insomnie et l’épilepsie, qui pourraient donc avoir en commun d’être liées à l’hyperexcitation de groupes de neurones.

Peptides :

Plusieurs peptides semblent avoir un rôle important dans la physiopathologie de l’anxiété. Ce sont principalement la cholécystokinine (CCK) et le CRF. Les opiacés, le neuropeptide Y et le thyrotropin-releasing factor ont peut-être aussi un rôle, mais celui-ci est moins clairement établi que pour la CCK et le CRF.

La CCK a des effets anxiogènes chez l’homme ; elle déclenche des attaques de panique chez les personnes prédisposées. Chez l’animal, la CCK a aussi des effets anxiogènes et ces effets sont bloqués par des antagonistes de la CCK. Chez l’homme, il n’a pas été techniquement possible de tester les effets des antagonistes de la CCK, mais les antidépresseurs sont capables de bloquer ses effets panicogènes. Des interactions avec les systèmes sérotoninergiques et noradrénergiques ont été évoqués pour expliquer ces effets (en particulier, les effets panicogènes de la CCK peuvent être bloqués chez l’homme par le propranolol).

Le stress active l’axe hypothalamosurrénalien, et le CRF est situé au sommet de cet axe : c’est un releasing factor sécrété dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, qui est libéré dans le système porte hypophysaire, qui va activer la libération d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), et l’ACTH active la libération de cortisol par la surrénale. Le CRF est aussi sécrété dans une structure limbique, l’amygdale, et chez l’animal l’injection de CRF dans l’amygdale produit tout un ensemble de manifestations qui reproduisent avec beaucoup de ressemblance les états d’anxiété chez l’homme (par une action qui semble liée à une action du CRF sur ses récepteurs de type 1). L’amygdale active aussi le CRF du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. L’injection d’antagonistes du CRF chez l’animal ou le blocage sélectif des récepteurs au CRF de type 1 a des effets anxiolytiques et antistress, probablement en bloquant les effets du CRF dans l’amygdale et dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. Des antagonistes du CRF (par exemple l’antalarmine ou le CP-154526) sont en cours de développement chez l’homme pour être éventuellement utilisés comme anxiolytiques (certains espèrent d’ailleurs que ces molécules auront aussi des effets antidépresseurs, dans le cadre de la théorie corticoïde de la dépression).

Mode d’action des thymostabilisateurs :

Les thymostabilisateurs (ou thymorégulateurs) sont des molécules qui stabilisent l’humeur ou la régulent. Le prototype des thymostabilisateurs est le lithium. Le mécanisme d’action des thymostabilisateurs est très complexe et toujours assez mal connu, mais il semble bien que l’effet général des thymostabilisateurs soit, par certains aspects, comparable à celui des antidépresseurs, c’est-à-dire qu’il soit de promouvoir diverses formes de neuroprotection et de croissance neuronale, avec un effet de « reconstruction » de populations neuronales. La compréhension du mécanisme d’action des thymostabilisateurs a longtemps reposé sur la seule étude du mode d’action du lithium (en dehors de quelques travaux sur la carbamazépine), mais depuis la confirmation du fait que d’autres molécules ont des effets thymostabilisateurs (acide valproïque, autres antiépileptiques, ainsi que les neuroleptiques atypiques), il a été proposé que la recherche d’un effet commun de ces différents types de molécules pourrait apporter des réponses à la question de la nature de l’hypothétique système biologique que l’on appelle le thymostat (qui serait un système indépendant, situé dans le cerveau, dont la fonction serait de contrôler les oscillations de l’humeur). Nous n’en sommes pas encore là et, pour le moment, les meilleurs éléments dont on dispose pour comprendre le mode d’action des thymostabilisateurs vient de la connaissance que l’on a du mode d’action du lithium.

Depuis l’observation, faite en 1971, que le lithium provoque une déplétion en inositol libre dans le cerveau, et jusqu’aux observations récentes (vers le milieu des années 1990) d’effets neuroplastiques du lithium, les recherches sur les mécanismes d’action du lithium ont porté schématiquement sur quatre domaines : l’interaction de l’ion lithium avec les autres ions ; les effets du lithium sur les systèmes de neurotransmetteurs ; les effets du lithium sur les voies des seconds messagers (voie des phosphatidylinositides et voie de l’AMPc) ; les effets neurotrophiques et neuroprotecteurs du lithium. Chacun de ces quatre domaines de recherche a un grand intérêt. Les publications traitant de ces quatre voies de recherche sont nombreuses, on renvoie le lecteur aux revues de la littérature qui ont été consacrées à ce sujet (par exemple). Succinctement, on peut résumer les données apportées par chacune de ces quatre voies de recherche de la façon suivante.

Interactions du lithium avec les autres ions :

Le lithium est un ion monovalent chargé positivement ; il entre de ce fait en compétition avec les autres cations monovalents (sodium et potassium) pour occuper les espaces de diffusion des ions. Le lithium a aussi des propriétés (forte énergie d’hydratation) qui font qu’il interagit avec les ions divalents tels que le magnésium et le calcium. Le lithium entre dans les cellules principalement par la voie des canaux sodium voltage-dépendants et il utilise aussi, à un moindre degré, la voie des pompes à sodium. Le lithium semble surtout entrer en compétition avec le sodium pour occuper le compartiment intracellulaire. La teneur intracellulaire en sodium a une grande importance dans la détermination des seuils d’excitabilité neuronale et le remplacement d’une partie du sodium intracellulaire par du lithium a des conséquences importantes sur l’excitabilité neuronale, avec une diminution, par ce mécanisme, de l’excitabilité neuronale lors d’un traitement par le lithium. Ce mécanisme est à l’origine de l’hypothèse selon laquelle les troubles de l’humeur seraient liés à une hyperexcitabilité neuronale sodium-dépendante et selon laquelle le traitement des troubles de l’humeur reposerait sur un remplacement d’une partie du sodium intracellulaire par du lithium, ce qui diminuerait l’excitabilité neuronale. Un certain nombre d’arguments expérimentaux (teneur élevée en sodium dans les érythrocytes chez les bipolaires ou anomalies de fonctionnement de la pompe à sodium) sont en faveur de cette hypothèse.

Effets du lithium sur les systèmes de neurotransmetteurs :

Les neurotransmetteurs ont une importance majeure dans la physiopathologie des maladies mentales et il était logique de s’attendre à ce que le lithium, donné au long cours, modifie l’activité des systèmes de neurotransmetteurs. Il existe une littérature très abondante sur ce sujet. On peut retenir les données suivantes pour chacun des grands systèmes (seuls les effets chroniques du lithium sont pris en compte).

Systèmes noradrénergiques :

Le lithium augmente la transmission noradrénergique. Il désensibilise les récepteurs noradrénergiques, qu’ils soient préou postsynaptiques (alpha-2 et bêta). La désensibilisation des récepteurs alpha-2 présynaptiques pourrait être à l’origine de l’augmentation de la transmission noradrénergique (par unefacilitation de la libération de noradrénaline, les récepteurs alpha-2 présynaptiques ayant une fonction inhibitrice). Il a aussi été observé qu’un traitement chronique par le lithium affecte le métabolisme de la noradrénaline avec une certaine sélectivité régionale (le lithium semble augmenter le métabolisme cérébral de la noradrénaline, plus particulièrement dans l’hypothalamus).

Systèmes sérotoninergiques :

Le lithium augmente globalement la transmission sérotoninergique. Il produit des modifications des récepteurs sérotoninergiques à la fois en pré- et en postsynaptique. En présynaptique, il augmente considérablement le nombre des sites de recaptage, et cette augmentation se situe surtout dans le cortex (frontal et temporal) et dans l’hypothalamus latéral (et pas ailleurs) ; le lithium inhibe aussi les récepteurs 5-HT1B (qui sont présynaptiques et, comme les 5-HT1A, sont inhibiteurs de la libération de sérotonine) ; ce pourrait être par cette inhibition des récepteurs 5-HT1B que le lithium augmente la transmission sérotoninergique et ce pourrait être par ce mécanisme que le lithium est susceptible de potentialiser l’effet des antidépresseurs, comme cela a été montré en clinique. En postsynaptique, et malgré certaines données contradictoires, il semble que le lithium soit capable de potentialiser la transmission sérotoninergique dépendante des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques (ce qui pourrait aller dans le sens d’un effet antidépresseur du lithium) ; le lithium semble peu modifier le nombre des récepteurs 5-HT2, mais il modifie la sensibilité des récepteurs 5-HT2A et modifie les réponses physiologiques et comportementales attachées aux récepteurs 5-HT2.

Systèmes dopaminergiques :

L’effet général du lithium est de diminuer globalement la transmission dopaminergique dans le cerveau. Les mécanismes de cette diminution sont complexes ; le lithium a des effets importants sur le transporteur de la dopamine, mais le mécanisme de cette action est mal compris ; le lithium augmente l’expression des récepteurs D2 et active l’expression du gène codant pour les récepteurs D2, sans modifier le nombre des D2 ; le lithium pourrait produire des changements conformationnels du récepteur D2, avec peut-être des modifications de sa sensibilité. Sur le plan anatomique, il semblerait que la principale cible du lithium soit le noyau accumbens, qui est situé dans une boucle corticolimbique (la boucle cingulaire) reconnue depuis longtemps pour être impliquée de façon majeure dans les troubles de l’humeur. De l’ensemble de ces données, il ressort que le lithium diminue l’activité dopaminergique dans des régions particulières du cerveau, d’une façon qui pourrait rendre compte de son action antimaniaque.

Systèmes glutamatergiques :

Le lithium augmente le recaptage présynaptique du glutamate, ce qui pourrait avoir pour effet de diminuer la transmission glutamatergique. Les conséquences de cette diminution sont mal connues ; on suppose que cela diminue l’excitabilité neuronale (et aurait donc un effet thymostabilisateur dans le cadre des théories qui proposent que les troubles de l’humeur sont liés à des troubles de l’excitabilité neuronale) ; d’autre part, une diminution de la transmission glutamatergique pourrait avoir des implications concernant la plasticité neuronale (sachant que le glutamate est une molécule potentiellement neurotoxique et que les théories actuelles sur les troubles de l’humeur font intervenir de façon très importante les phénomènes de neuroprotection).

Effets du lithium sur les voies des seconds messagers :

Il existe, en aval des récepteurs, toute une série de voies, ou systèmes, qui vont des protéines G (protéines liées aux récepteurs) à l’expression des gènes, donc des systèmes situés à plusieurs niveaux entre les récepteurs membranaires et les chromosomes, et le lithium paraît avoir des actions multiples à ces différents niveaux. Les effets les plus étudiés concernent la voie de l’AMPc, la voie des phosphatidylinositides, les facteurs de transcription et les gènes sur lesquels agissent les facteurs de transcription. Les effets du lithium sur les protéines G ont aussi beaucoup été étudiés, mais ces effets sont toujours mal compris (le lithium pourrait désensibiliser la protéine G-inhibitrice et on a retrouvé en post-mortem sur des cerveaux de bipolaires une augmentation de la protéine G-alpha-stimulatrice et de la protéine Gq/11, celle qui est liée à la voie des phosphatidylinositides).

Voie de l’adénosine monophosphorique cyclique :

Le lithium modifie l’activité de cette voie, le plus souvent dans le sens d’une inhibition dans les modèles expérimentaux, mais les mécanismes par lesquels le lithium agit et le sens de cette action (activation ou inhibition) sont toujours sujets à discussion. L’activation de la voie de l’AMPc conduit à l’activation d’une protéine (la protéine-kinase A) et à l’activation de certains gènes, et il semblerait que le lithium active la protéinekinase A et l’expression de gènes dépendants de cette voie, si bien que, malgré beaucoup de contradictions expérimentales, il est vraisemblable qu’un traitement chronique par le lithium conduise à certaines formes d’activation de la voie de l’AMPc. Actuellement, l’importance donnée à la voie de l’AMPc dans le mode d’action du lithium est surtout liée au fait qu’elle mène à l’activation de facteurs de transcription tels que la CREB.

Voie des phosphatidylinositides :

L’hypothèse d’une action inhibitrice du lithium sur le cycle des inositol-phosphates est l’hypothèse la plus ancienne du mode d’action du lithium, et elle est toujours considérée comme très sérieuse malgré un assez grand nombre de contradictions. Le cycle des inositol-phosphates commence avec l’inositol triphosphate (IP3), qui est un produit du clivage du phosphatidyl-inositol-4,5-biphosphate par la phospholipase C, l’autre produit étant le diacylglycérol, qui ouvre sur la voie de la protéine-kinase C. Le cycle des inositol-phosphates consiste en des déphosphorylations successives de l’IP3 qui aboutissent à l’inositol, la dernière étape étant la déphosphorylation de l’inositol monophosphate en inositol par l’inositol monophosphatase (IMPase).

L’« hypothèse de la déplétion en inositol » propose qu’une des actions les plus importantes du lithium est de bloquer l’IMPase (ce qui conduit à une accumulation de composants phosphorylés de l’inositol en amont et à une diminution de l’inositol lui-même en aval). Le cycle est aussi très lié à la production de calcium et le blocage du cycle conduit à une diminution de la production de calcium dans le cytoplasme, ce qui pourrait avoir des conséquences importantes concernant l’excitabilité cellulaire (dans le cadre d’hypothèses qui proposent que les troubles de l’humeur sont liés à des troubles de l’excitabilité de certaines populations neuronales). L’hypothèse de la déplétion en inositol est néanmoins remise en question par un certain nombre de données, en particulier (d’après des études en post-mortem et d’imagerie in vivo) le fait que l’inositol semble plutôt diminué dans le cerveau des bipolaires non traités (le lithium ne pourrait donc qu’aggraver cette diminution, ce que l’on comprend assez mal). La voie des phosphatidylinositides mène aussi, par le diacylglycérol, à la protéine-kinase C et de nombreuses recherches sont consacrées à l’étude de cette voie. Le lithium diminue l’activité de la protéine-kinase C, avec une sélectivité sur certains isomorphes de la protéine et une spécificité anatomique (peut-être surtout dans l’hippocampe). Il a été proposé que la down-regulation de la protéine-kinase C a pour effet de diminuer l’excitabilité neuronale.

Facteurs de transcription et gènes des facteurs de transcription :

La protéine-kinase A est formée par plusieurs sous-unités (régulatrices et catalytiques) et l’unité catalytique de la protéinekinase A peut entrer dans le noyau des neurones où elle phosphoryle des facteurs de transcription. Un des facteurs de transcription les plus importants semble être la protéine CREB. La protéine CREB forme un dimère qui est attaché à une séquence spécifique d’ADN dans la région promoteur des gènes « AMPc-dépendants », parmi lesquels les gènes c-fos et c-jun, le gène de la tyrosine hydroxylase, celui de la proenképhaline et aussi le gène du BDNF (dont la synthèse est activée par le lithium, et dont on a vu précédemment le rôle possible dans le mode d’action des antidépresseurs). Les gènes c-fos et c-jun sont aussi exprimés très rapidement après une stimulation des récepteurs qui activent les voies de l’AMPc et des phosphatidylinositides.

Les produits de l’expression de ces gènes, les protéines Fos et Jun, sont transloqués vers le noyau où ils forment des variétés de complexes protéiques, parmi lesquels le complexe activator protein-1 (AP1) qui semble être modulé par le lithium. La collection des complexes protéiques AP1 se lie à un site de liaison sur l’ADN, le site 12-o-tetradecanoyl-phorbol 13-acetate response element (TRE) qui est situé dans le domaine régulateur du gène et qui active sa transcription. Les gènes régulés par AP1 dans le cerveau sont les gènes jun, le gène de la tyrosine-hydroxylase, de la monoxyde d’azote synthétase, de la prodynorphine et du polyomavirus enhancer binding protein (PEBP) 2-bêta (qui régule l’expression de la protéine B-cell lymphoma/leukemia-2 [Bcl-2]). Ils codent pour divers neuropeptides, pour des facteurs de croissance, des récepteurs, des enzymes impliquées dans la synthèse de neurotransmetteurs, des facteurs de transcription et des protéines qui se lient à des éléments du cytosquelette.

Effets neurotrophiques et neuroprotecteurs du lithium :

Par les effets que l’on vient de voir sur les facteurs de transcription, le lithium active la libération de facteurs neuroprotecteurs et de facteurs de croissance (on a vu l’exemple du BDNF). Le lithium active aussi ces facteurs par d’autres mécanismes, en particulier par la voie du PIP3 (une autre destinée du phosphatidyl-inositol-4,5-biphosphate est sa transformation en PIP3 par une phospho-inositide 3-kinase). La voie du PIP3 ouvre sur les voies de l’Akt-kinase et de la MAP-K, voies qui ellesmêmes conduisent à des facteurs impliqués de façon très importante dans la plasticité neuronale, ainsi que dans la survie ou la mort cellulaire. Parmi ces facteurs figure la protéine Bcl-2, qui est un facteur majeur de protection contre l’apoptose (mort cellulaire) et qui est activée par le lithium. Enfin, le lithium semble activer la neurogenèse. Ces effets neurotrophiques et neuroprotecteurs du lithium ont été démontrés sur de très nombreux modèles (effets protecteurs sur des cellules granulaires du cervelet ou sur les cellules PC12 ; effets protecteurs contre les effets toxiques du glutamate, du kaïnate, des radiations ionisantes, de l’ouabaïne, des caspases, de l’aluminium, etc.). On verra les observations faites in vivo chez l’homme dans le paragraphe traitant du cortex préfrontal. Il faut signaler que beaucoup des effets neuroprotecteurs du lithium sont aussi observés avec d’autres thymostabilisateurs, en particulier avec l’acide valproïque.

Structures cérébrales :

Les maladies mentales sont toujours contemporaines de modifications du fonctionnement de certaines structures cérébrales. Les structures cérébrales fonctionnent normalement de façon hiérarchique et coordonnée pour traiter les informations qui viennent de l’environnement (les reconnaître, les comparer, les catégoriser, les stocker, les interpréter, les utiliser et les réutiliser dans un acte intentionnel ou décisionnel, conscient ou inconscient, consciemment contrôlé dans son déroulement, ou automatique, ou semi-automatique). Les actes sont verbaux, moteurs, affectifs, ou il s’agit de simples actes de pensée. On individualise aussi des états qui précèdent les actes, états intentionnels ou dispositionnels, ou encore diverses formes de préparation ou de sensibilisation (appelées parfois priming). Ce que l’on appelle les troubles mentaux sont toujours des conséquences d’anomalies de la relation entre le cerveau et l’environnement. Ces anomalies peuvent consister en des troubles de l’organisation et du contrôle de la pensée (psychoses), des troubles du contrôle des affects (anxiété), des troubles mixtes et complexes des affects, de la motricité et de la pensée (manie, dépression), des troubles du contrôle des actes (qui vont des compulsions obsessionnelles aux conduites addictives, en passant par les troubles de l’impulsivité et des conduites).

L’étude du système nerveux central chez les malades a permis de mettre en évidence chez eux de nombreuses anomalies dans le fonctionnement de certaines structures cérébrales, ainsi que dans leurs constituants neuronaux et biochimiques, ce qui a conduit à la construction d’hypothèses très concrètes concernant la physiopathologie des troubles mentaux. Mais les anomalies retrouvées sont loin d’être constantes d’une étude à l’autre, et elles ne permettent pas aujourd’hui de donner des visions précises et systématiques de ce qui pourrait se passer dans les cerveaux des malades, avec une correspondance satisfaisante entre un élément clinique donné et le dysfonctionnement particulier d’une structure cérébrale. Néanmoins, de grandes lignes se dessinent. Les principales structures cérébrales sont présentées, avec les principales anomalies structurales, biochimiques et fonctionnelles qui ont été retrouvées chez elles dans diverses pathologies mentales. Il faut commencer par préciser que l’on distingue toujours les anomalies de structure des anomalies de fonctionnement du cerveau. Les anomalies de structure sont le plus souvent retrouvées dans les psychoses (surtout la schizophrénie) et les anomalies de fonctionnement dans toutes les pathologies.

Les anomalies de structure sont recherchées par l’imagerie statique, ou morphométrique (autrefois la pneumoencéphalographie, plus récemment le scanner, et actuellement par l’imagerie par résonance magnétique [IRM]). Les anomalies fonctionnelles sont recherchées par l’IRM fonctionnelle, par la caméra à positrons et par la spectroscopie par résonance magnétique. La caméra à positrons, apparue au cours des années 1980, utilise des molécules marquées (à l’oxygène 15 ou au fluor 18) qui sont injectées par voie veineuse, ce qui permet d’analyser le flux sanguin cérébral, la synthèse protéique, la synthèse et la libération de neurotransmetteurs et l’occupation des récepteurs. Les limites de la caméra à positrons sont le fait que l’on utilise des molécules marquées (les radiations interdisent que l’on fasse plus de deux examens à une même personne) et la résolution anatomique (environ 0,5 ou 1 cm).

L’IRM, apparue dans les années 1990 (pour son application à la psychiatrie), n’utilise pas de molécule marquée, elle détecte les propriétés paramagnétiques de la désoxyhémoglobine, ce qui permet à la fois d’étudier la structure du cerveau et de mesurer l’activité cérébrale, dans des structures très précises et dans certaines conditions, par exemple lors de tâches cognitives (IRM fonctionnelle). L’absence d’utilisation de substance radioactive permet une utilisation répétée de l’IRM. Les perfectionnements récents des techniques IRM commencent à permettre actuellement d’analyser « en temps réel » les modifications d’activité du cerveau en réponse à diverses formes de stimulations (émotion, tâche, médicament, etc.), ce qui permet des approches connexionnistes de la circuiterie cérébrale dans chaque pathologie.

Depuis quelques années, d’autres techniques se sont développées, la spectroscopie par résonance magnétique (magnetic resonance spectroscopy [MRS]), l’imagerie par transfert magnétique (magnetic transfer imaging [MTI]) et l’imagerie fondée sur la mesure de l’anisotropie des tissus (diffusion tensor imaging [DTI]). La MRS permet d’étudier la teneur neuronale en certaines molécules, comme la créatine, l’inositol, la choline, le glutamate ou l’aspartate, et plus particulièrement le N-acétyl aspartate (NAA), qui apparaissent comme des marqueurs neuronaux et dont l’altération est en règle la conséquence d’une souffrance neuronale. La MTI mesure les protons liés à des macromolécules, en particulier la myéline, et elle permet d’évaluer un index de teneur en myéline dans les tissus. La DTI mesure l’anisotropie dans la substance blanche (cohérence des vecteurs de diffusion de l’eau dans les faisceaux d’axones myélinisés), ce qui permet de faire ce que l’on appelle des tractographies, c’est-à-dire d’analyser l’état des faisceaux d’axones. Les anomalies structurales sont aussi étudiées par l’anatomopathologie. À l’anatomopathologie (sur les cerveaux de personnes décédées ayant présenté telle ou telle pathologie), on étudie le volume des structures cérébrales, les neurones eux-mêmes (avec leurs prolongements), les arrangements neuronaux et la présence de protéines connues pour leurs propriétés (récepteurs, enzymes, protéines des synapses, facteurs de prolifération ou de croissance, etc.). On recherche aussi l’expression des gènes de ces protéines. On va revenir sur ces protéines et leurs fonctions.

Données générales :

Avant d’aborder individuellement chaque structure, on rapportera quelques données générales qui concernent l’ensemble du cerveau chez les malades. Des anomalies de la structure du cerveau ont été observées chez les schizophrènes dès le début du XXe siècle en utilisant la technique de la pneumoencéphalographie, et les observations faites alors, à type de dilatations ventriculaires, et plus particulièrement de dilatations des ventricules latéraux et de la corne temporale, ont été confirmées par la suite avec la même technique. Toute dilatation ventriculaire signe une diminution de volume des tissus qui entourent les ventricules (une dilatation des ventricules latéraux correspond à une diminution de volume du thalamus, du putamen, du gyrus temporal et de l’insula), et il existe de très nombreuse données qui montrent que la diminution de volume d’une structure est corrélée à la diminution de ses capacités fonctionnelles. Les dilatations ventriculaires ont surtout été décrites chez les schizophrènes. Des dilatations ventriculaires ont aussi été retrouvées chez les bipolaires, même si les anomalies semblent moins importantes chez ces patients que chez les schizophrènes.

De même, les diminutions de volume du lobe temporal et des structures limbiques intratemporales (complexe hippocampoamygdalien) concernent plus les schizophrènes que les bipolaires. Le poids du cerveau a aussi été systématiquement étudié et retrouvé diminué d’environ 5 % chez les schizophrènes, mais il n’a pas été retrouvé de diminution significative du poids du cerveau chez les bipolaires. En dehors des démences, une diminution du poids du cerveau a été retrouvée chez les alcooliques, ainsi que chez les patients ayant de lourds antécédents de traumatismes psychiques et souffrant d’un état de stress post-traumatique. Aucune anomalie ventriculaire ni du poids du cerveau n’a été décrite dans les pathologies mentales autres que celles que l’on a citées (à l’exception de l’anorexie mentale où ont été décrites des anomalies fluctuantes du volume cérébral, c’est-à-dire variables selon la phase de la maladie, et à l’exception de l’autisme où le poids et le volume du cerveau sont souvent augmentés). La question qui est la plus débattue actuellement (et celle qui donne le plus lieu à des recherches biochimiques) est de savoir si les anomalies cérébrales structurales observées dans les psychoses sont acquises depuis la naissance (troubles précoces du développement du cerveau) ou si elles apparaissent et se poursuivent à certaines périodes clés tout au long de l’existence (théorie de la dégénérescence). Il est vraisemblable que les deux sont vrais.

Anomalies fonctionnelles :

Sur le plan fonctionnel, la première étude importante a été celle d’Ingvar et Franzén en 1974, qui a montré que les schizophrènes souffrent d’une hypofrontalité (diminution du débit sanguin cérébral dans le cortex préfrontal) et que cette hypofrontalité peut être corrélée aux symptômes déficitaires de la maladie. Les techniques ont considérablement évolué depuis cette époque et ce que montre actuellement l’étude fonctionnelle du cerveau chez les malades mentaux est que les malades sont souvent dans l’incapacité d’utiliser normalement certaines parties de leur cerveau, comme si des structures souffraient de défauts intrinsèques tels qu’elles ne pouvaient pas s’activer normalement, ou comme si des « dysconnexions fonctionnelles » existaient entre différentes régions du cerveau (autrement dit, les activations/inhibitions normales entre certaines structures ne se feraient plus correctement), ou encore comme si des circuits entiers, soit étaient inhibés dans leur fonctionnement, soit se mettaient anormalement en place pour pallier les défauts de fonctionnement de certaines structures (pour les contourner, en quelque sorte).

C’est ainsi par exemple que certains parlent d’un « circuit de la schizophrénie », un circuit qui comprendrait les structures suivantes : cortex préfrontal, gyrus cingulaire antérieur, thalamus, lobe temporal médian et cervelet. Chez les schizophrènes, ces circuiteries anormales sont mises en évidence en comparant l’activité cérébrale (lors de certains tests neuropsychologiques) chez trois groupes de sujets, des patients non traités présentant un état psychotique, des patients traités (sous neuroleptiques) et des contrôles sains. Des circuits ont aussi été construits pour des symptômes particuliers, par exemple pour les hallucinations, où il a été montré qu’une hallucination est le produit d’une activité sous-corticale et d’une activité corticale. L’activité sous-corticale concerne un circuit qui comprend des noyaux limbiques, le striatum ventral et le thalamus, et l’activité corticale est fonction du type d’hallucination, par exemple activité des cortex impliqués dans la production de langage dans les hallucinations auditives (gyrus temporal supérieur, gyrus de Heschl, régions adjacentes à l’aire de Wernicke, aire de Broca). Des structures seraient aussi impliquées dans l’attribution d’une voix à soi-même ou à l’extérieur (aire motrice supplémentaire, gyrus temporal médian gauche).

Anomalies cellulaires et structurales :

En ce qui concerne les neurones et les arrangements neuronaux, il faut citer une publication princeps qui a eu un rôle déterminant dans l’élaboration des nombreuses théories sur le développement du cerveau chez les malades mentaux : c’est l’observation par Jakob et Beckmann, en 1986, d’une forme de désorganisation neuronale dans le cortex temporal des schizophrènes (à l’anatomopathologie). Cette observation a été à l’origine des hypothèses qui proposent que la schizophrénie soit liée à un trouble de la migration des neurones pendant la vie utérine, hypothèse qui est toujours d’actualité. Or, les observations de Jakob et Beckmann étaient erronées, l’erreur étant liée au fait que les coupes corticales n’avaient pas été faites au même endroit sur les cerveaux des schizophrènes et sur les cerveaux contrôles. La raison pour laquelle les coupes n’avaient pas été faites au même endroit est que le lobe temporal est réduit de volume (légèrement atrophié) chez les schizophrènes, de telle sorte que les repères pour les coupes histologiques auraient dû être adaptés en fonction du degré d’atrophie, ce qui n’avait pas été le cas. Ce qui est resté de cette publication erronée, c’est surtout que les schizophrènes ont une diminution de volume du cortex temporal et cette anomalie n’est toujours pas expliquée. Et au-delà de l’erreur méthodologique, un immense travail d’étude systématique des neurones et autres formes de cellules a été entrepris, qui a conduit à la mise en évidence de beaucoup d’anomalies, dans de nombreuses régions du cerveau, et les recherches sur ce sujet restent toujours très actives. Ces données entrent dans le cadre général de l’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie, qui propose que le cerveau de ces malades s’est développé de façon anormale, et en particulier que la migration neuronale, au cours du deuxième trimestre de la grossesse, s’est faite de façon incomplète lors de la formation des cortex frontaux et temporaux (les autres régions du cortex n’ont pas été étudiées). Cette hypothèse a aujourd’hui des supports très solides, avec de nombreuses observations de processus pathologiques dans la substance grise et dans la substance blanche.

Anomalies de la substance grise :

La diminution du volume du cortex est en rapport avec une diminution de l’épaisseur de la substance grise du manteau cortical. Des anomalies neuronales très particulières ont été retrouvées dans la substance grise des cerveaux de schizophrènes. On a d’abord pensé que cette diminution d’épaisseur du manteau cortical était liée à des pertes neuronales, et cela a été montré pour certains interneurones, mais des études plus récentes ont montré que le nombre de neurones corticaux est normal dans le cerveau des malades et même, selon d’assez nombreuses études, augmenté. Il a donc fallu comprendre comment un nombre normal ou augmenté de neurones pouvait s’accorder avec une diminution de volume. Les explications ont été trouvées avec la mise en évidence de diminutions de la taille des neurones et de leurs arborisations dendritiques (sachant que la taille des neurones pyramidaux est proportionnelle à la quantité de leurs arborisations dendritiques).

Cela a été montré à l’anatomopathologie, en étudiant la taille des neurones, en étudiant le nombre des épines dendritiques et en étudiant le nombre des synapses. La conséquence en termes fonctionnels serait que les interconnexions corticales entre neurones sont réduites chez les schizophrènes, ce qui constitue un argument important pour l’hypothèse de la dysconnexion fonctionnelle. D’autre part, la diminution des arborisations dendritiques et des synapses soulève la question de la fonctionnalité des afférences axonales (une diminution des dendrites et des synapses peut être liée à une diminution des afférences), c’est-à-dire de l’intégrité de la substance blanche chez les malades psychotiques chroniques.

Anomalies de la substance blanche :

L’hypothèse neurodéveloppementale des psychoses a pris une grande expansion ces dernières années avec l’étude de la substance blanche chez les schizophrènes. À l’anatomopathologie ont été observées des densités neuronales réduites dans la substance blanche (la substance blanche n’est pas seulement faite de fibres, elle contient aussi des neurones) juste sousjacente au plateau de la substance grise corticale et des densités neuronales trop élevées dans les couches plus profondes, comme si la migration des neurones vers le cortex ne s’était pas faite de façon satisfaisante. Les études ont utilisé deux marqueurs, le nicotinamide adénine dinucléotide phosphatediaphorase (NADPH-D, un marqueur de la migration neuronale) et la MAP-2, et elles ont été faites par des groupes indépendants de chercheurs.

Les résultats ne sont pas parfaitement concordants sur le plan de la localisation des neurones anormaux pour les groupes de chercheurs, mais dans tous les cas des anomalies de la densité neuronale dans la substance blanche ont été retrouvées, ce qui fait que l’hypothèse d’un trouble de la migration neuronale chez les schizophrènes reste une hypothèse très actuelle. Et cette hypothèse a trouvé un nouvel essor avec l’étude de la myéline (qui constitue la gaine des axones). Des anomalies de la myéline avaient été décrites dans le cerveau des schizophrènes dès le début des années 1970. Plusieurs études d’imagerie cérébrale in vivo avaient par la suite mis en évidence des anomalies de la substance blanche chez les schizophrènes (sous la forme d’hyperdensités, qui témoignent souvent, mais pas toujours, d’un processus démyélinisant), mais d’autres études n’avaient pas retrouvé les mêmes résultats. L’intérêt pour la myéline fait surtout suite à une étude de biologie moléculaire faite en 2001 par Hakak et al. qui montrait une diminution très nette de l’expression des gènes de la myéline dans le cerveau des schizophrènes.

La synthèse de myéline est plus particulièrement dépendante de l’activité d’une catégorie de cellules gliales, les oligodendrocytes, et cette étude ainsi qu’une étude plus récente ont montré que les gènes normalement exprimés par les oligodendrocytes sont très diminués dans les cerveaux des schizophrènes et des bipolaires. Une étude a montré une diminution de 28 % du nombre des oligodendrocytes dans certaines régions du cortex préfrontal chez les schizophrènes. Des études d’imagerie cérébrale in vivo utilisant certaines techniques très sophistiquées, la MTI et la DTI, ont confirmé l’existence d’une pathologie de la substance blanche, c’est-à-dire des axones myélinisés, dans le cerveau des schizophrènes : une étude utilisant la MTI a retrouvé chez des schizophrènes une réduction de l’index de myélinisation dans les régions préfrontale inférieure et médiane, temporale inférieure et médiane, et occipitale ; plusieurs études utilisant la DTI, par exemple celle d’Agartz et al. en 2001, ont retrouvé des anomalies des faisceaux myélinisés chez des schizophrènes dans des régions proches de celles citées précédemment, et plus étendues encore. Cela ferait de la schizophrénie une maladie ayant des parentés physiopathologiques avec la sclérose en plaques et d’autres maladies démyélinisantes comme la le codystrophie métachromatique. Mais il existe encore beaucoup de données contradictoires ou d’interprétation difficile.

Anomalies des protéines synaptiques :

Les protéines qui sont le plus souvent l’objet d’étude sont les protéines des enzymes et des récepteurs, les protéines constituantes des synapses, les protéines des voies des seconds messagers (cf. supra) et des facteurs de prolifération ou de croissance cellulaire (dont on a vu certains). On étudie aussi les gènes qui codent pour ces protéines ou des gènes impliqués dans d’autres fonctions liées à l’activité de ces protéines.

Les cibles des études ont changé avec le temps. Dans les années 1970 et 1980, on a beaucoup étudié les récepteurs et les enzymes des neurotransmetteurs (avec les neurotransmetteurs eux-mêmes et leurs métabolites). Il s’agissait de tester les hypothèses monoaminergiques des maladies mentales (dopaminergiques, noradrénergiques, etc.). Ces études, faites dans tous les compartiments utilisables (in vivo : plasma, urine, LCR ; in vitro : tissu cérébral), n’ont apporté que peu d’éléments déterminants dans la construction des hypothèses. Actuellement, les théories dominantes concernent la structure et le développement du cerveau : l’idée générale est que les maladies mentales sont liées à des troubles du développement du cerveau (à différents moments de l’existence) et on cherche avec les protéines constituantes des neurones des témoins de ces troubles du développement. Les protéines les plus étudiées sont les suivantes.

Récepteurs :

Ce sont ceux des neurotransmetteurs que l’on a vus (dopamine, sérotonine, noradrénaline, GABA, glutamate, qui sont complexes et que l’on n’a pas détaillés, mais leur description sortirait du cadre de cet article), ainsi que d’autres récepteurs ou transporteurs, que l’on a cités ou non (canaux ioniques, en particulier calciques, très nombreux, récepteurs intraneuronaux, comme le récepteur à l’IP3, récepteurs aux corticoïdes, etc).

Enzymes :

Ce sont les enzymes de synthèse et de dégradation des neurotransmetteurs (tyrosine et tryptophane-hydroxylases, MAO, catéchol-O-méthyltransférase), enzymes des voies des seconds messagers. Des relations sont recherchées entre ces enzymes et des gènes possiblement impliqués dans la schizophrénie. Il a par exemple été récemment montré qu’une enzyme impliquée dans l’activation du récepteur au NMDA, la d-aminoacide oxydase (DAAO), interagit avec une protéine codée par un gène très fortement associé à la schizophrénie, le gène de la protéine G72, ce qui constitue une piste très intéressante dans le cadre de l’hypothèse glutamatergique de la schizophrénie.

Constituants des synapses :

On connaît une trentaine de familles de molécules constituantes des synapses ; elles sont l’objet de très nombreuses études ; elles sont diversement impliquées dans la neurotransmission et dans la mise en place des structures cérébrales au cours du développement du cerveau.

Les premières sont les protéines vésiculaires (vésicules du stockage, du transport et de la libération des neurotransmetteurs). Les principales sont les protéines du groupe appelé SNARE, dont le rôle le plus important concerne l’activité et le recyclage des vésicules synaptiques. De ce groupe font partie la famille des vesicle associated membrane proteins (VAMP ou synaptobrévines, qui sont des protéines associées aux membranes vésiculaires), la famille des synaptosomial associated proteins (SNAP-25, qui constituent des complexes solubles pendant la fusion des vésicules) et la famille des syntaxines (qui se lient aux protéines VAMP et SNAP-25, ainsi qu’à certains canaux calciques qui interviennent dans la libération des neurotransmetteurs).

Les protéines SNAP-25 et les syntaxines sont impliquées dans de nombreuses fonctions, à la fois dans la transmission synaptique et dans le développement du cerveau (les syntaxines sont aussi impliquées dans l’inscription des traces mnésiques). Les protéines à la fois membranaires et cytosoliques qui ont un rôle dans le contrôle des protéines SNARE : les protéines de la famille Rab-3 et les complexines (complexines I et complexines II).

Les protéines autres que SNARE : les familles des synapsines, des synaptophysines, des growth associated protein-43 (GAP-43), des protéines NCAM et des protéines MAP. Les synapsines ont un rôle mal connu ; elles constituent des complexes avec les protéines du cytosquelette peut-être pour stabiliser les vésicules avant la libération d’un neurotransmetteur ; elles ne semblent pas impliquées de façon importante dans le développement.

Les synaptophysines font partie intégrante des membranes vésiculaires ; elles sont présentes dans toutes les terminaisons nerveuses (elles constituent donc un bon marqueur de la présence de synapses) et semblent interagir avec la famille des protéines VAMP-2 ; elles interviennent dans le développement du cerveau (d’une façon qui semble indépendante de leur rôle vésiculaire). Les protéines de la famille GAP-43 sont des phosphoprotéines membranaires impliquées dans la plasticité synaptique (en interaction avec certaines protéines SNARE) et dans le développement du cerveau.

Les protéines neural cell adhesion molecules (NCAM), qui sont surexprimées dans les terminaisons synaptiques, sont impliquées dans le développement du cerveau (adhésion d’une cellule à une autre) et dans l’apprentissage et la mémoire. Les protéines MAP (microtubule associated proteins) régulent la dynamique des microtubules (des constituants essentiels du cytosquelette) dont elles favorisent la stabilisation ; ce sont des indicateurs des lésions dendritiques.
De nombreuses anomalies des protéines synaptiques ont été retrouvées à l’anatomopathologie des cerveaux de schizophrènes.

Ces anomalies ont une spécificité régionale (elles concernent surtout le cortex préfrontal, le cortex temporal et l’hippocampe). Elles témoignent d’une raréfaction des synapses, donc de la connectivité. On reverra plus loin certains résultats de ces recherches. Il faut signaler aussi que les études de génétique moléculaire sont en train de renouveler l’intérêt pour des anomalies de la synthèse de certaines protéines dans la schizophrénie, avec la mise en évidence d’associations entre la schizophrénie et les haplotypes de polymorphismes nucléotidiques de gènes spécifiques, parmi lesquels ceux qui codent pour des protéines synaptiques.

Anomalies des gènes de développement :

À côté des protéines, de nombreux gènes impliqués dans le développement du cerveau sont en cours d’étude. Ces études se situent dans le cadre de la théorie neurodéveloppementale.

Si certaines maladies mentales sont bien liées à un trouble de la construction du cerveau, il est naturel de rechercher si des gènes impliqués dans la construction normale du cerveau pourraient être pathologiques (allèles ou mutations) ou être exprimés de façon anormale (éventuellement pour des raisons environnementales) chez les malades. Cela constitue un immense champ d’investigation, d’autant plus complexe que les gènes impliqués dans la construction normale du cerveau sont encore très incomplètement connus. D’autant plus aussi que ce que l’on en connaît provient de l’expérimentation animale, et un cerveau humain est bien différent d’un cerveau de drosophile ou de souris (dans le timing de la construction, dans la complexité des structures et dans le fait que les recherches ont pour objectif d’étudier les pathologies psychiatriques, qui sont des pathologies spécifiquement humaines).

On connaît assez bien les gènes impliqués dans la construction du tronc cérébral (gènes qui codent pour la grande famille des facteurs de transcription Hox [homebox]) et ces gènes ont permis de comprendre les grands principes du codage génétique de la construction du cerveau, mais ces gènes ne concernent pas le cerveau antérieur (c’est-à-dire les régions que l’on suppose être les plus impliquées dans les troubles mentaux). Les gènes qui contrôlent la construction du cerveau antérieur, et plus particulièrement le cortex préfrontal et l’hippocampe, appartiennent aux grandes familles Otx et Emx (une mutation du gène Emx-2 chez l’homme produit une schizencéphalie). Le domaine d’expression de ces gènes de contrôle concerne la parcellisation du neuroépithélium (cellules primaires indifférenciées) en groupes de neurones qui vont prendre une identité en dérivant vers des populations cellulaires distinctes (corticales, striatales, thalamiques, etc.). Chaque groupe de neurones doit ainsi trouver son identité et sa place, sans déborder sur le domaine des autres groupes neuronaux.

Par exemple, les limites entre le cortex et le striatum semblent déterminées par l’expression du gène Pax-6 ; des animaux mutants qui n’expriment pas Pax-6 ont des anomalies de la construction du cerveau, en particulier une dysplasie corticale, et des auteurs ont retrouvé un lien entre l’expression de l’activité fonctionnelle de la région du gène Pax-6 et la schizophrénie paranoïde.

Autre exemple : quatre gènes du développement du cortex préfrontal potentiellement impliqués dans la schizophrénie sont connus, les gènes Fgf-8, qui construisent la partie antérieure du cortex préfrontal, les gènes Tbr-1 (exprimés dans les neurones glutamatergiques), et les gènes Dlx-1 et Dlx-2 (exprimés dans les neurones GABAergiques) ; ces gènes sont impliqués dans la différenciation du cortex préfrontal et dans la connectivité thalamocorticale. Des recherches très actives concernent les facteurs de transcription de ces gènes, dont on espère qu’elles pourront permettre de comprendre l’origine de l’hypofrontalité chez les schizophrènes (Fgf-8), les anomalies des interneurones GABAergiques (Dlx-1 et 2), et les troubles de la connectivité entre le cortex, le striatum et le thalamus (Tbr-1). Au-delà de la construction globale des structures cérébrales, l’intérêt se focalise aussi beaucoup sur les gènes impliqués dans la migration des neurones dans les différentes structures, ce qui constitue un ensemble de phéno-mènes complexes où de nombreux gènes sont impliqués, qui sont autant de candidats dans le cadre de l’hypothèse génétique-développementale de la schizophrénie.

Nous allons aborder l’implication potentielle dans les troubles mentaux de certaines structures cérébrales (auxquelles on se limitera, même si d’autres régions, telles que l’hypothalamus, le tronc cérébral ou le cervelet, mériteraient des paragraphes à part).

Cortex préfrontal :

Le cerveau fonctionne de façon coordonnée et hiérarchique, et le cortex préfrontal est situé au sommet de la hiérarchie. Il est informé « en temps réel » par l’ensemble des cortex sensoriels sur les événements qui se passent dans l’environnement (il est en quelque sorte en permanence « ancré dans la réalité »), il est le lieu du traitement simultané d’informations multiples et parfois contradictoires (avec la mémoire de travail), et il est le lieu où s’élaborent les états de conscience, les actes décisionnels, l’anticipation des événements, les plans de vie et l’organisation du temps. Il tient sous son contrôle les structures corticales plus postérieures et, en association avec d’autres régions corticales, il tient sous son contrôle les structures sous-corticales, en particulier limbiques, qui sont des pourvoyeuses d’affects, de mémoires et de contextes dont l’arrivée à la conscience doit être rigoureusement contrôlée.

On distingue plusieurs dizaines de régions architectoniquement distinctes dans le cortex préfrontal, chacune étant supposée avoir un rôle fonctionnel différent. Sans entrer dans cette complexité, on retiendra que le cortex préfrontal est formé de trois parties principales, les cortex préfrontal dorsolatéral (aires de Brodmann [BA] 9, 10 et 46), orbitaire (BA 11, 12 et 13) et cingulaire antérieur (BA 24, 25 et 32).

Schématiquement, la partie dorsolatérale du cortex préfrontal est impliquée dans les fonctions exécutives, la partie orbitaire dans le contrôle des impulsions et les comportements sociaux (ainsi probablement que moraux), et la partie cingulaire dans la motivation, l’attention et l’intentionnalité. La partie dorsolatérale est la plus cognitive, elle construit des plans, elle anticipe et elle décide, et elle est le principal lieu de la mémoire de travail ; la partie orbitaire est la plus impliquée dans la sensorialité et dans l’attribution d’une valeur affective aux stimuli sensoriels et sociaux ; la partie cingulaire est complexe, composée de plusieurs parties, l’ensemble en faisant une structure à la fois attentionnelle (sélection intentionnelle des stimuli qui ont un sens pour le sujet) et viscéromotrice (coordination des réponses viscérales et comportementales).

Il semble qu’il y ait toujours une région ou l’autre du cortex préfrontal qui fonctionne de façon pathologique dans les troubles mentaux, quels qu’ils soient. Le cortex préfrontal fonctionne de façon anormale aussi bien dans les psychoses, les troubles de l’humeur et l’anxiété, que dans tous les troubles des impulsions (par exemple chez les obsessionnels, les psychopathes et les criminels).

On s’accorde à dire qu’une anomalie du fonctionnement du cortex préfrontal est toujours contemporaine d’une forme plus ou moins importante de désorganisation de l’activité mentale ou cérébrale, c’est-à-dire la capacité à penser (avec une perte de la capacité à inhiber ou contrôler l’activité des structures sous-corticales). Les anomalies retrouvées dans chacune des pathologies sont cependant différentes, ce qui a un grand intérêt dans la compréhension du support biologique de chaque maladie mentale. Les troubles apparaissent fonctionnels dans certains cas (réversibles avec la disparition du trouble) et organiques dans d’autres cas (irréversibles).

Mais il est souvent vrai aussi que des troubles apparemment fonctionnels ont en réalité une dimension d’organicité, c’est-à-dire que telle ou telle partie du cortex préfrontal pourrait être apparemment normale dans des conditions de repos, alors qu’elle est organiquement vulnérable (par sa constitution neuronale par exemple) aux effets de certaines activations (des stress), autrement dit une normalité dans des conditions de repos peut coexister avec des troubles structuraux qui ne se révèlent que dans certaines circonstances (il semblerait que ce soit ce qui se passe dans la dépression).

Imagerie cérébrale :

Les études ont porté sur toutes les catégories de patients, mais le plus grand nombre d’études concerne les schizophrènes.

Études morphométriques :

Une atrophie du cortex préfrontal chez les schizophrènes a été retrouvée en 1986 par Andreasen et al. et cette observation a été répétée par de nombreux autres auteurs (mais pas par tous), avec une diminution moyenne du volume du cortex préfrontal d’environ 5 % (mais ces chiffres atteignent de 8 à 10 % dans beaucoup d’études).

Il semblerait néanmoins que chez les schizophrènes la réduction du volume cortical ne concerne pas spécifiquement le cortex préfrontal mais l’ensemble des aires corticales. La réduction de volume touche en général la substance grise et peu la substance blanche.

Certains auteurs ont observé que plusieurs régions du cortex ont un volume plus diminué que d’autres, par exemple Buchanan et al. ont retrouvé une diminution de 13 % de la substance grise dans la partie inférieure du cortex préfrontal contre 5 % pour le reste de la structure. Des auteurs ont aussi montré que les atrophies corticales touchent plus spécifiquement les zones associatives multimodales de la substance grise corticale (cortex frontal dorsolatéral, lobule pariétal inférieur et régions proches de l’aire de Wernicke), ce qui a conduit à proposer que la schizophrénie est une pathologie spécifique du cortex associatif.

Dans leur étude, Schlaepfer et al. n’ont pas retrouvé d’anomalie des cortex associatifs chez les bipolaires, et Sullivan et al., qui ont inclus des alcooliques dans leur étude, ont observé que les alcooliques ont aussi des pertes de substance grise, mais d’une façon beaucoup plus diffuse que les schizophrènes (les alcooliques ont aussi des pertes de substance blanche). D’autre part, des auteurs ont retrouvé une atrophie progressive de la substance grise des cortex frontal, pariétal et temporal (et pas occipital) au cours des premières années d’évolution de la maladie chez les schizophrènes.

L’ensemble de ces études plaiderait en faveur d’un processus dégénératif anatomiquement assez spécifique chez les schizophrènes. En ce qui concerne les déprimés, des auteurs ont retrouvé chez eux une diminution de volume du cortex préfrontal de 7 %.

En 1997, Drevets et al. ont retrouvé une diminution de la substance grise pouvant atteindre de 38 à 48 % dans une aire corticale spécifique du cerveau des déprimés, située dans la partie antérieure et sous-génuale du cortex cingulaire, et qui s’étend vers le cortex orbitaire. Cette aire concerne les régions émotionnelles et autonomiques du cortex sous-génual, et la perte cellulaire ne concerne pas les neurones mais les cellules gliales. Des études faites par la suite ont montré que des traitements par les thymostabilisateurs (surtout le lithium) peuvent en partie normaliser cette perte de substance grise, ce qui constitue peut-être la première démonstration in vivo chez l’homme des effets neurotrophiques des thymostabilisateurs.

Imagerie fonctionnelle :

Outre la schizophrénie (on a cité Ingvar et Franzén), les études d’imagerie fonctionnelle ont retrouvé que le cortex préfrontal est hypoactif dans les états dépressifs, dans les états de stress post-traumatique et dans différents troubles du contrôle des impulsions (par exemple chez les meurtriers).

La signification de cette hypoactivité est certainement différente pour chacun de ces troubles, mais dans tous les cas l’hypoactivité est contemporaine d’un trouble de la capacité à penser l’environnement, et on s’accorde à penser que d’une façon générale un défaut de fonctionnement du cortex préfrontal laisse le champ libre pour l’expression de pulsions dont l’origine est sous-corticale. Dans ce cadre, il est intéressant de citer l’étude de Raine et al. qui montre que les meurtriers qui tuent impulsivement ont une hypoactivité très nette de leur cortex préfrontal, alors que les meurtriers qui ont prémédité leur crime ont une activité préfrontale normale, mais associée à une forte hyperactivité neuronale sous-corticale. Dans les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), le cortex préfrontal est hyperactif, témoignant d’une autre forme d’incapacité à faire face à l’environnement et participant au circuit impliqué dans les TOC.

Anatomopathologie :

Les études d’anatomopathologie de cerveaux humains ont retrouvé un grand nombre d’anomalies des constituants cellulaires et biochimiques du cortex préfrontal dans les psychoses et les troubles de l’humeur.

Beaucoup de recherches ont concerné les neurotransmetteurs et leurs métabolites, sans résultat très démonstratif. Dans le cadre de la théorie dopaminergique de la schizophrénie, l’élément le plus intéressant, auquel se sont attaqués beaucoup de chercheurs, aurait été de trouver une correspondance chez les malades entre un défaut de transmission dopaminergique dans le cortex préfrontal et les symptômes déficitaires de la maladie. Cela n’a jamais été fait de façon convaincante à l’anatomopathologie (néanmoins, cela a été fait in vivo chez des schizophrènes par Weinberger et al., en 1988, qui ont pu faire des corrélations entre une diminution d’un métabolite de la dopamine dans le LCR et des symptômes négatifs, ainsi qu’avec une atrophie corticale et un défaut d’activation du cortex lors de tâches cognitives).

D’autre part, le transporteur de la dopamine a été retrouvé diminué dans le cortex cingulaire à l’anatomopathologie de cerveaux de schizophrènes.

Des observations intéressantes ont été faites avec l’étude de certaines enzymes, en particulier d’une enzyme de dégradation des monoamines, la catéchol-O-méthyltransférase.

Les recherches les plus nombreuses concernent les constituants cellulaires, dendritiques et synaptiques.

Les études des marqueurs synaptiques concernent essentiellement les cerveaux des schizophrènes. On a vu les études des éléments cellulaires, qui ont retrouvé des cellules quantitativement normales ou même augmentées dans le cortex préfrontal des malades. Ce sont surtout les régions dorsolatérale et cingulaire antérieure qui ont été étudiées. La plupart des études retrouvent une diminution de la synaptophysine et de la protéine SNAP-25 (et de leurs acides ribonucléiques messagers) dans la partie dorsolatérale du cortex préfrontal.

Cela indique une diminution globale des synapses.

Ces études sont en accord avec d’autres qui ont utilisé la coloration de Golgi pour marquer les dendrites et les ont retrouvées diminuées (mais toutes les études utilisant la méthode de Golgi n’apportent pas des résultats convergents).

À l’inverse, les études faites dans le cortex cingulaire retrouvent en général des marqueurs dendritiques augmentés (surtout les marqueurs des familles SNAP-25).

Ces résultats structure-dépendants correspondent aux données volumétriques qui ont montré que la partie dorsolatérale du cortex préfrontal est diminuée de volume, alors que ce n’est pas le cas pour la partie cingulaire. Une augmentation des dendrites dans le cortex cingulaire a aussi été observée au microscope électronique.

Enfin, ces particularités synaptiques du cortex cingulaire pourraient correspondre à une augmentation des afférences glutamatergiques dans cette structure qui a été retrouvée par certains auteurs. Des anomalies des protéines GAP-43 et NCAM ont aussi été décrites dans différentes parties du cortex préfrontal, mais toutes les études ne sont pas convergentes.

Ces anomalies synaptiques ont été observées dans des cerveaux de schizophrènes, et pas dans les cerveaux d’autres malades psychiatriques (mais les études dans d’autres pathologies psychiatriques sont très peu nombreuses).

Il y aurait donc une raréfaction des synapses dans certaines régions du cortex préfrontal des schizophrènes, et une augmentation dans d’autres régions. Une diminution du nombre des synapses dans le cortex est aussi en accord avec des études d’imagerie cérébrale (utilisant la spectroscopie par résonance magnétique) qui ont observé une augmentation du turn-over des phospholipides membranaires ; il est en effet reconnu qu’une réduction du nombre des axones et des terminaisons axonales peut se traduire par une augmentation du turn-over des phospholipides.

Par ailleurs, on a vu précédemment que le nombre des neurones a été retrouvé normal ou augmenté dans le cortex préfrontal et que ces neurones pourraient être plus petits, avec une arborisation dendritique diminuée.

Enfin, on a vu que des anomalies de la myélinisation des axones et de fonctionnement des oligodendrocytes pouvaient concerner le cortex préfrontal.

Toutes ces données vont donc dans le sens d’un trouble du développement et du fonctionnement du cortex préfrontal chez les schizophrènes. Néanmoins, l’origine de ces anomalies reste problématique et importante à comprendre dans le cadre des hypothèses développementales de la schizophrénie. Le fait que la maladie débute dans la post-adolescence a été corrélé avec le fait qu’il existe des modifications importantes du nombre des synapses et de la myélinisation des axones à ce moment de l’existence.

Il a en effet été montré que, à l’adolescence, la densité synaptique varie très fortement, avec une augmentation puis une diminution très marquée du nombre des synapses dans la couche III du cortex préfrontal chez l’homme.

Cela ouvre sur des hypothèses développementales dites « tardives » (c’est-à-dire situées à l’adolescence, et non en pré- ou périnatal) de la schizophrénie.

D’un autre côté, il est bien montré que les éliminations synaptiques ne sont pas nécessairement des processus automatiques (primaires ou génétiquement programmés), mais qu’elles sont en règle générale la conséquence de pertes des signaux afférents (autrement dit liées à un défaut de stimulation). Si bien qu’en résumé la diminution du nombre des synapses dans le cortex préfrontal des schizophrènes ouvre à la fois sur des hypothèses génétiques (élimination programmée), sur des hypothèses faisant appel à des troubles développementaux de la connexion axonale (possiblement liée à une toxicité environnementale pendant la grossesse ou la petite enfance) et sur des hypothèses environnementales plus tardives (carences des stimulations, ou toxicités développementales liées à des facteurs particuliers à l’adolescence, aussi bien endogènes [hormones sexuelles] qu’exogènes [cannabis par exemple]), toutes à même de participer à un trouble de l’activité du cortex préfrontal par un affaiblissement des connexions fonctionnelles (hypothèse de la « dysconnexion fonctionnelle » de la schizophrénie).

Hippocampe :

L’hippocampe est aussi appelé centre de la mémoire déclarative.

Il est, avec l’amygdale, la structure limbique la plus étudiée dans les maladies mentales. L’hippocampe est immédiatement informé de tous les événements qui surviennent dans l’environnement, il les inscrit (c’est le lieu de la mémoire immédiate), les analyse, les compare, les catégorise, les classe, et plus tard il est indispensable pour rechercher et retrouver ces événements à l’endroit où ils ont été stockés dans le cerveau.

L’hippocampe sert aussi à associer les unes aux autres les mémoires des événements ; il les retrouve et les associe dans leurs dimensions spatiales et déclaratives (mémoire déclarative ou mémoire explicite ; l’hippocampe est intimement associé aux productions sémantiques, autrement dit il est associé à la production de signifiants verbaux). Par ses fonctions associatives et spatiales, l’hippocampe est impliqué dans la mémoire contextuelle, c’est-à-dire dans la capacité à restituer des souvenirs dans leurs contextes, à associer les souvenirs à tous les événements qui leur sont attachés, ce qui a des conséquences extrêmement importantes dès que l’on aborde les questions de la mémoire en général, et des mémoires traumatiques en particulier.

Par ses liens avec le cortex préfrontal et les boucles cortico-souscorticales rattachées au cortex préfrontal, l’hippocampe est aussi intimement associé à la production intentionnelle de chaînes sémantiques verbales (productions dans lesquelles la dopamine pourrait avoir un rôle important).

D’autre part, l’hippocampe est une structure éminemment plastique, en remodelage permanent sur les plans cellulaire et dendritique, et il est le lieu où semblent s’effectuer principalement dans le cerveau les processus de la neurogenèse (naissance de nouveaux neurones, dans le gyrus dentatus de l’hippocampe).

On attribue aujourd’hui un rôle majeur à la neurogenèse dans la construction de la mémoire et donc, nécessairement, dans de nombreux aspects de la physiopathologie des maladies mentales.

On a vu précédemment l’importance de la neurogenèse dans le mode d’action des antidépresseurs.

L’hippocampe est aussi très riche en récepteurs aux corticoïdes et il a un rôle très important dans le feed-back des corticoïdes sur le cerveau.

Enfin, le volume et l’accessibilité de l’hippocampe chez les rongeurs en ont fait une structure de choix pour l’étude de très nombreux phénomènes physiologiques qui vont de l’étude des mécanismes moléculaires élémentaires de la mémoire (avec la potentialisation à long terme) au mode d’action des psychotropes, en particulier des antidépresseurs, qui agissent tous sur l’hippocampe.

L’hippocampe est ainsi au centre de très nombreuses recherches et hypothèses dans le cadre des maladies mentales.

Des études d’imagerie structurale cérébrale ont montré que l’hippocampe est diminué de volume dans plusieurs pathologies, la schizophrénie, la dépression, l’alcoolisme et les états de stress post-traumatique. Ces diminutions de volume ont une grande importance théorique. Il s’agit en effet de savoir si elles sont constitutionnelles (présentes dès la construction du cerveau pendant la vie embryonnaire) ou si elles sont acquises.

Si elles sont acquises, on recherche quels sont les facteurs susceptibles de produire des atrophies de l’hippocampe. En résumé, il existe plusieurs mécanismes par lesquels pourrait s’exercer une toxicité sur l’hippocampe, qui causerait son atrophie ; ce sont : une action des corticoïdes, une action du glutamate, une augmentation du calcium intracellulaire, une toxicité propre de neurotransmetteurs autres que le glutamate et une absence de libération de facteurs neurotrophiques (par exemple de BDNF, dont la libération dans l’hippocampe est inhibée par le stress et activée par les antidépresseurs).

L’hippocampe exerce un effet inhibiteur sur l’axe corticotrope (hypothalamo-hypophyso-surrénalien) et une atrophie de l’hippocampe a été proposée comme ayant une position centrale dans la « théorie corticoïde de la dépression », où l’incapacité de l’hippocampe à freiner l’activité du CRF (situé dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus) conduit à une hyperactivation chronique de l’axe corticotrope, avec la mise en place d’un fonctionnement pathologique où l’hypercortisolisme chronique lui-même exerce de façon durable un effet toxique sur l’hippocampe qui de ce fait est de moins en moins capable d’inhiber le CRF. Le cortisol inhibe aussi les systèmes sérotoninergiques dans l’hippocampe, en particulier il inhibe les récepteurs 5-HT1A, ce qui contribuerait à la mise en place et à la chronicisation des états dépressifs.

Néanmoins, toutes les études d’imagerie cérébrale ne retrouvent pas un hippocampe diminué de volume dans la dépression ni dans les états de stress post-traumatique. Des auteurs ont montré que des stress traumatiques très importants dans l’enfance, en particulier les violences sexuelles, étaient souvent à l’origine d’atrophies hippocampiques à l’âge adulte. Pour certains auteurs, les diminutions de volume de l’hippocampe retrouvées chez les déprimés sont en rapport avec le fait que les études avaient inclus dans leurs échantillons des femmes ayant subi des stress traumatiques dans l’enfance.

Par ailleurs, des auteurs ont montré que les diminutions de volume de l’hippocampe dans les états de stress post-traumatique pourraient ne pas être liés à des phénomènes toxiques ou traumatiques, mais être constitutionnels, c’est-à-dire présents dès la construction du cerveau durant la vie embryonnaire. Les discussions sur le volume de l’hippocampe, ses déterminants et ses conséquences, sont donc loin d’être terminées.

On a déjà vu que l’hippocampe est, avec le cortex préfrontal (et avec les cortex temporaux parahippocampique et entorhinal), la région du cerveau où a été retrouvé le plus grand nombre d’anomalies structurales et synaptiques dans les cerveaux des schizophrènes en post-mortem (on retrouve des diminutions de la synaptophysine, de la synapsine, de la protéine SNAP-25, des complexines I et II et du BDNF dans l’hippocampe des schizophrènes, mais une augmentation de la protéine SNAP-25 dans l’hippocampe des déprimés). On retiendra surtout les discussions qui concernent l’implication de l’hippocampe dans certaines formes de plasticité cérébrale, c’est-à-dire qui concernent sa capacité à développer des dendrites ou à créer de nouveaux neurones dans certaines conditions (on a vu l’importance possible de la neurogenèse dans la dépression), ou à faire l’inverse (atrophies ou pseudoatrophies qui pourraient être liées au stress et dont on discute de la réversibilité). Il faut aussi mentionner que des marqueurs de la structure neuronale ont été retrouvés diminués en post-mortem aussi bien dans des cerveaux de schizophrènes que dans des cerveaux de déprimés et de bipolaires. C’est le cas de la reeline et de la parvalbumine dans le champ CA-2 (CA = corne d’Ammon), des anomalies qui évoquent une pathologie des interneurones au GABA.

Enfin, de nombreuses anomalies de divers types de récepteurs, de protéines et des enzymes des neurotransmetteurs ont été retrouvées dans l’hippocampe à l’anatomopathologie de cerveaux de déprimés (anomalies des récepteurs 5-HT1B, 5-HT2A, D5, des récepteurs à la tyrosinekinase A [récepteur du BDNF], des récepteurs aux corticoïdes, des sous-unités NR1 du récepteur au glutamate, du BDNF, du facteur de transcription CREB).

Amygdale :

L’amygdale est aussi appelée centre de la mémoire émotionnelle. Là où l’hippocampe traite de la dimension explicite ou déclarative de la mémoire (mémoires sur lesquelles on peut mettre des mots), l’amygdale traite de la mémoire liée aux affects et aux émotions (mémoires sur lesquelles il est difficile de mettre des mots).

Il semblerait que l’amygdale fonctionne comme un réservoir de réponses émotionnelles conditionnées : quand un sujet a appris (il s’agit en règle d’apprentissages de procédures inconscientes) que tel ou tel événement est stressant, ou dangereux, ou mobilisateur sur le plan affectif, son amygdale réagit en présence de cet événement par toute une série d’activations comportementales qui constituent les réponses générales au stress.

L’amygdale est au centre du circuit du stress.

Certaines stimulations de l’amygdale chez l’animal (par exemple des stimulations électriques ou des injections in situ de molécules connues pour être anxiogènes, comme du CRF) produisent un ensemble de manifestations comportementales ayant toutes les caractéristiques d’une réaction de stress.

Une fois mobilisée, l’amygdale active diversement certains noyaux de l’hypothalamus (axe corticotrope, système nerveux autonome), la substance grise périaqueducale (réactions de fuite, modifications des seuils nociceptifs) et des structures du tronc cérébral (noyaux des neurotransmetteurs, noyaux impliqués dans la régulation de la fréquence respiratoire et de la pression artérielle, noyaux impliqués dans la réaction de sursaut).

Au-delà des réactions de stress, l’amygdale est impliquée dans la reconnaissance des visages et des expressions faciales, et des anomalies de la reconnaissance des visages et des émotions qu’ils expriment ont été très souvent observées dans les troubles mentaux ; ces anomalies ont été rapportées à un trouble du fonctionnement de l’amygdale (la réactivité d’un sujet aux expressions émotionnelles des visages est un bon indice de sa réactivité amygdalienne).

Des anomalies de la structure et du fonctionnement de l’amygdale ont été retrouvées à l’imagerie cérébrale chez les schizophrènes, les bipolaires, les déprimés, les anxieux (attaques de panique), les phobiques et dans les états de stress posttraumatique.

En ce qui concerne l’imagerie fonctionnelle, les résultats des études confirment les liens avec la clinique, avec des activations amygdaliennes excessives dans les troubles anxieux et dans les états de stress traumatique, et une quasi-absence d’activation de l’amygdale chez les schizophrènes (quand ils sont confrontés à des stimuli normalement mobilisateurs sur le plan émotionnel). De nombreuses études ont montré que, chez les personnes normales, la simple présentation d’un stimulus qui est connu pour faire peur active l’amygdale.

Pour les études d’imagerie structurale, les discussions actuelles portent en grande partie sur les modifications de volume de l’amygdale dans deux pathologies, la schizophrénie (où l’amygdale a été retrouvée diminuée de volume par certains auteurs, mais pas par d’autres, source de controverses) et dans la dépression (où le volume de l’amygdale a été retrouvé augmenté par certains auteurs, et pas par d’autres, mais les discussions portent moins sur des données volumétriques que sur la signification d’une possible augmentation de volume de l’amygdale chez les déprimés).

Diverses autres formes de liens ont été proposées entre le volume de l’amygdale et les symptômes, ainsi qu’entre le volume de l’amygdale dans la fratrie des patients et de possibles marqueurs endophénotypiques (liens sur lesquels on ne reviendra pas).

Thalamus :

Le thalamus est le premier relais des afférences sensorielles.

Il filtre ces afférences (qui portent autant d’informations sensorielles) et les transmet à toutes les structures cérébrales impliquées dans leur traitement, corticales et sous-corticales. Le thalamus a été impliqué dans de nombreux troubles psychiatriques.

Cela peut être expliqué par des raisons fonctionnelles et des raisons structurales. En premier lieu, le fonctionnement du thalamus est très intimement lié à celui du cortex préfrontal dans la structuration des états de vigilance ou de conscience (les états de conscience semblent essentiellement reposer sur l’activité de boucles réentrantes cortico-thalamo-corticales), et il est clair que les troubles mentaux, qui sont en règle liés à une altération de la relation avec l’environnement, ont toujours une dimension d’altération plus ou moins importante des états de conscience de l’environnement.

Les circuits par lesquels le thalamus pourrait aussi être impliqué dans les troubles mentaux sont constitués par les grandes boucles cortico-sous-corticales qui passent par le thalamus (boucles préfronto-striato-pallidothalamo-corticales), particulièrement les boucles que l’on a vues, celle qui part du cortex préfrontal dorsolatéral (impliquée dans l’anticipation et l’élaboration de plans), la boucle cingulaire (intentionnelle, motivationnelle) et la boucle orbitaire (impliquée dans le contrôle de l’impulsivité, de l’humeur et des comportements sociaux).

Ces boucles, ou diversement certaines d’entre elles, ont un fonctionnement pathologique dans la schizophrénie, la dépression, la manie, les addictions, l’anxiété, les attaques de panique et les états de stress post-traumatique.

Le thalamus est aussi un relais dans des circuits plus étendus, comme le circuit cortico-cérébello-thalamo-cortical dans la schizophrénie (Andreasen et al. proposent que le dysfonctionnement d’un tel circuit est à l’origine d’une « dysmétrie cognitive » caractéristique de la schizophrénie) ou un circuit cortico-pallido-thalamo-limbique dans la dépression.

Des anomalies fonctionnelles du thalamus sont observées à l’imagerie cérébrale dans chacun de ces troubles, mais la question d’un défaut structural intrinsèque du thalamus dans ces troubles est encore non résolue.

Des anomalies structurales du thalamus ont surtout été mises en évidence chez les schizophrènes, avec une diminution de volume du thalamus retrouvée en imagerie et à l’anatomopathologie.

Mais ces diminutions de volume, même si leur observation a été répétée plusieurs fois depuis, n’ont pas été retrouvées par tous les auteurs (l’importance théorique de ces variations de volume reste considérable).

Sur le plan biochimique, peu d’anomalies des neurotransmetteurs ont été mises en évidence dans le thalamus en relation avec les troubles mentaux, mais il existe des hypothèses concernant le GABA (on sait que le GABA dans le thalamus est impliqué dans certaines formes d’épilepsie), la noradrénaline (des anomalies noradrénergiques ont été retrouvées dans le thalamus de schizophrènes), la dopamine (il y a une assez forte densité en récepteurs dopaminergiques dans le thalamus, que l’on peut mettre en évidence en imagerie cérébrale) et surtout le glutamate. Le fonctionnement du thalamus est en effet en étroite relation avec les systèmes glutamatergiques, car le glutamate est le principal neurotransmetteur des liens entre le cortex et le thalamus (dans les deux sens), et entre le thalamus et le pallidum. Des anomalies du glutamate ont été retrouvées dans le thalamus du cerveau de schizophrènes, qui pourraient s’intégrer dans la théorie glutamatergique de la schizophrénie.

Par ailleurs, une réduction du nombre des neurones a été retrouvée par Pakkenberg à la fois dans le thalamus et le noyau accumbens dans des cerveaux de schizophrènes.

Striatum, pallidum et noyau accumbens (ganglions de la base) :

Il existe une immense littérature concernant le rôle possible de ces noyaux dans les troubles mentaux et on ne citera que quelques points importants.

Ces noyaux sont surtout les noyaux de la motricité extrapyramidale, avec le striatum (constitué par le noyau caudé et le putamen), le pallidum et les parties ventrales du pallidum auxquelles on rattache le noyau accumbens (qui constitue un gros noyau indépendant chez les rongeurs, mais qui est moins bien individualisé chez l’homme, et qui fonctionne, on l’a dit précédemment, comme une interface entre les structures limbiques et les circuits de la motricité).

Le striatum ventral et le noyau accumbens sont très liés à l’amygdale et à l’hippocampe. Une caractéristique très importante de ces noyaux est qu’ils sont largement sous dépendance dopaminergique. Un blocage de la transmission dopaminergique dans le striatum (système nigrostrié) produit une symptomatologie parkinsonienne. Dans les parties plus ventrales (striatum ventral et noyau accumbens), la dopamine est impliquée de façon majeure dans la physiopathologie des psychoses et dans les addictions.

Pour les psychoses, on a vu l’importance de l’équilibre dopaminergique cortico-souscortical et il a été montré par de nombreuses expériences que le seul véritable site commun d’action des neuroleptiques est le noyau accumbens (avec peut-être aussi le cortex entorhinal).

En ce qui concerne les addictions, on sait que toutes les substances addictives agissent sur le système dopaminergique méso-cortico-limbique, avec l’ensemble de la boucle cingulaire dont le noyau accumbens est un relais, ensemble qui constitue le « système de plaisir » dans le cerveau.

Ce système est lié à l’hippocampe et à l’amygdale, qui sont les lieux de stockage des mémoires des expériences addictives dans leurs dimensions affectives et contextuelles, et dont l’activité, en relation avec la boucle cingulaire, constitue probablement le support anatomique des conduites addictives au sens large.

Ce système n’a pas seulement été retrouvé dysfonctionnel dans les psychoses et les addictions, mais aussi dans la dépression, où la dimension de souffrance psychique pourrait être en rapport avec un dysfonctionnement de ce système dopaminergique de plaisir.

De très nombreuses anomalies de structure et de fonctionnement de ces noyaux ont été rapportées dans les troubles psychiatriques.

Sans entrer dans les détails, on peut retenir, sur le plan structural, que chez les schizophrènes le striatum est en général retrouvé augmenté de volume (et il est vraisemblable qu’il s’agit d’un effet plastique à long terme des neuroleptiques), que les récepteurs au glutamate y ont été retrouvés modifiés, de même que de nombreux autres récepteurs (cholinergiques, D2, D4, 5-HT2, à l’adénosine).

Ont aussi été retrouvées des modifications neuronales, dendritiques et synaptiques diverses.

Des anomalies ont parfois été observées dans le cerveau de suicidés. Sur le plan fonctionnel, il existe une polémique ancienne sur une augmentation des récepteurs D2 striataux chez les schizophrènes, augmentation qui a été observée par Wong et al. en 1986, qui a été confirmée depuis par certains, mais pas par d’autres. D’autre part, un élément majeur de la théorie dopaminergique de la schizophrénie a été apporté en 1996 par Laruelle et al. qui ont « visualisé » à la caméra à positrons une augmentation de la libération de dopamine dans le striatum au moment des états psychotiques. On signalera aussi que des auteurs ont retrouvé une corrélation entre le nombre de récepteurs D2 striataux et le trait schizoïde de personnalité.

En ce qui concerne plus particulièrement le noyau accumbens, certains auteurs l’ont retrouvé augmenté de volume chez les schizophrènes, alors que d’autres auteurs l’ont retrouvé normal.

Des auteurs ont aussi observé une différence d’activité métabolique entre le striatum et le noyau accumbens en mesurant l’expression d’une enzyme de la chaîne respiratoire mitochondriale, la cytochrome-c-oxydase (COX), dont l’activité est diminuée dans le striatum et augmentée dans le noyau accumbens. Sur le plan fonctionnel, le noyau accumbens est difficile à observer en imagerie cérébrale, mais des auteurs ont retrouvé que son activité en présence d’un stimulus mobilisant sur le plan affectif pouvait être diminuée chez les schizophrènes et augmentée dans les états de stress posttraumatique.

Ces dernières observations, associées au fait que le cortex préfrontal est en règle hypoactif dans ces pathologies, apportent des exemples particulièrement intéressants de dissociations d’activité cortico-sous-corticales au cours de certains troubles mentaux.

Certaines fonctions très importantes du striatum semblent être liées au fait qu’il est un lieu de stockage de cognitions (ou de schémas cognitifs, ou de procédures cognitivocomportementales), qui résultent d’un apprentissage, et qui sont disponibles et utilisables en toutes circonstances, à condition que le striatum et les circuits auxquels il est lié soient fonctionnellement intacts.

Et, pour illustrer ces données, on peut consacrer ici un paragraphe à l’individualisation d’un circuit qui pourrait fonctionner de façon pathologique dans les TOC. Les recherches qui ont conduit à l’individualisation de ce circuit illustrent bien comment l’utilisation de différentes approches, biochimiques, cognitives et imagerie cérébrale, ont progressivement permis de construire une physiopathologie très concrète des TOC. Le circuit impliqué est un circuit cortico-striato-thalamo-cortical (circuit CSTC), où C désigne le cortex préfrontal médian (orbitofrontal et cingulaire).

Le cortex préfrontal médian, parce que cet ensemble de structures est impliqué dans l’inhibition des réponses contextuelles inappropriées (alors que les TOC consistent en une irruption vers la conscience de pensées parasites que le patient est incapable d’inhiber), parce qu’il a des connexions étroites avec les structures limbiques (amygdale et hippocampe) pourvoyeuses d’affects et de séquences déclaratives, parce que les antidépresseurs utilisés dans le traitement des TOC agissent plus particulièrement sur ces structures limbiques et préfrontales, parce que l’hyperactivité de ces régions est susceptible de désinhiber le thalamus et enfin parce qu’un traitement classique des TOC est la cingulotomie. Le thalamus, parce que son activation expérimentale chez l’homme produit des comportements compulsifs et sa lésion (thalamotomie) réduit les comportements compulsifs, parce que quand certaines formes d’inhibition du thalamus sont perdues il s’ensuit une activation corticale avec l’arrivée et la libération à la conscience de schémas cognitifs et instinctuels stéréotypés et parce que le thalamus a été retrouvé augmenté de volume chez les patients TOC (avec une diminution du volume du thalamus corrélée à l’efficacité du traitement). Le striatum, parce que des témoins de pertes ou de souffrances neuronales y ont été détectées à la MRS (diminution du signal NAA sans variation de volume), parce que c’est un pourvoyeur de procédures cognitivocomportementales (qui pourraient être celles qui envahissent la conscience des patients TOC), parce que ses relations avec le thalamus peuvent très bien expliquer que dans certaines circonstances il est incapable de l’inhiber (en particulier par une voie que l’on appelle la voie directe, par laquelle il libère l’activité du thalamus), parce que la lésion de certaines voies effectrices du striatum (pallidum ventral) se manifeste cliniquement par des symptômes obsessionnels-compulsifs et parce que les maladies qui affectent le striatum (Tourette, chorée de Huntington) sont souvent accompagnées de TOC.

À ces données s’ajoutent celles de l’imagerie cérébrale qui montrent que l’ensemble du circuit CSTC est hyperactif chez les patients TOC (au repos et avec une accentuation lors des épreuves d’activation des symptômes) et que, parmi ces activations, celles qui semblent le plus spécifiquement en relation avec le TOC sont les activations du noyau caudé et de la partie antérieure du cortex orbitaire (et il semblerait qu’un effet des traitements du TOC soit de diminuer l’activité du noyau caudé). Les TOC pourraient ainsi être liés à un trouble de l’activation du circuit CSTC, qui apparaît potentiellement pathologique à chacune de ses étapes chez les patients. Les TOC illustrent parfaitement ce que peut être une pathologie d’un circuit et cela constitue un modèle que l’on cherche à appliquer à chacun des troubles mentaux.

Conclusion :

De la découverte des effets antipsychotiques des neuroleptiques aux hypothèses moléculaires actuelles, un chemin considérable a été parcouru. Aussi considérable que soit ce chemin, l’histoire de la découverte du support biologique des maladies mentales n’en est pas moins qu’à ses tous premiers balbutiements.

L’époque actuelle est celle de la mise en évidence d’anomalies assez grossières, structurales et développementales, qui pourraient compromettent les circuits cérébraux de l’organisation de la pensée et des comportements. On a vu quelques uns de ces circuits et on retiendra qu’un élément majeur dans la genèse des maladies mentales pourrait être l’incapacité de certaines régions du cortex (en particulier le cortex préfrontal) à contrôler des générateurs d’affects, de mémoires, de pensées ou d’autres formes de schémas moteurs, que l’on situe en souscortical, et qui viendraient parasiter les états de conscience.

On est loin de connaître la nature de ces générateurs et de comprendre le sens dynamique de ces affects, mémoires et autres séquences de pensées qui se mettent soudain à envahir la conscience et le comportement des malades.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medix

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