Introduction :

Les ataxies paroxystiques familiales constituent un groupe hétérogène d’affections neurologiques rares évoluant par crises paroxystiques.

Leur mode de transmission génétique est habituellement autosomique dominant.

Aucune anomalie biochimique n’est identifiable même lors d’un accès sévère et prolongé d’ataxie, ce qui distingue ce groupe d’affections neurologiques des ataxies intermittentes survenant au cours de certaines maladies enzymatiques héréditaires telles que les déficits en pyruvate déshydrogénase ou en pyruvate décarboxylase, les aminoaciduries ou les hyperammoniémies.

La classification des ataxies paroxystiques familiales a été totalement démembrée grâce à l’apport de la génétique inverse qui a permis la localisation puis l’identification des gènes impliqués, puis la corrélation entre le phénotype clinique et le génotype.

Jusqu’à ce jour, deux gènes ont été identifiés : il s’agit, dans les deux cas, de canaux ioniques membranaires voltage dépendants élargissant ainsi le spectre des « maladies à canaux ioniques » ou « channelopathies » aux ataxies paroxystiques familiales et, de façon tout à fait intéressante, à d’autres affections neurologiques paroxystiques beaucoup plus fréquentes telles que la migraine.

Les ataxies paroxystiques familiales sont à ce jour classées en au moins deux groupes génétiquement distincts : l’EA de type 1 et l’EA de type 2 :

– l’EA1, anciennement dénommée l’« ataxie paroxystique familiale avec myokymies » est due aux mutations du gène KCNA1 situé sur le chromosome 12 et codant pour un canal potassique voltage dépendant ;

– l’EA2, anciennement dénommée l’« ataxie cérébelleuse paroxystique familiale sensible à l’acétazolamide », est due aux mutations du gène CACNA1A situé sur le chromosome 19 et codant pour la sous-unité alpha1A d’un canal calcique voltage dépendant.

Les données génétiques récentes sur le gène CACNA1A ont mis en évidence l’existence d’un spectre phénotypique beaucoup plus large des affections liées à ce gène, puisque d’autres types de mutations que celles présentes dans l’EA2 sont responsables soit d’un phénotype de migraine hémiplégique, soit d’un phénotype d’ataxie cérébelleuse progressive dénommée SCA6 (spinocerebellar ataxia 6).

De ce groupe d’ataxies paroxystiques familiales, il est tentant de rapprocher le groupe des choréoathétoses paroxystiques familiales dont le mode de transmission est également de type autosomique dominant, ceci d’autant plus que, chez certains patients, les deux phénotypes d’ataxie et de choréoathétose paroxystique peuvent être associés.

Les choréoathétoses paroxystiques familiales semblent plus hétérogènes sur le plan clinique que les ataxies paroxystiques familiales et sont actuellement classées en deux sous-groupes :

– la choréoathétose kinésigénique paroxystique familiale ;

– la choréoathétose dystonique paroxystique familiale qui est génétiquement hétérogène avec, à ce jour, deux loci positionnés l’un sur le chromosome 1p et l’autre sur le chromosome 2p.

Par analogie avec les ataxies paroxystiques, une pathologie des canaux ioniques est fortement suspectée à l’origine des choréoathétoses paroxystiques.

« Episodic ataxia type 2 » ou ataxie cérébelleuse paroxystique familiale sensible à l’acétazolamide :

L’ataxie cérébelleuse paroxystique familiale sensible à l’acétazolamide ou EA2 est une affection neurologique rare initialement décrite par Parker en 1946.

Avant l’identification du gène responsable, plus d’une vingtaine de familles avaient été rapportées avec une transmission génétique compatible avec un mode autosomique dominant ainsi que quelques cas sporadiques non différenciables cliniquement de la forme familiale, si ce n’est par l’inefficacité de l’acétazolamide pour certains.

Au plan clinique, la maladie évolue selon deux modes : paroxystique et progressif.

Dans les deux cas, il existe une grande variabilité dans l’intensité des symptômes d’un individu à l’autre, même à l’intérieur d’une famille donnée.

Les crises paroxystiques sont relativement stéréotypées.

L’âge de début se situe habituellement dans l’enfance ou chez l’adulte jeune, allant de 1 à 30 ans. Les symptômes sont d’installation rapide et comportent un trouble majeur de la statique associé à une incoordination des membres, une dysarthrie cérébelleuse et un nystagmus.

Des vertiges rotatoires accompagnés de nausées ou de vomissements, une diplopie, des oscillopies, des acouphènes, une paralysie faciale, des céphalées, des cervicalgies, une fatigue intense, des gastralgies, des sueurs profuses et une hyperthermie ont été rapportés au moment de la crise.

Il n’y a jamais de perte de connaissance.

Les crises durent de 15 minutes à plusieurs heures et se répètent à une fréquence variable, pouvant être quotidiennes ou espacées de plusieurs mois.

Elles peuvent disparaître avec le sommeil, même de courte durée.

Chez certains patients, la fréquence des crises a tendance à diminuer avec l’âge.

Certains facteurs déclenchants ont été rapportés dont l’exercice physique intense, l’émotion, l’alcool ou le café. Les mouvements brusques ne sont pas un facteur déclenchant des crises d’EA2, contrairement aux crises d’EA1.

L’acétazolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique, est remarquablement efficace dans la prévention des crises d’EA2.

Il ne s’agit que d’un traitement symptomatique dont l’efficacité apparaît dès les 48 à 72 heures après son début, les crises récidivant très rapidement après son arrêt.

La dose efficace d’acétazolamide varie de 250 à 750 mg/j. Très rarement, certains patients ne répondent pas ou peu à ce traitement, avec parfois la nécessité d’augmenter les doses.

Cependant, un traitement prolongé et à fortes doses d’acétazolamide expose au risque d’effets secondaires, en particulier de lithiases rénales.

Quelques observations de patients ayant répondu à un traitement par le valproate de sodium (seul ou en association avec l’acétazolamide) ou la flunarizine ont été rapportées.

Dans l’intervalle des crises, l’examen révèle le plus souvent un nystagmus battant dans les regards latéraux, isolé ou associé à une ataxie cérébelleuse souvent modérée, à prédominance statique, dont l’évolution est lente et l’âge de début tardif.

Une altération de la poursuite oculaire de même qu’une dysmétrie des membres ou une dysarthrie cérébelleuse habituellement modérées ont également été rapportées.

Plus rarement, il peut exister un déficit mental, une psychose infantile ou une ataxie cérébelleuse sévère aboutissant à un état grabataire.

Il ne semble pas y avoir de corrélation positive entre la fréquence des crises d’ataxie paroxystique et l’intensité des signes cérébelleux permanents.

Au contraire, les deux individus ayant l’ataxie cérébelleuse permanente la plus prononcée n’avaient que peu ou pas de crises paroxystiques dans une famille rapportée par Vahedi et al en 1995.

L’effet de l’acétazolamide pris au long court sur l’évolution de l’ataxie cérébelleuse permanente dans l’EA2 n’est pas établi. Sur le plan biologique, une discrète élévation de la lactatémie sans acidose a été rapportée au cours d’une crise paroxystique.

L’imagerie cérébrale (tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) peut être normale ou mettre en évidence une atrophie du cervelet à prédominance vermienne .

Dans l’intervalle des crises, une élévation anormale du pH intracellulaire du cervelet a été rapportée par une étude en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) (31P).

Cette anomalie se corrigeait après un traitement par acétazolamide dont l’effet pharmacologique est d’induire une acidose métabolique.

La compréhension des mécanismes de l’EA2 a surtout bénéficié de l’apport de la génétique inverse qui a permis d’abord la localisation du gène impliqué puis son identification, et enfin l’identification de la protéine défectueuse.

De façon simultanée, trois équipes différentes ont positionné le gène responsable de l’EA2 sur le bras court du chromosome 19.

Pour ce qui concerne notre équipe, nous avions opté pour une stratégie de gène candidat, la région d’intérêt étant l’intervalle contenant le locus de la migraine hémiplégique familiale (MHF) déjà positionné en 1993 par Joutel et al sur le bras court du chromosome 19.

Notre hypothèse de coallélisme entre l’EA2 et la MHF était basée sur des similitudes cliniques entre ces deux affections neurologiques, en particulier le caractère paroxystique et transitoire des troubles neurologiques et la présence de signes cérébelleux dans l’intervalle des crises de migraine dans environ 20 % des familles de MHF.

Il est intéressant de noter que la même variation dans la sévérité des signes cérébelleux permanents entre les patients est présente à l’intérieur d’une même famille atteinte de MHF.

De même, la fréquence et la sévérité des crises de migraine hémiplégique ne semblent pas être corrélées avec la sévérité de l’ataxie cérébelleuse qui a souvent un caractère discret ou modéré.

Pour cela, une grande famille originaire de la Côte-d’Or, déjà rapportée en partie par Van Bogaert et al, a été analysée avec les marqueurs chromosomiques flanquant le locus de la MHF et a permis de montrer une liaison génétique avec cet intervalle sur le chromosome 19.

De façon simultanée, deux autres équipes ont positionné le gène responsable de l’EA2 dans le même intervalle, confirmant cette localisation.

Le gène responsable de l’EA2 a été identifié par Ophoff et al en 1996 qui rapporta des mutations du gène CACNA1A dans deux familles atteintes.

Le gène CACNA1A code pour la sous-unité alpha1A d’un canal calcique membranaire voltage dépendant s’exprimant abondamment dans les neurones, en particulier dans les cellules de Purkinje chez la souris.

Des mutations de ce même gène étaient retrouvées dans des familles de MHF confirmant le coallélisme de ces deux affections neurologiques paroxystiques.

De façon intéressante, le type de mutations diffère selon le phénotype clinique : une délétion ou une mutation intéressant le site d’épissage aboutit au phénotype d’EA2, alors qu’une mutation de type faux sens aboutit au phénotype de MHF.

Il est probable que les deux premiers types de mutation aboutissent à une protéine tronquée ou aberrante.

Récemment, une première mutation de novo du gène CACNA1A a été rapportée dans l’EA2, démontrant la possibilité de forme sporadique d’origine génétique de cette affection.

L’étude de corrélation phénotype-génotype des familles d’EA2 a permis de mieux préciser le spectre phénotypique de cette affection.

En effet, Baloh et al rapportent, chez certains individus appartenant à des familles liées au locus de l’EA2 et porteurs de l’haplotype malade, une forme progressive d’ataxie cérébelleuse sans aucune crise paroxystique.

Denier et al ont d’une part confirmé sur une grande série de patients la nature truncating de la mutation du gène CACNA1A dans l’EA2 et, d’autre part, réalisé une étude de corrélation phénotype-génotype sur 20 patients.

Parmi eux, trois étaient totalement asymptomatiques, ce qui confirme la pénétrance incomplète de l’affection.

Treize avaient des crises caractéristiques d’EA2 et, dans l’intervalle des crises, des signes cérébelleux permanents à type de nystagmus ou d’ataxie modérée, sauf un patient qui avait un examen neurologique normal.

Trois patients avaient une ataxie cérébelleuse progressive à début précoce et de caractère sévère associée à un déficit mental.

Enfin, une patiente avait des crises de diplopie paroxystique isolée.

De façon tout à fait intéressante, un troisième type de mutation du gène CACNA1A vient d’être identifié.

Il consiste en une expansion de triplets CAG situé à la partie 3’ terminale du gène.

Cette mutation aboutit à un phénotype d’ataxie cérébelleuse progressive à prédominance statique et à début tardif avec cependant la présence, chez quelques patients, de phénomènes paroxystiques d’ataxie.

Ce phénotype a été dénommé SCA6. La mutation de SCA6 est présente dans 1 % des familles françaises atteintes d’ataxie cérébelleuse héréditaire.

L’expansion du nombre de triplets reste faible, variant de 21 à 29 (la taille normale étant de 4 à 17 triplets) .

Il est intéressant de noter qu’aucune expansion de triplets CAG dans le gène CACNA1A n’a été identifiée chez les patients atteints d ‘EA2 analysés par Denier et al.

C’est certainement par la connaissance de la fonction du canal calcique CACNA1A que l’on pourra définir le mécanisme physiopathologique qui aboutit à tel ou tel phénotype clinique.

Il est également probable que d’autres facteurs, génétiques ou non, interviennent dans la sévérité du phénotype clinique, puisqu’une grande variation dans son expression est constatée chez les individus atteints à l’intérieur d’une même famille.

Certaines familles d’ataxies paroxystiques se distinguent de la forme typique de l’EA2 par une durée plus prolongée des crises (plusieurs jours ou semaines), par la prépondérance des signes vestibulaires lors des crises, ou par un âge de début plus tardif des crises (après la deuxième décade), ou encore par l’absence de tout signe d’atteinte cérébelleuse dans l’intervalle des crises.

Le terme de « vestibulopathies paroxystiques » familiales a ainsi été utilisé pour désigner cette forme d’ataxie paroxystique familiale, d’autant plus que la mise en jeu brusque du système vestibulaire par l’intermédiaire du réflexe vestibulo-oculaire ou optocinétique était rapporté comme un facteur déclenchant des crises.

L’analyse génétique d’une de ces grandes familles a exclu une liaison au locus de l’EA2 sur le chromosome 19.

Dans les autres cas, il n’est pas établi si le gène CACNA1A est ou n’est pas impliqué, éventuellement par d’autres types de mutation que ceux décrits dans l’EA2.

Il serait également tentant de rapprocher de ce groupe d’EA2 les autres variétés de migraine comportant lors de l’aura un nystagmus ou une ataxie, dont la migraine basilaire, de même que les vertiges paroxystiques familiaux dont l’association avec la migraine a été soulevée dans certaines familles.

« Episodic ataxia type 1 » ou ataxie paroxystique kinésigénique familiale avec myokymies :

L’EA1 ou l’ataxie paroxystique familiale kinésigénique avec myokymies est une affection neurologique rare de transmission génétique autosomique dominante à forte pénétrance clinique.

Elle a été pour la première fois décrite par Van Dyke en 1975.

En France, aucune famille atteinte n’a jusqu’alors été rapportée.

Cette affection est remarquablement homogène sur le plan génétique et aucun cas sporadique n’a été rapporté.

L’EA1 se caractérise par la répétition de crises d’ataxie, associée à des secousses myokymiques généralisées et une incoordination motrice.

La crise est à début brusque et de durée brève (inférieure à 5 minutes).

Les crises d’EA1 sont typiquement kinésigéniques, c’est-à-dire déclenchées par des mouvements brusques.

Elles surviennent alors volontiers dans un climat de stress ou d’émotion, ou encore d’exercice physique, de fièvre ou de jeûne.

Parfois, la crise est immédiatement précédée d’une sensation prodromale de trémulation ou de raideur progressive des membres.

Rarement des sensations de vertiges, une diplopie, une vision brouillée, des postures dystoniques, un tremblement d’attitude ont été rapportés au moment de la crise.

Très rarement la crise peut durer plusieurs heures et se calmer alors par le sommeil.

L’eau froide a également été rapportée comme un facteur apaisant des crises.

L’âge de début de la maladie est précoce, habituellement dans la petite enfance.

La fréquence des crises est extrêmement variable d’un individu à l’autre, allant de plusieurs crises par jour à des crises espacées de plusieurs semaines.

Comme dans l’EA2, la fréquence des crises a tendance à diminuer avec l’âge.

Dans l’intervalle des crises, l’examen clinique soigneux doit rechercher la présence a minima de petites secousses myokymiques, en particulier au niveau des doigts.

L’absence de nystagmus pendant et entre les crises, de même que l’absence de signes cérébelleux dans l’intervalle des crises paroxystiques d’EA1 font que les deux formes d’ataxies paroxystiques, l’EA1 et l’EA2, sont cliniquement très distinctes.

Dans l’EA1, l’électromyographie permet dans tous les cas (pendant ou en dehors des crises) la mise en évidence des myokymies qui sont des décharges de potentiels d’unité motrice de repos se répétant de façon rythmique.

Une étude anatomopathologique du nerf sural a montré la présence d’une discrète perte axonale.

Contrairement à l’EA2, l’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) est toujours normale.

Un cas autopsique a été étudié sans qu’aucune anomalie ne soit mise en évidence.

Alors que l’acétazolamide n’est que peu ou pas efficace, la phénytoïne et la flunarizine ont un effet préventif sur les crises d’EA1.

Bien que le mécanisme physiopathogénique de l’EA1 n’ait pas été bien connu avant l’identification du gène impliqué, une anomalie de l’excitabilité du nerf périphérique était fortement suspectée en raison de la présence des décharges myokymiques qui traduit le déclenchement répété et spontané de potentiels d’unité motrice au repos.

Il était donc particulièrement tentant de rechercher une anomalie des canaux ioniques, en particulier des canaux potassiques qui sont impliqués dans le maintien du potentiel de repos du nerf.

Grâce à une stratégie de gène candidat, le gène responsable de l’EA1 a été ainsi positionné par Litt et al en 1993 sur le bras court du chromosome 12, à proximité d’un cluster de gènes codant pour des canaux potassiques membranaires.

Browne et al en 1994 ont identifié, dans quatre familles atteintes d’EA1, des mutations ponctuelles sous la forme hétérozygote dans un des gènes codant pour un canal potassique membranaire voltage dépendant, le KCNA1.

L’EA1, bien que rare, est totalement homogène au plan génétique puisque, dans toutes les familles jusque-là analysées, une mutation de type faux sens du gène KCNA1 a été isolée, altérant probablement la perméabilité du canal.

Choréoathétose dystonique paroxystique familiale :

La choréoathétose dystonique paroxystique familiale se transmet selon un mode autosomique dominant avec une forte pénétrance clinique.

Elle a d’abord été décrite par Mount et Reback en 1940.

Elle est également dénommée la choréoathétose non kinésigénique par opposition avec la choréoathétose kinésigénique paroxystique familiale dont les crises sont déclenchées par les mouvements brusques.

Moins de dix familles ont été rapportées dans la littérature.

L’affection débute habituellement dans l’enfance.

Les crises sont de sévérité variable et se caractérisent par la survenue de mouvements anormaux de type dystonique, choréique ou athétosique s’installant parfois progressivement et pouvant soit se limiter à une extrémité du corps, soit s’étendre à l’ensemble du corps y compris le tronc, la face et les yeux.

Les autres symptômes sont une dysarthrie, des troubles de la déglutition et des céphalées.

Les crises durent de quelques minutes à plusieurs heures et cèdent souvent après un sommeil, même de courte durée.

La fréquence des crises est variable, parfois pluriquotidienne, et elle a tendance à diminuer avec l’âge. Les facteurs déclenchants sont l’alcool, le café, le thé, les émotions, l’exercice physique et le jeûne.

Le clonazépam est le traitement le plus efficace pour diminuer la fréquence et la sévérité des crises.

Durant les crises, il n’a pas été enregistré à l’électroencéphalogramme (EEG) d’anomalies épileptiques, mais des anomalies lentes diffuses ont été rapportées.

L’imagerie cérébrale est normale.

Un cas autopsique n’a pas montré d’anomalies.

Dans l’intervalle des crises, l’examen neurologique peut être normal ou anormal, avec des anomalies variables d’une famille à l’autre, suggérant le caractère possiblement hétérogène de cette affection.

Ainsi, dans une famille rapportée par Mayeux et Fahn en 1982, une ataxie cérébelleuse progressive était présente chez tous les sujets atteints dont certains avaient en outre des crises de choréoathétose ou des crises d’ataxie paroxystique.

Dans une autre famille, deux sujets atteints avaient des myokymies dans l’intervalle des crises ; enfin, au sein d’une autre famille, plusieurs sujets avaient des signes pyramidaux allant jusqu’à la spasticité.

Deux localisations chromosomiques ont été positionnées dans trois familles distinctes.

Deux familles américaines ont permis la localisation d’un premier locus au chromosome 2q qui, par la suite, a été confirmée dans une famille allemande.

Une autre famille allemande de grande taille a permis, quant à elle, le positionnement d’un deuxième locus sur le bras court du chromosome 1 à proximité d’un cluster de gènes codant pour les canaux potassiques.

Il faut signaler la particularité du phénotype clinique dans cette famille où plusieurs sujets atteints avaient une paraparésie spastique en dehors des crises de choréoathétose.

Par analogie avec les ataxies paroxystiques familiales, les gènes codant pour les canaux ioniques membranaires constituent les principaux gènes candidats pour la choréoathétose paroxystique familiale.

Choréoathétose kinésigénique paroxystique familiale :

La choréoathétose kinésigénique paroxystique familiale est une affection rare dont la transmission génétique est compatible soit avec un mode autosomique dominant à pénétrance incomplète, soit avec un mode récessif dans certaines familles.

Aucune localisation génétique n’a jusqu’alors été identifiée.

La crise est à début brusque et comporte des mouvements anormaux de type dystonique, choréique ou athétosique.

Une sensation prodromale d’engourdissement ou de paresthésies peut précéder la crise.

Celle-ci est brève, durant en moyenne 1 à 2 minutes.

Elle est typiquement déclenchée par un mouvement brusque.

L’hyperventilation et le stress sont également rapportés comme facteurs favorisant les crises.

L’âge de début est habituellement dans l’enfance. La fréquence des crises est variable, allant parfois jusqu’à 100 crises par jour. L’EEG pendant une crise n’enregistre pas d’activité épileptique.

Les anticonvulsivants comme la phénytoïne, les barbituriques, le Zarontint peuvent être efficaces en prévention des crises.

Le mécanisme physiopathogénique de cette affection qui est possiblement hétérogène sur le plan génétique n’est pas encore connu mais, là encore, une pathologie des canaux ioniques est fortement suspectée.

Il est intéressant de noter qu’un patient ayant une mutation du gène KCNA1 avait une forme clinique particulière associant au phénotype d’EA1, des crises de choréoathétose kinésigénique. Aucun locus n’a encore été positionné pour cette affection.

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