Introduction :

L’épilepsie est une affection fréquente qui recouvre un ensemble hétérogène de pathologies.

La part des facteurs génétiques dans l’étiologie des épilepsies humaines est importante.

Les études de jumeaux permettent de l’estimer entre 40 à 60 %.

En fait, la participation respective des facteurs environnementaux et génétiques dans le déterminisme d’une épilepsie varie selon la maladie épileptique considérée. Pour de nombreuses épilepsies, on soupçonne un mode de transmission complexe.

L’épilepsie résulte alors de l’action conjointe de facteurs exogènes environnementaux et de gènes (appelés gènes de susceptibilité) qui permettent l’émergence de la maladie.

Cependant, même pour les épilepsies ayant une composante génétique forte (les formes monogéniques d’épilepsies en sont le modèle), les facteurs environnementaux peuvent également intervenir.

Ils pourraient, par exemple, expliquer qu’un individu porteur d’une mutation n’exprime pas la maladie, contrairement à d’autres membres de sa famille porteurs de cette même mutation (pénétrance incomplète de la maladie), ou que la maladie épileptique ait une présentation électroclinique ou une évolution variable chez des individus porteurs de la même mutation (expressivité variable).

Enfin, dans les épilepsies les moins génétiquement déterminées, dues à des facteurs exogènes acquis (infectieux, toxiques, traumatiques...), des facteurs génétiques pourraient également intervenir, expliquant qu’exposés au même facteur, certains individus développeront ultérieurement une épilepsie et d’autres non.

La réalisation d’études génétiques dans l’épilepsie afin d’identifier le ou les gènes impliqué(s) est difficile et se heurte à de nombreux obstacles.

Premièrement, la plupart des épilepsies humaines ont une hérédité complexe et nécessitent la mise en oeuvre de méthodes particulières d’analyses dites méthodes non paramétriques (études de paires de germains, trios, ou études de cas-témoins) qui demandent des séries très larges de patients (souvent plusieurs centaines) difficiles à réunir.

Les épilepsies à transmission mendélienne, qui sont les moins fréquentes, sont théoriquement plus faciles à étudier génétiquement.

Le problème majeur est de disposer de grandes familles où l’on peut étudier de nombreux sujets atteints (au moins 10 pour les épilepsies autosomiques dominantes).

Deuxièmement, les difficultés sont également nombreuses à l’étape du « phénotypage » qui conditionne le succès des analyses génétiques.

Il s’agit principalement de déterminer pour chaque individu de la famille étudiée le statut clinique (atteint ou non).

Le choix des critères électrocliniques de départ peut être déterminant et il ne faut pas méconnaître la possibilité de grandes variations interindividuelles du phénotype, y compris au sein d’une même famille.

La reconstitution de l’histoire clinique de chaque individu peut être problématique, notamment chez les individus les plus âgés de la famille, rendant parfois le statut clinique incertain.

Enfin, il faut savoir que les phénocopies (patients ayant une présentation clinique identique aux formes génétiques de la maladie mais d’origine non génétique) sont fréquentes dans le domaine de l’épilepsie et des convulsions fébriles.

En effet, il s’agit d’affections fréquentes qui peuvent survenir en dehors de tout contexte familial héréditaire.

Pourtant, malgré ces obstacles, des découvertes fondamentales ont été réalisées ces dix dernières années.

Ce sont les épilepsies à transmission mendélienne aussi bien idiopathiques que symptomatiques, qui en ont le plus bénéficié.

Épilepsies idiopathiques :

Elles sont caractérisées par l’absence de déficit neurologique ou intellectuel, la normalité de la neuro-imagerie et leur âgedépendance.

Depuis longtemps, la forte implication des facteurs génétiques dans les épilepsies idiopathiques a été suspectée (prévalence augmentée d’épilepsie par rapport à la population générale chez les apparentés des malades, taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes).

La plupart d’entre elles ont une hérédité complexe et sont multifactorielles.

Celles qui ont une hérédité mendélienne sont rares mais particulièrement instructives de par les mécanismes fondamentaux qui les sous-tendent.

Nous allons détailler celles pour lesquelles des gènes sont identifiés.

A - ÉPILEPSIES IDIOPATHIQUES À HÉRÉDITÉ MONOGÉNIQUE :

1- Épilepsie frontale nocturne autosomique dominante («autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy» ou ADNFLE) :

Ce syndrome familial rare fut décrit pour la première fois en 1994.

Il débute le plus souvent dans l’enfance et est caractérisé par des crises partielles brèves, fréquentes, survenant avec prédilection pendant le sommeil, le plus souvent en salves.

La composante motrice est prédominante : postures dystoniques soudaines (la nature de ces dystonies paroxystiques nocturnes familiales fut longtemps débattue), pédalage, déambulation.

Parfois la symptomatologie se limite à des réveils nocturnes soudains.

Une vocalisation ou une aura de contenu variable précède parfois les manifestations motrices. Les généralisations sont possibles mais rares.

Des erreurs diagnostiques sont fréquentes avec des manifestations de parasomnies (somnambulisme ou terreurs nocturnes).

Les crises persistent souvent à l’âge adulte mais tendent à se raréfier.

La sensibilité à la carbamazépine est généralement bonne.

Cependant, d’importantes variations intrafamiliales peuvent être observées tant au plan clinique qu’évolutif.

Lorsque les électroencéphalogrammes (EEG) percritiques sont interprétables et contributifs, ils montrent une activité critique frontale et/ou temporale.

Ce syndrome familial de transmission autosomique dominante et de pénétrance incomplète est sous-tendu par une hétérogénéité génétique. Un premier locus fut identifié dans une grande famille australienne sur le chromosome 20q13.2.

Une mutation dans le gène CHRNA4, codant pour la sous-unité alpha-4 du récepteur neuronal nicotinique à l’acétylcholine qui touche le deuxième domaine transmembranaire de cette sous-unité, fut identifiée ensuite dans cette famille.

D’autres mutations dans cette même sousunité alpha-4 furent détectées dans une minorité de familles avec ADNFLE.

Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine sont des récepteurs ionotropes hétéropentamériques.

Huit gènes codant pour des sous-unités différentes ont été identifiés chez l’homme.

Au plan fonctionnel, le second domaine transmembranaire de la sous-unité alpha-4 a un rôle-clef dans la perméabilité ionique du canal.

Il a été démontré in vitro que les mutations décrites affectaient les propriétés du récepteur en réduisant son affinité pour l’acétylcholine et sa perméabilité au calcium.

Il semble que les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine neuronaux soient presque exclusivement présynaptiques.

Ils pourraient intervenir dans la régulation de la libération de neuromédiateurs et notamment du glutamate.

Cependant, on ne sait pas encore par quel mécanisme cette altération fonctionnelle du récepteur produit un syndrome épileptique aussi particulier.

Un second locus a été identifié sur le chromosome 15q24 dans une famille unique.

Bien que cette région jouxte celle où sont localisés des gènes codant pour d’autres sous-unités du récepteur nicotinique à l’acétylcholine (CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4), aucune mutation dans ces gènes n’a été rapportée à ce jour.

Récemment, un troisième locus a été identifié dans la région péricentromérique du chromosome 1, et grâce à une stratégie gène-candidat, une équipe italienne et une équipe australienne viennent tout juste d’identifier deux mutations dans le gène CHRNB2 dans deux familles avec ADNFLE.

Ce gène code pour la sous-unité bêta-2 du récepteur nicotinique qui constitue avec la sous-unité alpha-4 le principal récepteur nicotinique neuronal humain.

Cependant, dans la majorité des familles avec ADNFLE, la maladie n’est associée à aucune de ces sous-unités du récepteur nicotinique à l’acétylcholine.

2- Convulsions néonatales familiales bénignes («benign familial neonatal convulsions» ou BFNC) :

Ce syndrome est caractérisé par la survenue de crises cloniques uniou bilatérales, souvent à bascule, de crises apnéiques, ou éventuellement toniques, au cours du deuxième ou troisième jour de vie d’un nouveau-né normal par ailleurs. Rarement, l’EEG percritique montre un aspect « thêta pointu alternant » non spécifique mais évocateur dans le contexte clinique.

L’évolution est généralement favorable, cependant certains enfants présenteront ultérieurement des convulsions fébriles ou développeront une épilepsie.

La forme familiale de ce syndrome (syndrome des convulsions néonatales familiales bénignes) comporte certaines différences par rapport à la forme sporadique (syndrome des convulsions néonatales bénignes) dans laquelle on n’observe jamais de crises toniques, où l’aspect EEG « thêta alternant » est plus fréquemment observé, et où le pronostic est meilleur.

Il s’agit du premier syndrome épileptique idiopathique dans lequel une liaison génétique fut publiée. Une liaison au chromosome 20q puis secondairement au chromosome 8q a été déterminée, mais un troisième locus est suspecté.

Des mutations dans des gènes codant pour des canaux potassium voltagedépendants, KCNQ2 en 20q (gène majoritairement impliqué) et KCNQ3 en 8q (rarement impliqué) ont été identifiées.

Les canaux potassium codés par ces deux gènes ont de grandes homologies de séquences, et sont tous deux exprimés de façon prépondérante dans toutes les régions du cerveau.

Ils sont également très homologues à KCNQ1, exprimé préférentiellement dans le coeur et l’oreille interne, et qui est impliqué dans deux syndromes familiaux : le syndrome du QT long et le syndrome cardioauditif de Jervell-Lange-Nielsen.

Les canaux codés par KCNQ2 et KCNQ3 sont fonctionnellement liés, ce qui permet de comprendre pourquoi des mutations dans chacun d’eux peuvent donner lieu au même tableau clinique.

Ils interviennent dans la repolarisation de la membrane neuronale après une dépolarisation.

Les mutations décrites entraînent une perte de fonction du canal.

L’âge-dépendance de ce syndrome pourrait être expliquée par les variations d’expression des canaux potassium au cours de la vie.

3- Syndrome «generalized epilepsy with febrile seizures plus» (GEFS +) :

Dans certaines familles, des convulsions fébriles sont associées à des crises afébriles.

C’est le cas dans un nouveau syndrome familial décrit en 1997 : le syndrome « GEFS + ».

Ce syndrome est caractérisé par un phénotype familial hétérogène dans lequel les individus atteints présentent des convulsions fébriles particulières (dites « convulsions fébriles plus ») car elles persistent tardivement au-delà de l’âge de 6 ans (limite supérieure d’âge du syndrome des convulsions fébriles « classiques »).

Elles sont souvent nombreuses chez un individu donné.

D’autres membres de la famille peuvent présenter des convulsions fébriles banales, mais l’antécédent de convulsions fébriles n’est pas constant chez tous les individus atteints.

Enfin, des crises afébriles de nature variable sont aussi observées.

Elles étaient décrites, dans la famille princeps, comme étant toutes des crises généralisées (crises tonicocloniques, myocloniques, atoniques, absences).

En fait, d’autres types de crises ont été décrits ultérieurement dans d’autres familles (crises toniques, hémiconvulsives, temporales ou frontales).

Le début de ces crises afébriles est très variable, dans l’enfance, sans ou avec intervalle libre par rapport à la période de convulsions fébriles, ou plus tard à l’âge adulte.

Plusieurs types de crises afébriles peuvent s’observer chez un même individu atteint, donnant lieu à des tableaux électrocliniques plus ou moins typiques d’épilepsie généralisée idiopathique (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsieabsence de l’enfant ou de l’adolescent) ou d’épilepsie myoclonoastatique (ou syndrome de Doose).

Parfois le syndrome épileptique est inclassable selon la classification internationale des épilepsies.

Un déficit intellectuel est parfois observé.

L’évolution et la pharmacosensibilité sont très variables d’un individu à l’autre au sein de la même famille. L’imagerie cérébrale est normale.

Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant et la pénétrance est incomplète.

Il présente une grande hétérogénéité génétique.

En effet, un premier locus fut identifié sur le chromosome 19q13.1, et une mutation dans le gène SCN1B codant pour la sousunité bêta-1 du canal sodium voltage-dépendant neuronal fut détectée dans une famille.

Un second locus en 2q21-q33 semble plus fréquemment impliqué puisque quatre familles ont été rapportées à ce jour.

Deux mutations dans deux familles françaises, situées dans le segment transmembranaire S4 responsable de l’activation du canal, ont été mises en évidence dans le gène SCN1A qui correspond à ce locus et code pour la sous-unité alpha-1 du même canal sodium voltage-dépendant.

Des analyses fonctionnelles dans les ovocytes de xénope ont montré que les mutations dans les sous-unités alpha-1 et bêta-1 semblent altérer les propriétés de ce canal.

Il faut noter que ce canal sodium voltage-dépendant est déjà la cible de bon nombre de molécules antiépileptiques.

Enfin, au moins un troisième locus est suspecté car toutes les familles « GEFS + » ne sont pas liées aux gènes déjà connus.

Les mécanismes expliquant qu’une même mutation puisse donner lieu à des tableaux cliniques aussi variés au sein d’une même famille de « GEFS + » sont actuellement inconnus.

Ces derniers correspondent-ils à des différences régionales d’expression des gènes impliqués ?

Une autre hypothèse serait que ces gènes interviendraient à un niveau très général dans le processus d’épileptogenèse, en tant que gènes de susceptibilité ou modulateurs du seuil épileptogène et que d’autres facteurs, génétiques ou environnementaux, moduleraient l’expression clinique du syndrome.

B - ÉPILEPSIES IDIOPATHIQUES À HÉRÉDITÉ COMPLEXE :

Pour la plupart des épilepsies généralisées idiopathiques (incluant l’épilepsie myoclonique juvénile, l’épilepsie-absence de l’enfant, l’épilepsie-absence de l’adolescent et l’épilepsie à crises grand mal du réveil), c’est un modèle d’hérédité complexe qui semble le plus adapté comme mode de transmission.

Ces épilepsies résultent de l’interaction de facteurs génétiques (gènes de susceptibilité) et de facteurs environnementaux.

Les difficultés rencontrées dans l’étude génétique de ces épilepsies, que nous avons abordées dans l’introduction, expliquent probablement les résultats contradictoires publiés : les localisations suggérées par certaines équipes ne sont pas retrouvées par d’autres.

Il faut souligner qu’au début de ces études il y a toujours un choix conceptuel.

Le premier présuppose que pour l’épilepsie, les gènes de susceptibilité sont nombreux et leurs effets faibles. Il faut alors des effectifs considérables (au moins 100 familles) pour obtenir des liaisons significatives.

En corollaire, on peut diminuer le nombre de gènes en cause et renforcer leurs effets (au plan statistique) en homogénéisant le phénotype des familles étudiées.

L’étape du phénotypage est alors essentielle.

L’autre choix est de considérer qu’il existe des gènes de susceptibilité de l’épilepsie en général (il existerait donc des traits épileptiques) et qu’il existe un « continuum » entre les syndromes épileptiques.

Il est alors possible de grouper des familles avec des épilepsies différentes, ce qui permet d’obtenir des effectifs suffisants en analyses non paramétriques (analyse dans lesquelles on ne détermine pas le mode de transmission).

Une liaison génétique avec les régions 8q, 3p et 1p a été rapportée dans des familles comportant une épilepsie généralisée idiopathique (sans précision syndromique) mais n’a pas été confirmée par la suite.

Parmi les épilepsies généralisées idiopathiques à hérédité complexe, l’épilepsie myoclonique juvénile a été la plus étudiée au plan génétique.

Des résultats contradictoires ont été publiés concernant une liaison au chromosome 6p.

Un deuxième locus en 15q14 (région comportant notamment le gène codant pour la sous-unité alpha-7 du récepteur cholinergique nicotinique) a été décrit.

Enfin, les convulsions fébriles et l’épilepsie ponctuelle rolandique ont avant tout une hérédité complexe.

Une liaison en 15q fut suggérée pour l’épilepsie ponctuelle rolandique dans une étude.

Épilepsies en rapport avec des anomalies héréditaires du développement cortical (troubles de la migration neuronale) :

Elles représentent une cause importante d’épilepsie pharmacorésistante souvent associée à un retard mental.

Les mutations dans le gène LIS 1 (localisé sur le chromosome 17) codant pour une sous-unité non catalytique du platelet activating factor (PAF) acétylhydrolase et le gène DCX (localisé sur le chromosome X) codant pour la double cortine sont les causes les plus fréquentes de lissencéphalie de type 1 (chez l’homme pour DCX).

De plus, le gène LIS 1 est contenu dans la délétion à l’origine du syndrome de Miller-Dieker et les mutations du gène DCX donnent lieu chez la femme à un tableau clinique moins sévère que chez l’homme (double cortex).

Plus récemment de rares cas de syndrome du double cortex ont été également rapportés chez des hommes ayant une mutation dans les gènes LIS 1 ou DCX.

Les produits de LIS 1 et DCX semblent être impliqués dans la fonction des microtubules et interagissent entre eux.

Leur rôle exact dans la migration neuronale au cours du développement cérébral reste à préciser.

Un gène a été identifié pour l’hétérotopie nodulaire périventriculaire familiale.

Il s’agit du gène FLN1 qui code pour la filamine 1, une protéine se liant à l’actine et à d’autres protéines du cytosquelette.

Les mutations dans ce gène sont létales chez l’homme durant la vie embryonnaire.

Chez la femme, une épilepsie pharmacorésistante généralement sans retard mental associé, et des anomalies somatiques diverses sont observées.

Épilepsies myocloniques progressives héréditaires :

Il s’agit d’un groupe de maladies rares ayant en commun certains signes cliniques (début le plus souvent dans l’enfance ou l’adolescence, crises généralisées tonicocloniques, myoclonies, aggravation progressive avec apparition d’une démence et d’une ataxie cérébelleuse), mais dont les étiologies et l’évolution sont variées.

Pendant longtemps, le diagnostic spécifique a reposé sur la réalisation de bilans longs, complexes et coûteux, ne permettant pas toujours d’affirmer l’étiologie précise du syndrome.

Plus récemment, le diagnostic génétique est devenu possible pour certaines épilepsies myocloniques progressives, simplifiant grandement la démarche diagnostique.

C’est le cas en particulier de la maladie d’Unverricht-Lundborg et de la maladie de Lafora.

A - MALADIE D’UNVERRICHT-LUNDBORG :

Cette maladie de transmission autosomique récessive débute classiquement entre 6 et 15 ans.

L’évolution est typiquement lente, l’ataxie cérébelleuse et la détérioration intellectuelle classiquement rares, tardives et modérées.

En fait, les possibilités actuelles de diagnostic génétique permettent de montrer que des formes cliniques moins typiques existent, notamment des formes à début tardif (jusqu’à l’âge de 32 ans).

La présentation clinique et l’évolution peuvent être aggravées par la prescription de phénytoïne.

Les formes balte et méditerranéenne initialement décrites sont dues à des mutations dans le gène de la cystatine B localisé en 21q22.3.

Il existe deux types de mutations qui conduisent soit à une protéine de structure anormale ayant une perte de fonction, soit à une diminution de la transcription du gène.

Il s’agit soit de rares mutations ponctuelles et de délétions dans la région codante du gène, soit majoritairement de l’expansion d’un dodécamère (CCC CGC CCC GCG)n situé en 5’ dans le promoteur du gène.

Tandis qu’à l’état normal le dodécamère existe en deux ou trois copies, les allèles mutés comportent plus de 30 répétitions de celui-ci.

Les premières études ne montrent pas de corrélation entre la taille de l’expansion et l’âge de début de la maladie.

Il semble exister des porteurs de prémutations ayant 12 à 17 répétitions et un phénotype normal, et susceptibles de transmettre des allèles pathologiques à leur descendance (instabilité méiotique de l’expansion).

Les fréquences respectives des deux types de mutations varient selon l’origine géographique des patients.

La forme balte est due généralement à la présence d’une mutation ponctuelle sur un des gènes de la cystatine B et à une expansion sur l’autre, plus rarement à une mutation ponctuelle sur les deux gènes.

La forme méditerranéenne, dans laquelle l’existence d’une consanguinité est fréquente, est due à une expansion de dodécamère sur chacun des deux gènes de la cystatine B.

La cystatine B, un inhibiteur de cystéine-protéases, paraît impliquée dans la protection contre l’apoptose en inactivant directement ou indirectement les caspases.

Cependant, les mécanismes exacts conduisant à la maladie ne sont pas encore connus.

B - MALADIE DE LAFORA :

Cette maladie de transmission autosomique récessive débute entre 10 et 18 ans.

Elle est caractérisée par une aggravation neurologique rapide avec détérioration intellectuelle précoce, et est fatale au bout d’une dizaine d’années d’évolution.

Des crises d’épilepsie focales occipitales sont fréquentes dans cette maladie.

Jusqu’à récemment, le diagnostic reposait sur la recherche d’inclusions intracellulaires particulières par biopsie de peau (corps de Lafora).

Le diagnostic génétique est à présent possible. Le gène impliqué est localisé en 6q23-25.

Il s’agit du gène de la laforine , une protéine tyrosine-phosphatase qui inhibe l’action des tyrosine-kinases.

Cette enzyme pourrait être impliquée dans le métabolisme du glycogène.

Des délétions et mutations ponctuelles homozygotes dans la région codante du gène ont été démontrées dans les familles atteintes.

Un second locus pourrait être impliqué dans la maladie de Lafora.

Maladies de transmission mendélienne et anomalies chromosomiques pouvant comporter une épilepsie parmi les signes cliniques :

De nombreuses maladies héréditaires du système nerveux peuvent comporter une épilepsie dans leur tableau clinique souvent complexe.

Certaines anomalies chromosomiques peuvent également comporter, avec une fréquence variable, une épilepsie.

Les principales sont :

– la trisomie 21 (syndrome de Down) ;

– le syndrome d’Angelman (monosomie partielle 15q11) ;

– la trisomie 12p ;

– le syndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomie partielle 4p) ;

– le syndrome de Klinefelter (XXY) ;

– le chromosome 20 en anneau. Enfin, diverses maladies métaboliques héréditaires peuvent s’accompagner d’une épilepsie (aminoacidopathies, maladies du cycle de l’urée, du métabolisme des purines...).

Conclusion :

Si l’analyse génétique de syndromes épileptiques bien définis au départ a permis la découverte de gènes impliqués dans certains d’entre eux, la génétique a inversement permis d’individualiser de nouveaux syndromes non répertoriés dans la classification internationale des épilepsies et syndromes épileptiques ou d’enrichir le spectre clinique d’entités déjà décrites.

Plus les connaissances avancent dans le domaine, plus l’importance de la composante génétique se confirme, mais plus les bases génétiques de l’épilepsie semblent complexes : transmission polygénique ou mendélienne, hétérogénéité allélique (même gène impliqué dans un syndrome mais types de mutations différents) et/ou hétérogénéité génétique (implication de gènes différents), pénétrance incomplète, expressivité variable. L’identification des premiers gènes responsables démontre que les mécanismes sous-jacents donnant lieu à une épilepsie ne sont pas univoques.

Cependant, à côté de gènes impliqués dans des anomalies morphologiques cérébrales, l’importance des canaux ioniques dans l’épileptogenèse s’affirme à travers l’étude des épilepsies idiopathiques familiales (épilepsie frontale nocturne autosomique dominante et le récepteur nicotinique à l’acétylcholine, convulsions néonatales familiales bénignes et les canaux potassium voltage-dépendants, « GEFS + » et canal sodium voltage-dépendant).

Aujourd’hui, on est tenté de faire de ces épilepsies des « canalopathies ».

Il est intéressant de constater que dans un même syndrome, différentes sous-unités qui participent à la formation d’un canal peuvent être altérées.

Néanmoins, le mécanisme par lequel l’altération de canaux ioniques dont l’expression cérébrale semble diffuse peut conduire à des phénotypes aussi différents reste à élucider.

La plupart des découvertes génétiques ont bénéficié aux épilepsies à hérédité monogénique qui sont pourtant les plus rares.

Toutefois, il est prévisible que ces découvertes pourront avoir des retombées pour la compréhension des épilepsies à hérédité complexe.

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