Introduction :
Le cadre nosologique des atrophies cérébelleuses a été et demeure parfois une source de confusion pour le neurologue.
Longtemps, les dénominations neuropathologiques ont prédominé, faisant la distinction entre l’atteinte des voies spinocérébelleuses (ataxies spinocérébelleuses), l’atteinte du système olivo-ponto-cérébelleux (atrophies olivo-ponto-cérébelleuses [AOPC]) ou l’atteinte isolée du parenchyme cérébelleux (atrophie cérébelleuse corticale).
L’hétérogénéité neuropathologique, les incertitudes sur leur caractère génétique, l’utilisation d’éponymes comme l’AOPC de type Déjerine-Thomas, de type Menzel, l’atrophie cérébello-olivaire de Holmes, l’atrophie cérébelleuse tardive à prédominance corticale de Marie, Foix et Alajouanine, ont contribué à la confusion nosologique.
L’effort de classification associant mode d’expression clinique, hérédité, proposé par Harding, puis la définition du cadre nosologique des atrophies multisystématisées (MSA), contribuant à séparer AOPC sporadiques et héréditaires, et enfin la génétique moléculaire ont rendu possible une approche plus simple et rationnelle.
Cet article est une revue de la situation clinique la plus commune pour le neurologue : l’apparition d’une ataxie progressive après l’enfance.
Le substratum neuropathologique commun est une atrophie liée à un processus de perte neuronale progressive dans le système cérébelleux, olivo-ponto-cérébelleux ou spinocérébelleux.
De ce cadre nosologique sont donc exclues les atrophies cérébelleuses congénitales (hypoplasies cérébelleuses) et très précoces, les paraplégies spastiques héréditaires qui peuvent occasionnellement s’accompagner d’une ataxie, ainsi que les processus pathologiques liés à une agression « physique » aiguë du cervelet (hématome, abcès, etc).
L’exhaustivité d’un tel article est une gageure ; il propose donc une conduite générale du diagnostic, le lecteur devant se référer aux articles spécifiques pour une approche plus détaillée.
Ne sont qu’évoqués des processus d’expression relativement précoce dans la vie mais pouvant parfois n’être diagnostiqués que plus tardivement, des processus pathologiques où l’ataxie n’est qu’une expression très secondaire, ou des processus aboutissant à une atrophie « statique » non progressive du cervelet.
Nous séparons traditionnellement les atrophies cérébelleuses d’origine héréditaire et acquises, primitives ou secondaires.
Atrophies cérébelleuses héréditaires :
Les atrophies cérébelleuses héréditaires, aussi dénommées ataxies héréditaires, constituent un groupe hétérogène de pathologies neurodégénératives ayant pour dénominateur commun une ataxie le plus souvent dans un contexte familial.
Certaines de ces pathologies étaient autrefois regroupées sous la dénomination d’hérédodégénérescences cérébelleuses et spinocérébelleuses, d’autres sont d’individualisation plus récente.
Les progrès de la génétique moléculaire ont bouleversé les descriptions classiques cliniques, métaboliques et anatomopathologiques et ont permis d’affiner des classifications, jusque-là partiellement satisfaisantes.
Les classifications actuelles s’appuient sur la classification largement utilisée de Harding, basée sur la clinique et le mode de transmission.
Elle a résisté et a pu être actualisée par les découvertes génétiques récentes.
Le but de ce paragraphe est de proposer un aperçu, nécessairement incomplet, des nouvelles connaissances de génétique moléculaire et leurs corrélations cliniques dans les atrophies cérébelleuses dégénératives.
Les atrophies cérébelleuses autosomiques récessives (ACAR) et les atrophies cérébelleuses autosomiques dominantes (ACAD) représentent les groupes les plus importants en terme de fréquence et sont donc principalement développées.
A – ATROPHIES CÉRÉBELLEUSES AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES :
Une ataxie intermittente ou progressive, associée ou non à une atrophie cérébelleuse, se rencontre comme un aspect du phénotype clinique polymorphe de nombreuses maladies métaboliques de transmission autosomique récessive (AR).
L’atteinte cérébelleuse, pouvant être cliniquement très modérée, s’intègre habituellement dans un tableau évocateur avec une révélation précoce, parfois même congénitale.
L’ataxie cérébelleuse apparaît comme un signe prédominant dans plusieurs maladies AR dont la cause génétique a été identifiée plus récemment, comme par exemple dans la maladie de Friedreich (FRDA).
L’âge de début de ces ACAR est habituellement précoce, dans l’enfance, mais peut varier, dans de larges proportions, tout comme la sévérité de l’atteinte.
Ceci rend souvent l’analyse moléculaire obligatoire pour affirmer le diagnostic.
En comparant le tableau clinique de ces maladies avec celui de la FRDA, il est possible de séparer deux sous-groupes d’ACAR : celles ayant un phénotype comparable à la FRDA et celles qui en diffèrent cliniquement.
1- Atrophies cérébelleuses de type « Friedreich » :
Les ACAR de ce groupe débutent en général entre 10 et 25 ans par une dégénérescence progressive des voies spinocérébelleuses, l’atteinte cérébelleuse et du tronc cérébral se développant tardivement.
Les mutations dans le gène responsable de la FRDA en sont la cause la plus fréquente.
Certaines maladies métaboliques liées au chromosome X, ainsi que certaines maladies mitochondriales de transmission maternelle, peuvent mimer un tableau de FRDA.
* Maladie de Friedreich :
C’est la forme la plus fréquente d’atrophie cérébelleuse, avec une prévalence de 1/50 000. Initialement décrite en 1863 par Friedreich, elle a longtemps été la seule atrophie cérébelleuse clairement individualisée du fait, d’une part de l’apparente homogénéité phénotypique, ayant d’ailleurs conduit à la définition de critères cliniques diagnostiques, d’autre part des lésions anatomiques caractéristiques.
L’accessibilité à un test diagnostique après l’identification du gène impliqué a permis de mieux cerner ses différentes présentations et d’étendre le spectre de son expression clinique.
+ Clinique :
L’âge de début est habituellement précoce, en moyenne entre 8 et 15 ans, avec des écarts allant de 18 mois à 25 ans. Des formes plus tardives de la maladie peuvent se rencontrer avec un début après 30 ans.
Les troubles de la marche constituent le plus fréquemment les premiers symptômes de la maladie, mais plus rarement, une scoliose, une dysarthrie ou bien encore une cardiopathie, peuvent initier l’affection.
La progression est lente, avec occasionnellement des phases stationnaires, mais une évolution rapide en un seul tenant peut parfois se rencontrer.
La précocité des premiers signes semble être corrélée avec une évolutivité plus sévère de la maladie.
La majorité des patients est confinée au fauteuil roulant après 10-15 ans d’évolution, et l’âge moyen de décès est de 35-50 ans.
Les formes atypiques de la maladie sont dominées par un début tardif après 25 ans et une conservation des réflexes ostéotendineux (FARR).
Il est à noter qu’un certain nombre de patients porteurs du diagnostic d’atrophie cérébelleuse à début précoce et réflexes conservés (early onset cerebellar ataxia [EOCA]) sont en fait d’authentiques FRDA (phénotype FARR).
Les réflexes ostéotendineux peuvent même être exagérés. Les signes prépondérants que sont la dysarthrie, les réflexes cutanés plantaires en extension, ou l’hypopallesthésie distale ne sont pas toujours présents, y compris après 5 ans d’évolution.
Enfin, d’autres signes cliniques, moins fréquents, peuvent être trompeurs et rendre le diagnostic plus difficile.
+ Examens utiles :
– Électrophysiologie. Les anomalies électrophysiologiques traduisent à l’électromyogramme (EMG) une neuropathie axonale avec atteinte sensitive prédominante et perte importante des grosses fibres myélinisées périphériques, et l’atteinte des cordons postérieurs.
Cette neuropathie axonale est quasi constante, mais non évolutive avec la progression de la maladie.
Deux anomalies électrophysiologiques sont donc considérées comme hautement caractéristiques de la FRDA : l’effondrement ou l’absence des potentiels sensitifs des nerfs suraux à l’EMG et la disparition de l’onde P40 corticale après stimulation du nerf tibial aux potentiels évoqués somesthésiques (PES).
– Imagerie cérébrale.
Le signe d’imagerie par résonance magnétique (IRM) le plus caractéristique correspond à une atrophie de la partie supérieure de la moelle cervicale.
Une atrophie du tronc cérébral et/ou du cervelet et un élargissement du IVe ventricule peuvent se rencontrer.
L’atrophie cérébelleuse constitue un signe d’apparition tardive et prédomine sur le vermis. Une atrophie corticale est rarement observée, là aussi dans des formes évoluées de la maladie.
+ Anatomie pathologique :
Les modifications histopathologiques de la FRDA sont essentiellement médullaires avec une dégénérescence constante des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux, plus sévère dans la moelle cervicale, et accompagnée d’une atrophie des cordons postérieurs.
La dégénérescence du faisceau pyramidal est plus marquée en région lombaire.
Le tronc cérébral, le cervelet et le cerveau sont plutôt épargnés, mais leur atteinte n’est pas exceptionnelle.
Lorsque le cervelet est atteint, on retrouve une raréfaction des cellules de Purkinje, à prédominance vermienne.
Dans les nerfs périphériques, on observe une perte axonale sans démyélinisation.
+ Génétique moléculaire :
Localisé sur la partie centromérique du bras long du chromosome 9, le gène X25 (ou frataxin), responsable de la FRDA, a été identifié en 1996.
Il s’agit d’un gène de petite taille codant pour la frataxine, une protéine de 210 acides aminés dont la fonction était inconnue à l’époque.
Plus de 95 % des patients atteints de FRDA sont homozygotes pour une amplification de triplets GAA dans le premier intron de frataxin.
Beaucoup plus rarement, cette amplification peut n’être présente qu’à l’état hétérozygote, l’autre allèle du gène étant porteur d’une mutation ponctuelle.
On parle alors d’hétérozygote composite.
L’amplification de triplets GAA varie de 150 à 1 000 chez les malades, contre 7 à 25 dans la population générale.
La frataxine est localisée dans les mitochondries et sa perte de fonction entraîne une accumulation anormale de fer dans la matrice mitochondriale.
L’accumulation de fer dans la mitochondrie fait évoquer un rôle dans le contrôle du transport du fer dans les mitochondries pour la frataxine.
+ Corrélations phénotype-génotype :
La taille de l’amplification de GAA est inversement corrélée à l’âge de début, à la vitesse de l’aggravation et à la présence de certains signes de la FRDA.
Cette corrélation s’établit essentiellement sur la taille du plus petit des deux allèles.
Dans les FRDA à début tardif associées à une petite amplification de GAA sur au moins un allèle, le tableau clinique est volontiers atypique, avec des réflexes conservés ou exagérés, l’absence de myocardiopathie et une évolution lente des symptômes.
Il n’est cependant pas possible, connaissant la taille de l’amplification, de prédire l’âge de début de la maladie à l’échelon individuel. Enfin, la majorité des hétérozygotes composites présente également un tableau atypique de la maladie.
+ Conseil génétique :
Devant un sujet porteur d’un tableau clinique évoquant une FRDA typique ou atypique, la réalisation d’un diagnostic moléculaire doit être systématiquement proposée, à la recherche d’une amplification de triplets GAA dans le gène frataxin.
Chez les malades atypiques, la découverte d’un seul allèle avec amplification de GAA doit faire évoquer un hétérozygote composite et entraîner la recherche d’une mutation ponctuelle en deuxième intention.
Cette recherche de mutation ponctuelle est nécessaire afin d’éviter de poser à tort le diagnostic de FRDA chez un simple porteur hétérozygote.
La fréquence du gène muté dans la population est en effet élevée (taux d’hétérozygotie à 1/90), et un sujet atteint d’une ataxie non liée à ce locus est susceptible d’être porteur d’une amplification de GAA sans rapport avec son affection. Le dépistage des hétérozygotes est possible et conseillé chez les apparentés et les conjoints des malades atteints de FRDA.
Ainsi, le risque d’avoir un enfant atteint de FRDA est précisément connu après avoir intégré la possibilité infime d’une mutation ponctuelle présente chez le conjoint (la probabilité d’une telle mutation ponctuelle est de 1/5 000).
L’identification d’un couple d’hétérozygotes doit faire poser la question du diagnostic prénatal.
+ Perspectives thérapeutiques :
Les progrès réalisés dans la connaissance du déterminisme moléculaire de la FRDA ont ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Récemment, des études in vitro ont montré que la production mitochondriale d’acide adénosine triphosphate (ATP) pouvait être restaurée, même en présence de fortes concentrations en fer, par l’adjonction d’idebenone, un analogue à chaîne courte de l’ubiquinone (coenzyme Q10).
Un traitement à base d’idebenone (5 mg/kg/j en trois prises) a permis une réduction de l’ordre de 30 à 40 % de l’épaisseur des parois cardiaques hypertrophiées, chez trois jeunes malades, après seulement quelques mois de traitement.
Ces résultats préliminaires sont prometteurs, mais des essais à plus grande échelle sont requis pour valider ces données.
* Ataxie avec déficit en vitamine E :
+ Clinique :
L’ataxie avec déficit en vitamine E (AVED) est responsable d’un tableau clinique comparable à celui de la FRDA.
L’âge de début se situe dans l’enfance ou l’adolescence.
Outre l’ataxie progressive, les symptômes rencontrés comprennent une aréflexie, une dysarthrie, une hypoesthésie proprioceptive, des déformations squelettiques ou encore une myocardiopathie.
L’association à une rétinite pigmentaire a également été décrite.
+ Examens utiles :
La concentration plasmatique de vitamine E est effondrée, voire indécelable, en l’absence d’autre signe biologique de malabsorption.
L’EMG révèle habituellement une neuropathie sensitive mineure, contrairement à la FRDA où elle est souvent sévère. Les PES sont en revanche très altérés, comme dans la FRDA.
+ Génétique moléculaire :
Après localisation sur le chromosome 8q13, la découverte de mutations dans le gène codant pour le transporteur de l’a-tocophérol (a-TTP) a permis d’identifier le gène responsable de l’affection.
+ Traitement :
Le traitement substitutif à vie (600 UI ou 5 à 10 mg/kg deux fois par jour) permet la normalisation du déficit biologique et une amélioration du tableau neurologique.
* Abêtalipoprotéinémie :
L’abêtalipoprotéinémie, ou maladie de Bassen-Kornzweig, se caractérise par une absence sélective des lipoprotéines plasmatiques contenant de l’apoB.
Sa présentation clinique est hétérogène.
Un début dans l’enfance entraîne un retard de développement, avec un syndrome de malabsorption.
En revanche, lorsque le début est plus tardif, la maladie revêt la forme d’une FRDA incluant une ataxie, une aréflexie, une atteinte proprioceptive et des pieds creux. Une rétinite pigmentaire s’ajoute classiquement au tableau.
Une ophtalmoplégie, un ptosis et une myocardiopathie sont parfois présents.
Les explorations électrophysiologiques et histologiques montrent des anomalies similaires à celles rencontrées dans la FRDA.
Le syndrome de malabsorption se traduit biologiquement par une baisse importante des taux de lipides circulants et des vitamines liposolubles A, D, E et K.
Une acanthocytose est souvent mise en évidence dans le sang périphérique.
La maladie est causée par des mutations dans le gène MTP, codant pour le transporteur microsomal des triglycérides.
Un traitement comprenant un régime dépourvu de graisses à chaîne longue et une supplémentation en vitamines liposolubles doit être prescrit.
L’administration de vitamine E à fortes doses prévient l’apparition des symptômes neurologiques, et s’ils sont déjà installés, les améliore ou arrête leur progression.
* Ataxies cérébelleuses à début précoce et réflexes conservés :
L’EOCA appartient au groupe hétérogène des ACAR caractérisées par un début avant l’âge de 20 ans (2-20 ans) et en représente la forme la plus fréquente (prévalence de 1/100 000).
L’EOCA est parfois confondue avec la FRDA, mais s’en différencie par une évolution moins sévère avec une perte de la marche plus tardive de 13 ans en moyenne.
Les réflexes rotuliens et ceux des membres supérieurs sont normaux ou accentués, mais les réflexes achilléens peuvent être abolis.
La marche comporte souvent une composante spastique.
Une atteinte sensitive distale portant sur la sensibilité vibratoire et le sens de position est plus rarement décrite.
Comparé à la FDRA, il n’y a pas de déformation articulaire ou d’atrophie optique, et une myocardiopathie est exceptionnelle.
Si les explorations électrophysiologiques révèlent des anomalies très variables, la conduction nerveuse sensitive est habituellement conservée et les potentiels sensitifs sont d’amplitude souvent peu réduite ou normale.
Une atrophie cérébelleuse, vermienne et/ou hémisphérique, est plus fréquemment retrouvée sur les examens d’imagerie que dans la FRDA. Une hétérogénéité génétique est suspectée, mais aucun gène impliqué n’est localisé à ce jour.
L’observation de ce tableau clinique rend néanmoins nécessaire l’étude du gène frataxin en raison de l’existence d’un phénotype similaire (FARR) avec conservation des réflexes dans la FRDA.
2- Atrophies cérébelleuses de type « non Friedreich » :
* Ataxie-télangiectasie :
L’ataxie-télangiectasie (AT) représente la plus fréquente cause d’ACAR à début précoce avant l’âge de 5 ans.
Sa prévalence se situe entre 1/40 000 et 1/100 000 naissances.
Son tableau clinique est celui d’une maladie générale dominée par une ataxie cérébelleuse progressive.
+ Clinique :
Tableau typique.
L’ataxie débute habituellement dès la première année. L’incapacité motrice est généralement sévère, avec mise en fauteuil roulant vers 10 ou 11 ans.
Les mouvements oculaires sont altérés de façon caractéristique avec une apraxie oculomotrice, un ralentissement de l’initiation des saccades et une dysmétrie.
Les mouvements de la tête sont nécessaires pour initier les saccades.
En dehors de l’atteinte neurologique, le signe prédominant est la présence de télangiectasies des conjonctives, apparaissant habituellement entre 3 et 6 ans.
Des télangiectasies cutanées peuvent parfois s’observer sur les oreilles ou le visage.
Ces télangiectasies peuvent néanmoins manquer (ataxie sans télangiectasies) et rendre le diagnostic clinique plus délicat.
Une immunodéficience sévère, à la fois de l’immunité cellulaire et surtout humorale, est la règle, entraînant volontiers des infections oto-rhinolaryngologiques et pulmonaires à répétition.
Une prédisposition aux cancers (lymphomes et leucémies lymphoïdes essentiellement) et une radiosensibilité sont également relevées.
Une prédisposition aux cancers épithéliaux, en particulier au niveau du sein, est discutée chez les sujets hétérozygotes.
Cette dernière rend utile le suivi pour dépister précocement les tumeurs.
Tableau atypique.
Il existe des formes atypiques (variants AT), de début plus tardif, dans la deuxième décennie, voire plus tard avec/ou sans télangiectasies.
Des mouvements anormaux peuvent progressivement accompagner l’ataxie.
+ Examens utiles :
– Biologie.
Le taux sérique d’a-foetoprotéine est augmenté dans plus de 90 % des cas.
Ce dosage est d’une grande utilité devant une présentation atypique de la maladie.
Une dysgammaglobulinémie est observée, avec baisse des immunoglobulines (Ig)A, IgG2, IgG4, et plus rarement des IgM.
L’instabilité chromosomique est caractéristique de la maladie, avec de nombreuses anomalies cytogénétiques identifiées.
Les plus typiques concernent les chromosomes 7 et 14 lors de l’étude des chromosomes sur lymphocytes.
– Imagerie cérébrale.
Les études tomodensitométriques (TDM) et IRM montrent habituellement une atrophie sévère du vermis et des hémisphères cérébelleux.
+ Génétique moléculaire :
Le gène ATM, responsable de l’AT, a été localisé sur le chromosome 11q23 puis cloné et caractérisé.
Il mesure près de 150 kb et contient 66 exons.
De nombreuses mutations ont été décrites.
Il s’agit principalement de mutations faux sens aboutissant à des protéines tronquées, et plus rarement de mutations non-sens et de délétions.
Ces dernières sont impliquées dans les variants AT.
La fonction de la protéine codée reste à découvrir.
* Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay :
+ Clinique :
Cette maladie a été décrite chez des Canadiens français vivant dans la région de Charlevoix-Saguenay au Québec.
L’âge de début est précoce, avec habituellement des anomalies constatées dès l’acquisition de la marche.
Outre l’ataxie et la spasticité prédominante aux membres inférieurs, les principaux signes sont une dysarthrie, un nystagmus, une poursuite horizontale saccadée, des pieds creux et une hypoesthésie proprioceptive.
On peut également observer un prolapsus de la valve mitrale ou des stries rétiniennes.
L’évolution est rapidement progressive, aboutissant à une incapacité fonctionnelle avec mise au fauteuil roulant avant la cinquième décennie.
La description récente d’une grande famille tunisienne liée au locus des familles canadiennes élargit le spectre phénotypique, jusque-là remarquablement homogène, de l’ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS).
Le phénotype tunisien se démarque par un âge de début moyen plus tardif, aux alentours de 10 ans (extrêmes 3-20 ans), une aréflexie achilléene très précoce et une absence de strie rétinienne.
L’évolution est variable, mais la sévérité apparaît moindre que dans l’ARSACS.
+ Examens utiles :
L’atrophie cérébelleuse prédomine sur le vermis à l’IRM.
+ Génétique moléculaire :
Le gène a été initialement localisé dans des familles du Québec en 13q12.
Le gène demeure inconnu.
La description de la famille tunisienne prouve que l’ARSACS n’est pas confinée à la population québécoise et que l’étude de ce locus doit être entreprise dans les familles informatives sans diagnostic moléculaire.
* Ataxie spinocérébelleuse infantile :
Décrite en 1994 chez 20 patients finlandais, les premiers signes de l’ataxie spinocérébelleuse à début infantile (infantile-onset spinocerebellar ataxia [IOSCA]) se manifestent entre 1 et 2 ans d’âge, après un développement initial normal, par une maladresse et des difficultés à la marche.
Le tableau typique se constitue de façon rapidement progressive, avec apparition d’une ataxie, de mouvements athétosiques, d’une hypotonie et d’une abolition des réflexes.
Une atrophie cérébelleuse est l’anomalie majeure constatée en imagerie.
Le gène a pu être localisé sur le chromosome 10q24 mais n’est pas encore identifié.
B – ATROPHIES CÉRÉBELLEUSES AUTOSOMIQUES DOMINANTES :
Les ACAD constituent un groupe très hétérogène de pathologies affectant le cervelet et ses voies afférentes et efférentes.
Les découvertes génétiques ont permis de préciser la classification proposée par Harding et largement utilisée.
La prévalence des ACAD est comprise ente 5 et 10/100 000.
Les premiers signes de la maladie débutent en moyenne vers la troisième ou la quatrième décennie mais des formes juvéniles, ou au contraire plus tardives, sont connues.
L’évolution, qui se traduit par l’aggravation lente du syndrome cérébelleux (touchant la marche, la parole, puis les membres supérieurs) et par l’apparition d’autres signes neurologiques est inéluctable sur 15 à 20 ans, avant le décès.
La présence de signes cliniques additionnels permet de distinguer trois types d’ACAD, auxquels il convient de rattacher l’ataxie avec retard mental, le groupe des ataxies avec épilepsie, l’atrophie dentatopallido- luysienne (DRPLA), les maladies à prions, le groupe des ataxies périodiques AD, ainsi que l’hypobêtalipoprotéinémie.
Le chevauchement phénotypique des maladies est important au sein de ces différents groupes, ce qui rend, à l’échelon individuel, l’étude moléculaire nécessaire pour poser un diagnostic précis.
1- ACAD par amplification de triplets CAG :
Les spinocerebellar ataxia (SCA)1, 2, 3, 6, et 7 sont les formes d’ACAD les plus fréquentes.
Elles présentent la particularité d’obéir au même mécanisme génétique, à savoir une amplification de triplets CAG dans la région codante des gènes concernés, aboutissant à une expansion de polyglutamine sur la protéine.
La maladie apparaît lorsque le nombre de triplets dépasse un seuil variable selon les SCA.
Ce mécanisme génétique, commun à d’autres maladies neurodégénératives (maladie de Huntington…), explique le phénomène d’anticipation, c’est-à-dire l’aggravation de la sévérité de la maladie au fil des générations, constatée dans les familles.
Le nombre de triplets est inversement corrélé, d’une part avec l’âge de début de la maladie, et d’autre part avec la rapidité de son évolution. Enfin, la protéine mutée s’accumule sous forme d’inclusions riches en ubiquitine dans les noyaux neuronaux.
La description de grandes séries de malades porteurs d’ACAD par amplification de CAG a permis de préciser l’étendue des signes cliniques pour chaque forme, en dépit de l’important chevauchement phénotypique. Seule la baisse de vision, causée par une dystrophie maculaire progressive, apparaît spécifique de SCA7.
Aucune autre anomalie clinique n’est associée spécifiquement à un génotype donné.
Le tableau clinique de chaque forme varie également en fonction de la taille de l’amplification CAG.
Les examens utiles pour les différencier, en dehors de la biologie moléculaire, comportent un fond d’oeil, une acuité visuelle, et éventuellement un électrorétinogramme, une IRM cérébrale et une étude électrophysiologique avec potentiels évoqués et EMG à la recherche d’une neuropathie.
Cependant, à l’exception de l’atteinte rétinienne dans le SCA7, aucune anomalie paraclinique n’est véritablement spécifique d’un sous-type.
Enfin, leurs principales caractéristiques anatomopathologiques, en plus des inclusions ubiquitinées neuronales.
* SCA1 :
L’évolution est souvent sévère. Le syndrome cérébelleux s’accompagne volontiers d’un syndrome pyramidal avec hyperréflexie et marche spastique.
Les saccades oculaires sont plutôt hypermétriques.
Des modifications touchant le cortex cérébelleux, le vermis et le tronc cérébral sont retrouvées en IRM ainsi qu’en single photon emission tomography (SPECT) et en positon emission tomography (PET).
L’EMG, les potentiels évoqués somesthésiques auditifs (PEA) et visuels (PEV), ainsi que l’électroencéphalogramme peuvent révéler des anomalies.
SCA1 a été le premier gène d’ACAD à être localisé puis cloné.
Il s’agit d’un grand gène dont seuls les deux derniers exons sont codants.
Sur les allèles normaux, les triplets CAG répétés sont interrompus par quelques triplets CAT (codant pour une histidine et non une glutamine).
* SCA2 :
Ce diagnostic peut être suspecté devant une diminution précoce de la vitesse des saccades oculaires, une hyporéflexie témoignant d’une neuropathie axonale, ou des fasciculations.
Des perturbations cognitives incluant une perte de la mémoire verbale et des troubles des fonctions exécutives sont fréquentes.
L’IRM montre habituellement une AOPC.
Les PEA sont altérés et l’EMG témoigne de la présence d’une neuropathie sensitivomotrice axonale.
Le gène SCA2 est localisé sur le chromosome 12q24 et code pour une protéine normale cytoplasmique, l’ataxin-2.
Les triplets CAG des allèles normaux sont interrompus par un ou deux triplets CAA, alors que les allèles mutés portent une expansion parfaite de CAG.
* SCA3 (maladie de Machado-Joseph) :
La maladie de Machado-Joseph (MMJ), ou SCA3, est la forme la plus fréquente en France, devant SCA1 et SCA2 (les autres ACAD étant beaucoup plus rares).
Le tableau clinique est très variable, mais les malades présentent fréquemment une atteinte oculomotrice cérébelleuse avec un nystagmus dans le regard latéral, une poursuite oculaire légèrement saccadée, ou encore une diplopie.
Des signes extrapyramidaux peuvent se manifester, parfois précocement au cours de la progression de la maladie.
Les saccades sont hypométriques.
Sur l’IRM, SCA3 se caractérise par une atrophie sévère de la protubérance et médullaire, accompagnée d’une atrophie cérébelleuse modérée.
Après la localisation du gène SCA3 sur le chromosome 14q, un gène contenant une répétition de triplets CAG a également été localisé dans cette région. Une expansion de triplets a pu être prouvée chez les malades SCA3.
La répétition de CAG est interrompue en trois positions par un triplet CAA et AAG.
* SCA6 :
SCA6 se caractérise par la rareté des signes neurologiques associés au syndrome cérébelleux (ACAD type III), un âge de début plus tardif et une évolution lente de la maladie.
Les premières manifestations peuvent être insidieuses, rappelant le phénotype de l’ataxie épisodique de type 2 (AE-2), qui est allélique de SCA6.
L’IRM cérébrale montre une atrophie du vermis et des hémisphères cérébelleux, alors que le tronc et les hémisphères cérébraux sont épargnés.
La mutation responsable de SCA6 est une expansion de CAG dans le gène codant pour la sous-unité a1A du canal calcium potentieldépendant (CACNL1A4), gène déjà impliqué dans l’AE-2 et dans une forme de migraine hémiplégique familiale.
Il s’agit du seul gène impliqué dans les SCA pour lequel la fonction de la protéine codée est connue.
En plus d’appartenir au groupe des maladies par amplification de CAG, SCA6 s’apparente aux canalopathies puisque l’expansion touche un gène codant pour une sous-unité du canal calcique.
Contrairement à SCA1, 2, 3 et 7, l’expansion de CAG dans SCA6 est stable durant la transmission au cours des générations, ce qui explique l’absence d’anticipation constatée.
* SCA7 :
Une dystrophie maculaire progressive entraînant une diminution de l’acuité visuelle puis une cécité distingue cliniquement SCA7 des autres SCA (ACAD de type II).
En moyenne, le début de la maladie est le plus précoce des SCA par amplification de CAG.
Les saccades oculaires sont ralenties.
L’atrophie prédomine sur le cervelet mais peut toucher la protubérance sur l’examen IRM.
Les modifications de la macula et l’atrophie optique, constatées à l’examen ophtalmologique, constituent les signes les plus précoces de SCA7.
L’électrorétinogramme confirme l’atteinte rétinienne.
La fonction du gène SCA7, localisé puis identifié par clonage positionnel, est inconnue.
De toutes les maladies par amplification de CAG, la répétition CAG de SCA7 est la plus sujette à l’expansion.
Le phénomène d’anticipation génétique y est donc le plus marqué.
2- Autres SCA :
Leur phénotype est encore mal connu en raison du faible nombre de malades décrits.
Récemment, une amplification de triplets CAG a été identifiée dans des régions non codantes de deux gènes : l’un codant pour une protéine de liaison-tata (TBP), et l’autre pour une sous-unité régulatrice de la phosphatase 2A (SCA12).
L’amplification de CAG n’est pas traduite et n’engendre donc pas une expansion de polyglutamine comme sur les autres SCA par amplification de CAG.
Dans SCA8, la responsabilité d’une amplification de CTG est sujette à controverse puisque, au même locus, de telles amplifications ont été mises en évidence chez des sujets témoins et chez des malades atteints de maladies neurologiques différentes.
Enfin, les gènes des dernières SCA connues sont seulement localisés.
Cliniquement, certaines particularités sont néanmoins à relever.
Une neuropathie sensitive périphérique est au premier plan du tableau clinique de SCA4, qui comprend des anomalies des mouvements oculaires et des signes pyramidaux en plus du syndrome cérébelleux.
L’âge de début dans SCA5 est précoce, mais l’évolution lente.
Les réflexes sont exagérés. SCA10 s’apparente aux ACAD de type III, mais le syndrome cérébelleux pur s’accompagne le plus souvent d’une épilepsie motrice généralisée.
Un syndrome cérébelleux pur (avec cependant une exagération des réflexes) et une évolution bénigne caractérisent SCA11.
Le syndrome cérébelleux est également pur dans SCA14, tandis qu’un retard mental est constant dans SCA13.
3- Atrophie dentato-pallido-luysienne :
La DRPLA est exceptionnellement rencontrée, à l’exception du Japon où la prévalence est de 0,2 à 0,7/100 000.
Le tableau clinique varie suivant l’âge de début de la maladie.
Un début avant l’âge de 20 ans se traduit par un tableau d’épilepsie myoclonique progressive associée à une démence ou un retard mental et une ataxie.
Un début plus tardif, après l’âge de 40 ans, se caractérise au contraire par une ataxie cérébelleuse, des mouvements choréoathétosiques, une démence et des manifestations psychiatriques qui peuvent parfois mimer une maladie de Huntington.
Enfin, un phénotype intermédiaire, incluant épilepsie myoclonique non progressive, mouvements choréoathétosiques, ataxie et démence, est associé avec un début entre 20 et 40 ans.
Les anomalies constatées en imagerie cérébrale (scanner et IRM) comprennent une atrophie du cervelet et du tronc, une atrophie corticale et une dilatation ventriculaire.
Une hyperintensité diffuse de la substance blanche est fréquemment détectée en T2 chez les malades avec un début à l’âge adulte.
Une perte neuronale et une gliose touchant les noyaux dentelés, le pallidum externe, ainsi que leurs projections respectives vers le noyau rouge et le noyaux sous-thalamiques, sont les principales lésions neuropathologiques identifiables.
Une démyélinisation centrale diffuse avec gliose est également caractéristique.
Comme dans certaines SCA, une amplification de triplets CAG est responsable de la DRPLA.
La taille des allèles mutés va de 49 à plus de 80 CAG.
L’âge de début de la maladie apparaît inversement corrélé avec la taille de l’amplification.
Cette amplification est instable durant la méiose, entraînant une augmentation de sa taille et aboutissant à un phénomène d’anticipation génétique.
Cette anticipation est plus marquée lors de la transmission paternelle.
La fonction de la protéine localisée dans le cytoplasme des neurones demeure inconnue.
4- Canalopathies :
Le groupe des canalopathies comprend les maladies secondaires à des mutations situées dans des gènes codant pour des canaux ioniques.
Plusieurs de ces maladies ont une présentation neurologique. Les ataxies épisodiques de type 1 et de type 2 se manifestent par des attaques d’ataxie avec un examen neurologique intercritique plus ou moins normal.
Ces deux maladies AD s’ajoutent aux autres causes connues d’ataxie intermittente.
* Ataxie épisodique type 1 :
L’ataxie épisodique type 1(AE-1) se manifeste dès la petite enfance par de brèves crises associant ataxie et dysarthrie.
Les crises sont provoquées par les mouvements et la peur et peuvent survenir plusieurs fois par jour.
Entre les crises, les patients présentent habituellement des myokymies faciales et des mains.
Ces myokymies traduisent un syndrome d’activation musculaire continue, avec un profil EMG particulier.
L’EA-1 est causée par des mutations ponctuelles du gène KCNA1 codant pour un canal potassium potentiel-dépendant.
* Ataxie épisodique type 2 :
Les crises de l’AE-2 débutent plus tardivement et sont plus longues en comparaison à celles de l’AE-1.
Elles sont déclenchées par le stress et l’exercice musculaire.
Certains malades, souffrant ou non de telles crises, vont développer une ataxie progressive et une atrophie cérébelleuse visualisée en IRM.
Des mutations non-sens, aboutissant à des protéines tronquées, sont retrouvées dans le gène CACNL1A4, également impliqué dans SCA6.
Parallèlement, des mutations faux sens de CACNL1A4 ont été identifiées dans des familles atteintes de migraine hémiplégique familiale.
Certains de ces derniers patients développent aussi une ataxie progressive et une atrophie cérébelleuse, ce qui traduit un chevauchement clinique important entre ces trois maladies reliées au même gène.
5- Maladies à prion :
Les maladies à prion héréditaires, encore appelées encéphalopathies spongiformes transmissibles, peuvent se manifester par un tableau ataxique proche de celui des SCA.
Une forme ataxique de syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker est ainsi décrite.
Il en est de même pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale. Les aspects cliniques et génétiques de ces maladies ont fait l’objet d’un autre chapitre récent.
6- Hypobêtalipoprotéinémie :
L’hypobêtalipoprotéinémie se définit par une concentration d’apolipoprotéine bêta (APOB) inférieure au 5e percentile par rapport à la normale, valeur corrélée à l’âge et au sexe.
Elle présente des similitudes cliniques et biologiques avec l’abêtalipoprotéinémie. Une rétinite pigmentaire est fréquemment associée au syndrome neurologique dominé par l’ataxie cérébelleuse et au syndrome digestif de malabsorption des graisses.
Des acanthocytes sont souvent détectés sur le sang périphérique.
Une hypocholestérolémie et un déficit en vitamines A, D, E et K complètent le tableau.
Des mutations tronquantes du gène APOB sont responsables de la majorité des cas. Un second locus vient d’être découvert sur le chromosome 3p21.1-22, révélant l’hétérogénéité génétique de la maladie.
C – AUTRES MODES DE TRANSMISSION :
1- Hérédité liée à l’X :
Cette hérédité liée à l’X est rare dans les atrophies cérébelleuses.
Il convient essentiellement de rappeler la forme adulte de l’adrénoleucodystrophie, traitée dans un autre chapitre, qui peut revêtir une présentation cérébelleuse, mais avec des signes supplémentaires tels qu’une neuropathie périphérique, des anomalies sphinctériennes et des troubles cognitifs et psychiatriques.
La découverte de mutations dans un gène codant pour une sousunité régulatrice de la pyruvate déshydrogénase (localisé en Xp22.1) est à signaler.
Le tableau classique présenté par les garçons est grave, sous la forme d’une encéphalopathie convulsive avec acidose lactique dès la naissance.
Les femmes hétérozygotes, cependant, peuvent présenter un tableau d’ataxie épisodique à début précoce, ou bien adopter une présentation proche de la FRDA.
2- Hérédité mitochondriale :
Les signes cliniques qui doivent faire évoquer une telle hérédité, donc une cause mitochondriale devant une atrophie cérébelleuse, incluent l’apparition de myoclonies ou de crises généralisées après le début de l’ataxie, la présence d’une myopathie, d’une ophtalmoplégie externe, d’une rétinopathie, d’une atrophie optique, d’une hypoacousie, d’une myocardiopathie ou de troubles de la conduction, d’un diabète, d’épisodes de pseudo-occlusions intestinales ou de pseudoaccidents ischémiques cérébraux, ou d’une démence.
Les études au repos, en postprandial et à l’effort du rapport lactate/pyruvate, ainsi qu’une biopsie musculaire incluant une étude de la respiration mitochondriale ou une analyse de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial (ADNmt) peuvent aider à poser le diagnostic.
Il est exceptionnel qu’un tableau d’ataxie pure révèle une mitochondriopathie.
