Introduction :

La maladie de Parkinson est l’une des affections neurodégénératives les plus fréquentes.

Elle se définit cliniquement par des troubles moteurs, akinésie, rigidité crantée, tremblement de repos et altération des réflexes de posture, et anatomiquement par une perte des neurones dopaminergiques mésencéphaliques,

particulièrement de la substance noire, et la présence de corps de Lewy au sein des neurones restants.

Le principal traitement consiste à administrer de la L-Dopa, précurseur de la dopamine, et des agonistes dopaminergiques.

Le traitement au long cours a cependant un effet purement symptomatique et n’empêche pas la poursuite du processus dégénératif et la survenue de complications de la thérapeutique dopaminergique, en particulier les fluctuations motrices et les dyskinésies, aboutissant à la perte d’autonomie.

De la théorie environnementale à l’hypothèse génétique :

La cause de la maladie de Parkinson reste encore inconnue.

L’élucidation des mécanismes en cause est pourtant un objectif prioritaire pour permettre la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques susceptibles d’agir sur le processus pathologique lui-même.

Parmi les hypothèses étiopathogéniques, la théorie environnementale a tenu le devant de la scène au tournant des années 1980 après la découverte de syndromes parkinsoniens secondaires à l’intoxication par une substance toxique sélective des neurones dopaminergiques, le 1-méthyl-1,2,4,6-tétrahydropyridine ou MPTP.

La reproduction expérimentale de la dégénérescence dopaminergique nigrostriée induite par le MPTP chez le primate a permis d’effectuer un bond en avant considérable dans l’approche des mécanismes physiopathologiques de la maladie de Parkinson.

Le mécanisme de l’effet toxique du MPTP a été rapidement élucidé. Le MPTP ne devient toxique qu’après son oxydation en 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) par l’enzyme monoamine oxydase (MAO) B.

Son effet neurotoxique peut être prévenu chez le singe grâce à un prétraitement par un inhibiteur de l’enzyme MAO-B (IMAO-B), la sélégiline.

Le MPP+ pénètre les neurones dopaminergiques de façon active grâce au transporteur de la dopamine.

Le MPP+ se lie avec la neuromélanine qui le libère progressivement, puis il est capté par les mitochondries où il exerce son effet toxique en inhibant le complexe I de la chaîne respiratoire.

Cela entraîne un déficit énergétique cellulaire, modifie l’homéostasie calcique et augmente la production de radicaux libres conduisant ainsi à la mort neuronale.

Le modèle MPTP a ouvert de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes responsables de la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire dans la maladie de Parkinson idiopathique. Une dégénérescence par apoptose a été proposée sur la base d’observations anatomopathologiques.

Cette apoptose des neurones dopaminergiques surviendrait à la suite d’une cascade d’événements dont le stress oxydatif constitue l’élément majeur, avec production en excès de radicaux libres oxygénés.

Plusieurs facteurs potentiellement générateurs de radicaux libres ont été mis en évidence dans la substance noire compacte de patients décédés de maladie de Parkinson : un déficit ou une inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, une diminution de la concentration en glutathion réduit GSH et une augmentation de la teneur en fer.

L’interaction entre les radicaux libres et les lipides polyinsaturés entraîne une peroxydation lipidique excessive.

Des travaux récents suggèrent également le rôle majeur joué par des anomalies de conformation, dégradation ou élimination des protéines oxydées. Plusieurs études épidémiologiques de type cas-témoin ont été conduites au cours des années suivant la découverte du MPTP, aux États-Unis, au Canada, en Europe et en Chine.

Même s’il existe des différences méthodologiques, ces études ont dans l’ensemble donné des résultats concordants en faveur d’une plus grande prévalence de la maladie de Parkinson dans les pays fortement industrialisées et plus précisément dans leurs zones rurales caractérisées par l’importante utilisation d’insecticides, pesticides et herbicides ou la consommation d’eaux de sources où de tels produits auraient pu se concentrer.

Cependant, les nombreuses recherches effectuées à la suite de la découverte du MPTP n’ont pas apporté la preuve d’autres foyers d’intoxication au MPTP, ni démontré l’existence d’un lien formel entre un agent toxique précis de l’environnement apparenté ou non au MPTP et le développement ultérieur d’une maladie de Parkinson.

Parallèlement aux recherches de causes neurotoxiques de la maladie de Parkinson, l’hypothèse génétique a connu un essor considérable au cours de ces 10 dernières années.

Le rôle de facteurs génétiques dans l’étiologie de la maladie de Parkinson prend ses racines dès la fin du XIXe siècle, avec la description des premiers cas familiaux par Gowers.

Vers les années 1950-1960 ont été décrites plusieurs grandes familles comportant de nombreux cas de maladie de Parkinson.

Celles-ci comprenaient toutefois des cas de tremblement essentiel sans maladie de Parkinson ou de syndrome démentiel tardif.

De plus, les données anatomopathologiques étaient manquantes ou atypiques.

La piste génétique dans la maladie de Parkinson va connaître une éclipse au cours des années 1980, notamment à la suite de la publication d’une étude de génétique clinique de paires de jumeaux dont l’un était affecté par la maladie de Parkinson.

La faible concordance entre paires de jumeaux allait plutôt à l’encontre de l’implication de facteurs génétiques.

L’hypothèse génétique est relancée au cours de années 1980-1990 sous l’impulsion de Barbeau et de Duvoisin.

L’identification de familles où la maladie de Parkinson a une transmission mendélienne (formes monogéniques) et l’essor des techniques de génétique moléculaire vont permettre un apport décisif, concrétisé par la découverte de plusieurs gènes ou loci.

Une revue générale est présentée sur l’état actuel des connaissances concernant l’implication de facteurs génétiques et le rôle éventuel de l’interaction génétiqueenvironnement dans la pathogénie de la maladie de Parkinson.

Études des cas familiaux :

De nombreux travaux au cours de ces dernières décennies ont porté sur l’estimation de la fréquence des cas familiaux de maladie de Parkinson, à partir de cas index dont les apparentés sont interrogés ou examinés.

Bien que toutes ces études puissent faire l’objet de critiques méthodologiques concernant notamment la représentativité de l’échantillon au sein de la population générale et l’exactitude du diagnostic chez les ascendants et les collatéraux non examinés, celles-ci ont apporté des informations intéressantes qui ont fortement orienté les recherches ultérieures.

Dans l’une des premières études de prévalence des formes familiales de maladie de Parkinson, la proportion de cas familiaux était surestimée du fait de l’inclusion très probable de cas de tremblement essentiel.

Des études plus récentes font état de 10 à 25 % de patients parkinsoniens rapportant une atteinte similaire chez au moins un autre membre de la famille.

Une similitude clinique entre les cas familiaux et les cas sporadiques de maladie de Parkinson est retrouvée dans plusieurs études.

Une analyse cas-témoin démontre que le risque relatif des apparentés au premier degré des patients parkinsoniens est trois à quatre fois supérieur à celui des apparentés des témoins.

Ces différents travaux suggèrent que l’agrégation familiale observée est incompatible avec un mode de transmission lié à l’X ou mitochondrial, mais plutôt de type autosomique dominant avec pénétrance réduite ou autosomique récessive.

Un phénomène d’anticipation des symptômes de plusieurs années d’une génération à la suivante a été décrit, faisant suspecter l’intervention d’une mutation par expansion d’un trinucléotide répété, ce qui n’a pas été démontré pour l’instant.

D’une manière générale, il est important de souligner que la plupart des études ne révèlent presque exclusivement que de « petites familles » comportant deux ou trois cas de maladie de Parkinson possible, rarement plus.

La découverte de « grandes familles » reste un fait exceptionnel.

Études des paires de jumeaux :

Comme nous l’avons signalé plus haut, la première étude de génétique clinique de 65 paires de jumeaux dont l’un était parkinsonien n’était pas en faveur d’une participation de facteurs génétiques.

Le taux de concordance pour la maladie était faible, de l’ordre de 5,6 %, et similaire pour les jumeaux mono- et dizygotes.

Cependant, l’implication de facteurs génétiques pourrait avoir été masquée, au moins partiellement, par plusieurs facteurs : des problèmes méthodologiques (taille insuffisante de l’échantillon et absence de suivi au long cours), l’intrication de facteurs environnementaux, une pénétrance incomplète, l’existence de cas présymptomatiques ou encore un délai d’apparition des premiers signes de la maladie différent de plusieurs années entre un membre de la paire de jumeaux et l’autre.

Cette hypothèse est confirmée par plusieurs travaux que nous résumons ci-dessous.

Le suivi de l’une des paires de jumeaux de l’étude de Ward et al a fait l’objet d’une publication anatomoclinique très récente.

Les deux frères jumeaux avaient été rapportés comme discordants dans l’étude initiale. Le recul évolutif a montré en fait une concordance pour la maladie.

Celle-ci s’est développée chez le second jumeau avec un décalage de 20 ans par rapport au premier, les signes cliniques et les lésions neuropathologiques étant similaires.

Ce fait d’observation s’applique vraisemblablement à d’autres paires de jumeaux.

Plusieurs études par tomographie par émission de positons (TEP) utilisant la [18F]Dopa comme marqueur des neurones dopaminergiques ont été réalisées chez des paires de jumeaux. Burn et al ont montré un taux de concordance de diminution de capture striatale de ce traceur chez 45 % des jumeaux monozygotes et 25 % des jumeaux dizygotes, suggérant la participation d’un facteur génétique.

La poursuite de ce travail sur une plus grande cohorte et une répétition des examens révèle des taux de concordance respectifs de 55 et 18 % dont la valeur augmente avec le temps.

Ce résultat suggère l’existence de formes asymptomatiques de la maladie et une grande variabilité de l’âge de début.

Néanmoins, la concordance inférieure à 100 % pour les jumeaux monozygotes montre que les facteurs génétiques n’expliquent pas à eux seuls la maladie et qu’interviennent également des facteurs environnementaux. Une étude américaine récente de génétique clinique à grande échelle chez des anciens combattants de la Secondaire Guerre mondiale va dans ce sens.

Sur les 19 842 paires de jumeaux étudiées, au moins un cas de maladie de Parkinson probable était observé dans 268 paires.

Sur ce chiffre, des données précises sur le statut neurologique et de la zygotie ont pu être recueillies pour 161 paires de jumeaux.

Le taux de concordance clinique de maladie de Parkinson s’avère similaire entre jumeaux mono- et dizygotes lorsque l’âge de début est de plus de 50 ans, indiquant qu’un facteur environnemental est principalement en cause pour les cas de début tardif.

En revanche, pour les paires de jumeaux dont l’un d’eux a débuté la maladie avant 50 ans, le risque d’être affecté par la maladie chez l’autre jumeau est multiplié par six pour les paires monozygotes comparé aux paires dizygotes, ce qui démontre le rôle important de facteurs génétiques dans les formes à début précoce.

En résumé, les résultats des travaux sur les paires de jumeaux sont compatibles avec une influence prépondérante d’un facteur génétique dans les cas de maladie de Parkinson à début précoce et, au contraire, d’un facteur environnemental dans les cas à début tardif.

Formes autosomiques dominantes (PARK 1, 3, 4, 5 et 8) :

L’analyse de la littérature de ces 50 dernières années permet de retrouver plusieurs familles comportant de nombreux cas de maladie de Parkinson et dont le mode de transmission autosomique dominante est probable.

Outre les premières familles que nous avons déjà mentionnées, d’autres grandes familles ont fait l’objet de travaux particulièrement fructueux sur le plan clinique puis moléculaire, conduisant à l’identification de cinq loci (PARK 1, 3, 4, 5 et 8), dont deux des gènes ont pu être identifiés, l’a-synucléine et l’hydroxylase L1 de l’extrémité C-terminale de l’ubiquitine (UCHL1).

A - PARK 1 :

Il y a une dizaine d’années, le cas d’une famille italo-américaine originaire d’une ville du sud de l’Italie, Contursi, dont une partie a émigré aux États-Unis il y a un siècle et dans laquelle plusieurs dizaines de cas de maladie de Parkinson ont été retrouvés sur cinq à huit générations, a été rapporté.

Une publication ultérieure a recensé dans cette famille 60 cas de maladie de Parkinson probable sur 592 membres.

Le mode de transmission est compatible avec une hérédité autosomique dominante.

La présentation clinique est sensiblement différente de celle de la maladie de Parkinson idiopathique en raison d’un âge de début plus précoce (46 ans en moyenne), d’une évolution plus rapide vers le décès (en moyenne 9 ans), de la présence parfois de signes atypiques tels des troubles de l’oculomotricité et d’une détérioration intellectuelle fréquente.

Cependant, l’examen anatomopathologique de deux patients a révélé des anomalies compatibles avec une maladie de Parkinson idiopathique, en particulier la présence de corps de Lewy dans la substance noire compacte.

Une étude de liaison génétique dans la famille de Contursi a permis d’identifier un locus sur le bras long du chromosome 4.

Le gène a pu être localisé par une technique mixte associant clonage positionnel et approche gène candidat.

Ce gène appelé PARK 1 code pour une protéine déjà connue, l’a-synucléine.

L’anomalie est une mutation ponctuelle G209A, retrouvée dans la famille italienne de Contursi et dans plusieurs familles d’origine grecque, avec des cas asymptomatiques indiquant un taux de pénétrance incomplète. Cette mutation faux sens transforme l’alanine en position 53 en thréonine (Ala53Thr).

La description, dans une famille allemande, d’une autre mutation de type faux sens Ala30Pro est venue confirmer l’implication de ce gène.

Deux études par TEP furent réalisées chez des patients atteints soit de mutation Ala30Pro, soit de mutation Ala53Thr.

Celles-ci révèlent une nette diminution de capture striatale de [18F]Dopa, plus marquée dans le putamen que dans le noyau caudé, somme toute comparable à ce qui est décrit dans la maladie de Parkinson idiopathique.

La détection de l’a-synucléine dans les filaments des corps de Lewy permet d’établir un lien entre ce gène et la maladie de Parkinson.

Un travail expérimental sur des souris transgéniques exprimant l’asynucléine humaine semble indiquer une relation de cause à effet entre l’accumulation de l’a-synucléine d’une part, et la diminution des terminaisons dopaminergiques et l’apparition des signes moteurs d’autre part.

Le rôle de la protéine mutée dans la formation des corps de Lewy est encore mal précisé, tout comme le mécanisme par lequel le processus dégénératif reste limité aux neurones dopaminergiques nigrostriés.

Cependant, des travaux récents suggèrent que la dopamine oxydée en quinones dans les neurones mélanisés pourrait se lier à l’a-synucléine et ainsi stabiliser les oligomères d’a-synucléine qui constitueraient leur forme toxique.

La plupart des cas familiaux décrits concernent des mutations G209A de l’a-synucléine chez des personnes originaires de Grèce, plus rarement d’Italie du Sud, ce qui suggère l’existence d’un effet fondateur commun à toutes ces familles dans cette région méditerranéenne.

Dans un article très récent, Bostanjopoulou et al recensent onze familles publiées et rapportent huit nouveaux cas provenant de six familles différentes.

L’âge de début est relativement précoce (de 35 à 50 ans), la Dopa-sensibilité est le plus souvent très marquée, mais l’évolution de la maladie semble plus rapide que dans la maladie de Parkinson idiopathique, avec un délai moyen de 9 ans entre les premiers symptômes et le décès.

Plusieurs études réalisées depuis l’identification du gène de l’a-synucléine montrent cependant que le gène de l’a-synucléine ne représente qu’un locus mineur en terme de fréquence.

Lors de recherches portant sur plusieurs centaines de familles américaines et européennes, la mutation Ala53Thr n’a pas été détectée et aucune mutation n’a été mise en évidence par séquençage des sept exons du gène. Ainsi, les mutations du gène de l’a-synucléine constituent une cause très rare de maladie de Parkinson.

D’autres gènes sont impliqués dans les formes autosomiques dominantes de maladie de Parkinson, comme le confirment les études postérieures à la découverte du gène de l’a-synucléine que nous présentons ci-dessous.

B - PARK 3 :

Une étude de liaison génétique réalisée dans six familles originaires du Danemark, d’Italie, d’Angleterre et d’Allemagne du Nord a mis en évidence un locus sur le chromosome 2, en 2p13, appelé PARK 3.

Dans ces familles, la transmission est compatible avec un mode autosomique dominant, mais avec une pénétrance réduite, estimée à 40 %.

Le phénotype est superposable à celui de la maladie de Parkinson idiopathique avec un âge de début moyen de 59 ans.

Cependant, dans certaines familles, plusieurs patients ont une démence associée au syndrome extrapyramidal.

L’examen anatomique est compatible avec le diagnostic de maladie de Parkinson, avec perte neuronale et présence de corps de Lewy dans la substance noire du mésencéphale, mais révèle également une dégénérescence neurofibrillaire et des plaques séniles comme dans la maladie d’Alzheimer.

Il reste à découvrir le gène compris dans cet intervalle et dont la mutation cause la maladie, et à déterminer si ce gène est impliqué dans d’autres formes familiales.

C - PARK 4 :

Une grande famille de maladie de Parkinson à mode de transmission autosomique dominant a fait l’objet de plusieurs publications anatomocliniques au cours de la seconde moitié du XXe siècle, la famille Spellman-Muenter.

Le phénotype est similaire à celui d’une forme sporadique de maladie de Parkinson, mais avec un âge de début plus précoce (âge moyen : 33,6 ans) et des signes atypiques dans certains cas, avec apparition précoce d’amaigrissement, de dysautonomie et de démence, ou des formes avec tremblement postural isolé.

Les lésions neuropathologiques comportent une dégénérescence neuronale et des corps de Lewy dans la substance noire mésencéphalique, mais également des vacuoles dans certains neurones de l’hippocampe et d’autres régions cérébrales.

Une étude de liaison génétique récente a permis d’identifier le locus sur le chromosome 4 (4p14-16.3) (PARK 4).

Le gène n’est pas encore isolé.

D - PARK 5 :

Comme l’a-synucléine, l’ubiquitine est l’un des constituants majeurs des neurones en dégénérescence et notamment des corps de Lewy dans la maladie de Parkinson.

Cela suggère l’implication de la voie de dégradation des protéines dans le processus pathologique.

Un déficit de la voie ubiquitine/protéasome, impliquée dans la dégradation des protéines, devrait entraîner la formation d’inclusions intracellulaires pathogènes.

De ce fait, une étude du rôle du gène UCH-L1 a été entreprise dans 72 familles avec une maladie de Parkinson.

Celle-ci a permis de mettre en évidence dans une famille allemande une mutation faux sens Ile 93 Met dans l’exon 4 du gène UCH-L1.

Ce gène est situé sur le chromosome 4p (locus PARK 5), mais en dehors de la région chromosomique identifiée dans la famille Spellman-Muenter.

Il n’y a pas actuellement de données neuropathologiques sur cette famille.

Une mutation du gène UCH-L1 n’a pas été retrouvée, pour l’instant, dans d’autres cas familiaux de maladie de Parkinson. La mutation du gène UCH-L1 entraîne une diminution d’environ 50 % de l’activité enzymatique in vitro.

Bien que son rôle pathogène ne soit pas encore formellement établi, celui-ci est suggéré par des données expérimentales obtenues par l’inactivation du gène chez la souris qui entraîne un phénotype neurologique sévère.

E - PARK 8 :

Le dernier locus connu appelé PARK 8 vient d’être décrit.

Il s’agit d’une famille japonaise présentant une maladie de Parkinson à transmission autosomique dominante, avec une pénétrance incomplète.

Huit porteurs sains et 15 porteurs malades du gène muté sont décrits. Le locus est situé sur le chromosome 12, en 12p11.2-q13.1.

Cela suggère donc que d’autres facteurs modifient l’expression de la maladie, qu’ils soient génétiques ou environnementaux.

Cette région du chromosome 12 code pour différents gènes (Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Isuji S, Obata F. A new locus for Parkinson’s disease (PARK 8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol 2002 ; 51 : 296-301).

Formes autosomiques récessives (PARK 2, 6 et 7) :

A - SYNDROME PARKINSONIEN JUVÉNILE AUTOSOMIQUE RÉCESSIF :

Plusieurs études ont été consacrées aux formes précoces et aux formes juvéniles de maladie de Parkinson.

Il est habituel de considérer que les formes à début précoce de maladie de Parkinson sont celles débutant avant 40 ans (10 % des patients) et les formes juvéniles celles débutant avant 21 ans (très rares).

Les auteurs japonais ont été les premiers à individualiser il y a plus de 40 ans des formes familiales autosomiques récessives de syndrome parkinsonien juvénile.

Les principales caractéristiques de ce syndrome ont été présentées dans une publication récente.

L’âge moyen de début est de 28 ans et varie de 9 à 43 ans ; l’atteinte féminine y est plus fréquente.

La triade bradykinésie, rigidité et tremblement est presque constamment retrouvée, avec cependant un handicap fonctionnel relativement peu sévère et une évolution lente pouvant se faire sur une période de 30 à 40 ans, voire plus.

D’autres signes sont fréquemment associés, tels des réflexes vifs, des épisodes de piétinements, ou une dystonie matinale du pied. Une amélioration par le sommeil (le matin ou après la sieste) est rapportée et très évocatrice, mais inconstante.

La sensibilité à la L-Dopa est excellente, mais au prix de dyskinésies précoces et de fluctuations des performances motrices de type onoff, et parfois de troubles sévères de posture.

L’examen neuropathologique des quelques cas autopsiés montre un profil neuropathologique particulier se distinguant de celui de la maladie de Parkinson idiopathique.

Les lésions sont caractérisées par une perte massive des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte.

De plus, les neurones restants sont par ailleurs peu pigmentés en neuromélanine et sans corps de Lewy.

Une atteinte à un moindre degré des neurones du locus coeruleus a été rapportée.

Ces données neuropathologiques et notamment l’absence de corps de Lewy ont conduit les auteurs japonais à individualiser cette entité clinique et génétique sous le terme de syndrome parkinsonien juvénile autosomique récessif (en anglais, autosomal recessive-juvenile parkinsonism [AR-JP]).

Comme nous allons le voir, l’analyse moléculaire des familles de formes précoces de maladie de Parkinson a permis la découverte de trois loci (PARK 2, 6 et 7) dont un gène majeur, le gène de la parkine.

B - PARK 2 :

Dans les familles avec AR-JP, une étude de liaison génétique a conduit à cartographier sur le bras long du chromosome 6 un locus appelé PARK 2.

Une stratégie de clonage positionnel, facilitée par l’existence de délétions dans la région impliquée dans certaines familles, a ensuite permis d’isoler le gène, qui code pour une protéine appelée parkine.

Le gène correspondant, qui comporte 12 exons, a une taille particulièrement grande puisqu’il s’étend sur 1,5 million de paires de bases.

Depuis l’identification de mutations du gène de la parkine, plusieurs travaux se sont attachés à déterminer sa fréquence, sa répartition géographique, et à préciser les corrélations phénotype-génotype dans les familles où la maladie débute précocement.

Ainsi, il apparaît d’une part que ce type de mutation n’est pas propre au Japon, et d’autre part qu’elle concerne nombre de cas sporadiques à début précoce.

Dans l’étude de Tassin et al, une liaison au locus PARK 2 était probable dans huit des onze familles originaires d’Europe et d’Algérie. Jones et al rapportent des familles PARK 2 au Moyen-Orient et aux États-Unis.

Dans l’étude collaborative européenne très récente à laquelle le réseau français a apporté une contribution importante, la fréquence et le phénotype des patients ayant une mutation du gène de la parkine ont pu être précisés.

La recherche de mutations du gène de la parkine a été réalisée dans 77 familles avec syndrome parkinsonien Dopa-sensible à transmission autosomique récessive et dans 100 cas sporadiques similaires à début précoce avant 45 ans.

La technique de recherche des mutations a utilisé un protocole de polymerase chain reaction (PCR) multiplexe semi-quantitatif suivi dans un nombre important de cas par le séquençage des 12 exons codants du gène de la parkine.

Le profil clinique des patients sans et avec mutation du gène de la parkine a ensuite été comparé.

Les résultats montrent que 49 % des cas familiaux portent une mutation du gène de la parkine, avec un âge de début pouvant varier de 7 à 58 ans.

Une proportion importante de mariages consanguins est retrouvée dans ces familles.

Dans les cas sporadiques, la fréquence des mutations du gène de la parkine est de 18 %, étant étroitement dépendante de l’âge de début : 77 % des cas si celui-ci est avant 20 ans ; 26 % lorsque l’âge se situe entre 20 et 30 ans ; seulement 3 % chez les patients dont les premiers signes sont apparus après 30 ans.

Les patients ayant une mutation du gène de la parkine se caractérisent par rapport à ceux sans mutation par un âge de début plus précoce, une dystonie assez souvent retrouvée (avant tout traitement), la présence fréquente de réflexes vifs, une asymétrie plus rare des signes moteurs, une réponse plus importante et durable à la L-Dopa, et des fluctuations motrices et des dyskinésies sous Dopa-thérapie au long cours plus marquées.

La durée d’évolution est trois à quatre fois plus lente que celle rapportée dans la littérature concernant les patients ayant une maladie de Parkinson idiopathique.

Le délai pour atteindre le stade V de Hoehn et Yahr (stade le plus évolué) est de 40 ans pour les patients ayant une mutation du gène de la parkine contre 10 ans pour la maladie de Parkinson idiopathique.

Sur le plan moléculaire, les mutations mises en évidence dans l’étude européenne portaient soit sur des réarrangements de 19 types différents des exons, avec notamment des cas de délétion et de multiplication des exons, soit sur des mutations ponctuelles de 16 types différents.

Il ressortit clairement de l’étude de Lücking et al que la mutation du gène de la parkine est l’une des causes majeures des formes juvéniles de maladie de Parkinson aussi bien pour les formes familiales autosomiques récessives que pour les formes sporadiques.

Si les mutations du gène de la parkine concernent les formes précoces de syndrome parkinsonien sensible à la L-Dopa, des formes plus tardives, semblables cliniquement à la maladie de Parkinson idiopathique, sont cependant possibles dans certaines familles, avec un âge de début allant jusqu’à 64 ans.

Cependant, la recherche systématique de mutations du gène de la parkine est le plus souvent négative dans les cas de maladie de Parkinson débutant après 45 ans.

Une étude sur l’origine des mutations du gène de la parkine en Europe suggère que les réarrangements d’exons surviendraient de façon indépendante, tandis que les mutations ponctuelles observées dans des familles de localisation géographique pourtant variable seraient transmises à partir d’un ancêtre fondateur commun probablement très ancien.

La mutation du gène de la parkine constitue un modèle de dégénérescence pratiquement pur de la voie dopaminergique nigrostriée.

Le profil métabolique peut être exploré en TEP avec la [18F]Dopa, un marqueur du métabolisme présynaptique de la dopamine.

Une étude préliminaire chez trois patients montre une forte diminution du taux de capture striatale de la [18F]Dopa, représentant 28 % des valeurs témoins dans le putamen et 44 % dans le noyau caudé.

Ce profil métabolique est bien différent de celui rapporté comme normal ou légèrement diminué dans la dystonie Dopa-sensible dont le diagnostic différentiel n’est pas toujours facile cliniquement.

Le problème de la parenté ou de la distinction entre les deux affections est d’ailleurs relancé par une étude récente montrant des délétions sur les exons du gène de la parkine dans des familles européennes présentant un phénotype de dystonie Dopa-sensible.

Depuis la découverte du gène de la parkine, le nombre d’observations anatomiques post-mortem de patients avec maladie de Parkinson à début précoce et chez lesquels une mutation du gène de la parkine est démontrée reste très faible.

Dans trois des quatre cas que nous avons répertoriés, il n’est pas retrouvé de corps de Lewy, marqueur anatomopathologique de la maladie de Parkinson, ce qui est conforme aux résultats des observations anatomocliniques antérieures des auteurs japonais.

En revanche, dans un cas autopsique avec mutation du gène de la parkine publié très récemment, des corps de Lewy sont retrouvés dans la substance noire.

Par ailleurs, il semble que la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte diffère entre maladie de Parkinson idiopathique et forme parkine.

Ces constatations soulèvent plusieurs questions : y a-t-il une similitude neuropathologique entre maladie de Parkinson idiopathique et maladie de Parkinson secondaire à une mutation du gène de la parkine ou s’agit-il d’entités distinctes ?

En d’autres termes, les formes de maladie de Parkinson juvénile avec mutation du gène parkine sont-elles superposables ou non à celles pour lesquelles il n’y a pas de mutation ?

De plus, une autre question débattue concerne le mode même de transmission des mutations du gène parkine.

Il a été suggéré dans certaines familles une hérédité autosomique dominante et non pas récessive, ce qui pourrait correspondre à un phénomène de pseudodominance.

Depuis sa découverte, la parkine a fait l’objet d’intenses et fructueuses recherches qui évoluent très rapidement.

Il s’agit d’une protéine de 465 acides aminés, très conservée jusque chez le nématode et de fonction encore pratiquement inconnue.

Cette protéine comporte deux domaines fonctionnels identifiés ; l’un, à l’extrémité N-terminale, présente une homologie avec l’ubiquitine et l’autre, à l’extrémité C-terminale, est un domaine RING-IBR (in between ring)-RING, commun à d’autres protéines.

Cela suggère que la parkine aurait une fonction de E3 ubiquitine ligase.

Les protéines E3 ubiquitine ligase sont capables d’« ubiquitinyler » des substrats spécifiques en vue de leur dégradation par le protéasome.

Cette observation est utile dans la mesure où les corps de Lewy, structures absentes lorsque la parkine est mutée, sont fortement « ubiquitinylés ». Très récemment, des substrats de la parkine furent identifiés.

De façon intéressante, l’un d’entre eux est une forme glycosylée de l’a-synucléine qui s’accumule chez les patients avec une mutation de la parkine.

Cette découverte permet d’établir un lien fonctionnel entre la parkine d’une part, et PARK 1 (a-synucléine) ou la maladie de Parkinson idiopathique d’autre part.

Plusieurs études d’expression chez l’animal montrent que la parkine, principalement localisée dans les neurones, est distribuée de façon ubiquitaire dans le cerveau. Les résultats obtenus chez l’homme sont similaires.

La protéine parkine est présente en abondance dans les neurones mélanisés de la substance noire compacte chez les sujets normaux comme chez les patients atteints de maladie de Parkinson sporadique, où elle est détectée en association avec l’asynucléine au sein des corps de Lewy.

En revanche, en cas de mutations du gène parkine, l’expression de la protéine parkine est abolie complètement dans toutes les régions cérébrales.

La distribution subcellulaire de la parkine suggère qu’elle est associée à des vésicules impliquées dans le transport entre le cytoplasme et les terminaisons synaptiques.

Il reste à réconcilier l’expression diffuse de la parkine avec la sélectivité de la perte neuronale dans la substance noire compacte et, à un moindre degré, le locus coeruleus qu’entraînent les mutations du gène parkine.

Certains auteurs suggèrent soit l’existence d’une redondance dans certaines régions du système nerveux pour pallier l’inactivation du gène parkine, soit que des protéines importantes, dont le gène parkine assure le turnover, sont exprimées spécifiquement de façon plus importante dans les structures altérées au cours de la maladie.

C - PARK 6 ET PARK 7 :

Dans la grande étude européenne récente, 50 % des formes précoces de maladie de Parkinson n’étaient pas liées à une mutation du gène parkine. Cela suppose que d’autres gènes puissent être en cause.

Très récemment ont été effectivement identifiés des cas familiaux de maladie de Parkinson à transmission autosomique récessive, à début précoce et Dopa-sensibles, pour lesquels une mutation du gène parkine a pu être exclue.

Deux loci distincts mais très proches l’un de l’autre ont pu être identifiés sur le bras court du chromosome 1, chacun dans une famille.

L’un, appelé PARK 6, concerne une famille d’origine sicilienne, tandis que l’autre, PARK 7, porte sur des personnes d’ascendance néerlandaise.

Les loci sont respectivement 1p35- p36 et 1p36. Les données neuropathologiques ne sont pas disponibles.

La fréquence relative des mutations n’est pas connue, mais PARK 6 semble concerner aussi des familles hors d’Italie.

La nature des gènes en cause reste à déterminer.

L’évolution des connaissances est très rapide, puisque des mutations du locus PARK 6 viennent d’être rapportées chez neuf patients appartenant à trois familles italiennes sans relation entre elles.

L’analyse de ces cas montre un mode de transmission autosomique récessif, un âge de début précoce (en moyenne 36 ans), une durée d’évolution moyenne de 21 ans, une asymétrie des signes parkinsonniens, une bonne réponse à la L-Dopa avec la survenue de dyskinésies et l’absence d’atypies cliniques.

Études des gènes candidats et de l’interaction génétique-environnement :

La découverte de plusieurs gènes dans les formes monogéniques de maladie de Parkinson ne doit pas faire oublier que la plupart des cas de la maladie sont sporadiques.

Dans cette éventualité, l’intervention de facteurs de susceptibilité génétique en conjonction avec des facteurs liés à l’environnement est fortement suspectée.

Plusieurs études portant sur des gènes candidats ont de fait été réalisées ces dernières années en se fondant sur des hypothèses physiopathologiques.

S’il existe une interaction entre un facteur génétique et un facteur environnemental, le polymorphisme de certains gènes codant pour des enzymes détoxifiants pourrait exercer une influence sur le métabolisme de substances potentiellement toxiques.

Ce concept fait suite à la mise en évidence d’une hydroxylation déficiente de la débrisoquine par Barbeau et al, soulevant l’hypothèse d’un facteur mixte écogénétique de la maladie de Parkinson.

Il a été effectivement mis en évidence, dans plusieurs études, une association entre la survenue de maladie de Parkinson et certaines formes alléliques du gène CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450.

Le gène code en effet pour l’enzyme débrisoquine 4-hydroxylase, qui joue le rôle d’agent détoxifiant pour de nombreux produits neurotoxiques exogènes, dont le MPTP et les pesticides, et endogènes comme la dopamine.

La fréquence plus grande de ces variantes alléliques, correspondant au phénotype « métaboliseur lent » pour la débrisoquine, pourrait avoir pour conséquence une sensibilité accrue à certains agents toxiques indéterminés à partir d’un certain seuil d’exposition, alors qu’une telle toxicité ne se manifesterait pas pour d’autres formes alléliques.

Cependant, les résultats de nombreuses études publiées à ce jour concernant le polymorphisme du gène CYP2D6 sont souvent contradictoires ou même négatifs, ne permettant pas de conclure à une association formelle entre la fréquence de l’allèle B et un risque accru de maladie de Parkinson, notamment pour les formes sporadiques.

D’autres études de polymorphisme de gènes détoxifiants ont été réalisées, en particulier pour le gène CYP1A1 et celui de la N-acétyltransférase 2, là encore avec des résultats discordants.

De façon similaire, certains auteurs se sont intéressés au polymorphisme du gène codant pour la MAO-B.

La MAO-B produit de l’eau oxygénée H2O2 lors du métabolisme oxydatif de la dopamine.

De plus, l’enzyme MAO-B transforme le MPTP en MPP+, toxique pour les neurones dopaminergiques.

Dans l’hypothèse où un agent de l’environnement apparenté au MPTP serait un facteur causal de la maladie de Parkinson, un tel effet pourrait au moins en partie provenir d’une susceptibilité individuelle chez les personnes ayant une forme allélique particulière du gène codant pour la MAO-B.

Cette hypothèse a été confortée par les résultats de certains travaux sur des polymorphismes de la MAO-B, mais d’autres publications ne confirment pas ces données.

D’autres études d’association ou de liaison avec des loci ou gènes candidats ont été réalisées au cours des 10 dernières années : gènes codant pour une enzyme ou protéine intervenant dans le métabolisme de la dopamine (tyrosine hydroxylase, catéchol-Ométhyl-transférase), ou pour le transporteur présynaptique de la dopamine, les récepteurs dopaminergiques, ou un facteur de croissance neuronale, ou encore des enzymes intervenant dans le stress oxydatif de la dopamine (catalase, superoxyde dismutase, glutathion peroxydase, glutathion S transférase).

Dans l’ensemble, les résultats de ces études sont contradictoires et ne permettent pas de tirer de conclusion claire.

Le rôle du polymorphisme du gène de l’apolipoprotéine E dans la survenue d’une maladie de Parkinson a fait l’objet de plusieurs travaux.

Il est un fait bien établi que l’allèle E4 de l’apolipoprotéine E est associé à un risque accru de maladie d’Alzheimer.

De même, l’association entre maladie de Parkinson et démence de type Alzheimer est démontrée par plusieurs études.

Dans la maladie de Parkinson comme dans la maladie d’Alzheimer, l’âge de début est modulé par le génotype de l’apolipoprotéine E.

Cependant, dans une étude, la fréquence de l’allèle E4 de l’apolipoportéine E s’est avérée similaire entre les patients ayant une maladie de Parkinson familiale ou sporadique et des sujets témoins sains.

D’autres études de liaison ont suggéré un risque accru de maladie de Parkinson avec certaines combinaisons du génotype de l’apolipoprotéine E avec celui de l’a-synucléine, ou du CYP2D6, mais ces données méritent d’être confirmées.

En résumé, les études des gènes candidats et d’interaction génétique et environnement se sont révélées beaucoup moins fructueuses que celles des familles de maladie de Parkinson.

Plusieurs facteurs sont probablement à l’origine des résultats contradictoires publiés.

Les méthodes d’analyse (liaison ou association), comme les critères de diagnostic, varient selon les études.

De plus, la petite taille des échantillons ou l’appariement incorrect des témoins avec les cas peuvent avoir joué un rôle.

Enfin, l’origine des populations étudiées est très variable et il n’est pas impossible de penser que les facteurs de susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson puissent être en partie différents selon le groupe ethnique.

Il sera nécessaire de reprendre tout ou partie de ces recherches en constituant une cohorte de patients et de témoins bien appariés et de taille plus importante pour réaliser des études d’association avec une puissance suffisante.

Conclusion :

Cette revue de la littérature démontre l’évolution très rapide des connaissances grâce à l’approche génétique de la maladie de Parkinson au cours des 10 dernières années.

La mise en évidence de différents gènes (a-synucléine, parkine, UCH-L1…) pose la question de l’existence de plusieurs causes de la maladie de Parkinson et ouvre autant de pistes pour l’approche de la pathogénie.

Les recherches fondamentales en cours tentent de relier différents éléments d’un puzzle très complexe, faisant intervenir la voie ubiquitine/protéasome (parkine, UCH-L1) et l’a-synucléine dont l’implication résulte des études génétiques récentes.

La découverte de plusieurs gènes mutés dans les formes familiales de maladie de Parkinson conduit à penser qu’une modification de la conformation ou de la dégradation d’une protéine ou que son accumulation sont des éléments essentiels à l’origine du processus dégénératif, c’est-à-dire de la mort neuronale, aussi bien dans les formes familiales que sporadiques. Beaucoup reste à faire concernant les recherches génétiques.

En effet, de nombreux cas familiaux et une partie des cas sporadiques pourraient résulter de mutations génétiques non encore identifiées.

Leur découverte nécessite la mise en oeuvre de stratégies de recherches génétiques parfois très lourdes et coûteuses, comme le criblage du génome humain dans des paires de germains atteints, ou un grand nombre de familles avec une maladie de Parkinson.

En l’état actuel, il est prématuré de proposer l’examen de l’acide désoxyribonucléique pour rechercher des mutations génétiques, aussi bien pour une confirmation diagnostique que pour un test prédictif.

Dans les rares formes monogéniques, les analyses à visée diagnostique qui sont envisageables sont encore loin d’être passées dans la routine hospitalière.

Il reste que, pour la plupart des patients, la maladie de Parkinson est probablement d’origine multifactorielle, avec des composantes à la fois environnementales et génétiques qu’il reste à élucider.

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