Introduction :

Les antiviraux ont connu un essor considérable au cours de ces dernières années.

De nouvelles molécules sont désormais à la disposition des pneumologues ou susceptibles de l’être prochainement.

L’objet de cette mise au point est d’en présenter les principales caractéristiques en précisant dans quelle mesure ces molécules contribuent à une prise en charge nouvelle des infections virales respiratoires.

Les antiviraux actifs sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont été exclus en raison de l’étendue et de la spécificité du sujet, débordant le cadre de la pneumologie.

Un plus long développement porte sur les antineuraminidases en raison de leur mise au point récente et de leur impact envisageable en santé publique.

Agents des infections virales respiratoires :

Les virus responsables des infections respiratoires peuvent être classés en deux groupes : les virus à tropisme respiratoire essentiel, dont la réplication est limitée aux voies respiratoires, et les virus à tropisme respiratoire occasionnel, responsables d’une infection généralisée.

La classification des virus est basée sur le type de l’acide nucléique dans le génome viral (acide ribonucléique : ARN ou acide désoxyribonucléique : ADN), les caractéristiques des protéines de structure et la fréquence ou l’absence d’une enveloppe lipidique entourant la particule virale (péplos).

Chaque famille de virus comporte des types antigéniques distincts.

L’instabilité antigénique, c’est-à-dire l’éventualité d’une modification progressive ou brutale du génome viral, est variable d’un virus à l’autre.

Elle s’observe surtout avec les virus à ARN.

L’une des raisons est que les enzymes responsables de la réplication des génomes à ARN sont dépourvues des propriétés de contrôle et de correction des erreurs de recopiage que l’on trouve chez des virus à ADN.

La variabilité génétique des virus à ARN leur permet des adaptations multiples.

C’est une des caractéristiques des virus influenzae et une limite des traitements curatifs et prophylactiques de la grippe.

Chimiothérapie antivirale des infections respiratoires :

L’essor de la chimiothérapie antivirale a été longtemps freiné par l’une des principales caractéristiques des virus d’être des pathogènes intracellulaires obligatoires ; l’intrication de leur processus de synthèse au métabolisme de la cellule hôte ayant pour conséquence un effet cytopathogène et des signes d’intolérance clinique majeurs.

Des progrès ont été réalisés dans un premier temps par la mise au point de médicaments interférant soit avec la pénétration et la libération des virus (amantadine, rimantadine), soit avec leur réplication, indépendante des fonctions de la cellule hôte (aciclovir, ganciclovir, foscarnet).

La plupart de ces molécules sont des analogues de nucléosides et agissent par compétition.

Une avancée notable a été la modélisation assistée par ordinateur de molécules inactivant spécifiquement des récepteurs ou des enzymes viraux (zanamivir, oseltamivir).

Une revue générale parue il y a peu recensait 11 antiviraux approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), à l’exclusion des anti-VIH.

Les progrès les plus récents ont porté sur des antiviraux actifs au cours de la grippe, de l’infection à virus respiratoire syncytial (VRS) et des infections à varicella zoster virus (VZV) et cytomégalovirus (CMV).

A - MÉDICAMENTS ANTIVIRUS INFLUENZA :

On dispose de trois types d’antiviraux : l’amantadine (et la rimantadine) agissant à la phase précoce de l’infection cellulaire, la ribavirine d’action non spécifique lors de la réplication du génome viral, et les antineuraminidases, récemment mises au point, agissant à la phase tardive sur la libération des virions néoformés.

1- Amantadine (et rimantadine) :

L’amantadine (Mantadixt) et la rimantadine (Roflualt), ont été développés dans les années 1960-1970 comme antiparkinsoniens à l’origine.

Ce sont des inhibiteurs de la protéine M2 des virus de la grippe A (ils sont dénués d’action sur les virus B).

La protéine M2 est un canal à protons, essentiel pour acidifier l’intérieur des particules virales et permettre la libération des ribonucléoprotéines virales dans le cytoplasme de la cellule hôte.

Par ce mécanisme, après pénétration du virus et internalisation dans l’endosome, ces médicaments bloquent la décapsidation virale.

La biodisponibilité est bonne après administration orale ; la demi-vie est de 15 à 20 heures, l’élimination est rénale pour l’amantadine, hépatique et rénale pour la rimantadine.

Plusieurs études expérimentales et cliniques ont documenté l’efficacité de ces produits à titre curatif et prophylactique.

La rimantadine a démontré une efficacité supérieure in vitro et in vivo et une meilleure tolérance mais elle a été retirée du marché en 1993.

Administrée à la dose de 200 mg/j en deux prises (5 mg/kg/j chez l’enfant, 100 mg/j chez la personne âgée) durant les 24 à 48 premières heures suivant l’apparition des symptômes, l’amantadine entraîne une amélioration et une réduction de la durée des symptômes de 1 à 2 jours.

Il n’y a pas de documentation sur la réduction du nombre et de la gravité des complications ni de la mortalité chez des sujets à risque.

À la même dose, l’amantadine prévient l’infection expérimentale et naturelle par la grippe A.

L’efficacité de la protection est variable d’une étude à l’autre.

Des effets secondaires s’observent dans environ un tiers des cas, portant sur le système nerveux central dans 10 à 13 % des cas (nervosité, anxiété, difficulté de concentration, insomnie) et sur le tube digestif occasionnellement (nausées, anorexie, dyspepsies). Ces effets sont maximaux après 3 à 4 jours de traitement et cessent à l’interruption de celui-ci.

Une réduction de la dose est nécessaire chez les insuffisants rénaux et conseillée chez les personnes âgées.

Il y a une augmentation du risque de convulsions en cas de comitialité.

Les virus développent une résistance après 2 à 3 jours de traitement chez environ un tiers des sujets.

Le risque de diffusion de ces souches résistantes pose un problème en milieu institutionnalisé et chez des sujets à risque immunodéprimés.

Il n’a pas été établi que l’acquisition de la résistance s’accompagne d’une plus grande virulence et de plus de morbidité.

En définitive, l’inefficacité sur le virus de la grippe B, l’acquisition fréquente et rapide d’une résistance (avant la fin du traitement) et une tolérance médiocre limitent les indications thérapeutiques de l’amantadine.

2- Ribavirine :

La ribavirine est un analogue nucléosidique proche de la guanosine, synthétisée en 1970.

Elle inhibe in vitro la réplication de plusieurs virus à ARN et à ADN (VRS, adénovirus, virus influenza A et B, parainfluenza, virus ourlien, virus de la rougeole…).

Son mode d’action aux différentes étapes de la réplication du génome viral est complexe et mal élucidé.

Les études pharmacocinétiques conduites chez l’animal montrent que 70 % du médicament inhalé se déposent sur l’arbre respiratoire après administration par aérosol contre 1 % a près administration intraveineuse.

La tolérance est bonne.

Toutefois, par voie orale ou parentérale, la ribavirine est responsable d’une anémie transitoire dose-dépendante.

Cet effet n’a pas été observé avec la voie aérosol.

Les études portant sur l’efficacité thérapeutique par voie orale n’ont pas été concluantes.

Un bénéfice thérapeutique a été démontré, en revanche, dans quatre études sur cinq après administration par aérosol, qu’il s’agisse de grippe A ou B.

Dans quelques observations anecdotiques, de bons résultats ont été signalés après traitement par aérosol au cours de grippes sévères ou compliquées.

L’utilisation de la ribavirine en France est autorisée en aérosol chez des sujets à haut risque, quasi exclusivement au cours d’infections à VRS.

3- Antineuraminidases :

La neuraminidase est une glycoprotéine de surface des virus de la grippe.

Elle agit en fin de réplication en clivant le pont entre les particules virales néoformées et la membrane de la cellule infectée.

Ce clivage s’opère par destruction de l’hémagglutinine virale et a pour conséquence la libération dans l’organisme des virus néoformés.

Les antineuraminidases sont des analogues de l’acide sialique.

Ces enzymes inhibent par compétition spécifique l’action de la neuraminidase en bloquant le site actif de l’acide sialique, son substrat naturel.

Il s’ensuit une entrave au relargage des virons qui s’agrègent à la surface de la cellule hôte par liaison de leur hémagglutinine aux résidus d’acide sialique non clivé.

La dissémination virale s’en trouve ainsi diminuée.

L’action des antineuraminidases s’exerce indifféremment sur les virus influenza A et B.

Elle est 100 à 1 000 fois supérieure in vitro à celle de l’amantadine, et 1 000 fois supérieure à celle de la ribavirine.

Elle persiste vis-à-vis de souches résistantes à l’amantadine.

Deux antineuraminidases sont actuellement disponibles, le zanamivir (Relenzat) mis au point en 1993, et l’oseltamivir (Tamiflut) en 1997.

Le zanamivir a une faible biodisponibilité orale et se présente sous la forme d’une poudre sèche (mélangée à du lactose) destinée à l’inhalation orale à l’aide d’un diskhaler similaire à celui utilisé dans le traitement de l’asthme.

La posologie recommandée est de 10 mg deux fois par jour durant 5 jours.

Environ 10 à 20 % du médicament atteint l’arbre bronchique et les poumons, 70 à 90 % se déposant dans l’oropharynx.

Moins de 20 % passent dans la circulation systémique et 90 % du médicament absorbé sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine.

La demi-vie sérique est de 3 à 5 heures.

L’oseltamivir est une prodrogue bien absorbée dans le tractus digestif, rapidement transformée en médicament actif après désestérification dans l’intestin et le foie : la posologie est de 75 mg/j deux fois par jour per os durant 5 jours.

La biodisponibilité est d’environ 80 %.

La demi-vie plasmatique est de 6 à 10 heures. Le produit est excrété inchangé dans l’urine.

Aucune interaction médicamenteuse n’a été rapportée avec ces deux médicaments.

Ils n’empêchent pas le développement de la réponse immunitaire après vaccination ou infection. L’efficacité clinique a été évaluée à titre curatif et prophylactique.

Quatre essais cliniques en double aveugle versus placebo ont été publiés avec le zanamivir en traitement curatif.

Le bénéfice thérapeutique se traduit par une réduction moyenne de 1 à 3 jours de la durée de la maladie ainsi qu’un allègement des symptômes, d’autant plus significatif que le traitement aura été plus précoce.

Il y a une diminution significative des prescriptions d’antibiotiques et des complications.

Ces données ont été confirmées en pédiatrie chez des enfants de 5 à 12 ans.

D’après une méta-analyse portant sur sept études incluant des essais en cours de publication, Monto et al observent un bénéfice plus significatif chez des patients ayant des symptômes initiaux plus sévères ou chez des patients de plus de 50 ans, ou chez des patients étiquetés à haut risque (plus de 65 ans, une comorbidité ou une immunodépression) : le raccourcissement moyen de la durée de la maladie est dans ce cas de 2,5 jours.

Le regroupement de huit études permettant d’individualiser 394 patients atteints de grippe à virus B démontre un raccourcissement de la durée des symptômes chez ces patients de 2 jours.

Enfin, une étude chez 525 patients atteints d’asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est significative en faveur du produit avec une réduction des complications nécessitant un traitement antibiotique et/ou des médications à visée respiratoire de l’ordre de 58 % par rapport au placebo.

Trois essais cliniques ont été réalisés en double aveugle versus placebo avec l’oseltamivir en traitement curatif.

Les résultats se superposent à ceux obtenus avec le zanamivir, chez l’adulte et l’enfant, en termes de réduction de la durée de la maladie et d’allègement des symptômes, de réduction des complications nécessitant un traitement symptomatique et/ou une médication à visée respiratoire.

On ne dispose pas toutefois, avec ce produit, d’étude dans une sous-population de patients à haut risque.

Qu’il s’agisse du zanamivir ou de l’oseltamivir, aucune étude à ce jour n’a évalué le bénéfice de ces traitements sur les complications graves de la grippe (pneumonie, fréquence et durée d’une hospitalisation).

Aucune étude n’a comparé les deux antineuraminidases entre elles ou avec l’amantadine.

Ils confirment l’efficacité équivalente des deux produits en cas d’épidémie de grippe dans la communauté : l’efficacité moyenne a été évaluée à 84 % pour le zanamivir et 74 % pour l’oseltamivir ; ou à partir d’un casindex familial : l’efficacité moyenne a été évaluée à 79 % pour le zanamivir et 84 % pour l’oseltamivir.

En cas de grippe expérimentale après inoculation nasale, l’efficacité clinique de l’oseltamivir a été de 100 %. Les effets indésirables sont relativement rares.

Avec le zanamivir, à côté d’effets secondaires mineurs tels que toux, céphalées, gêne au niveau de la gorge, quelques cas de bronchospasme ont été signalés après la commercialisation du produit.

Dans une étude portant sur 525 patients atteints de BPCO et d’asthme, le profil de tolérance a été superposable à celui du placebo et il n’a pas été décrit d’altération significative du volume expiratoire maximal-seconde (VEMS).

La grippe étant en s o i un mode de décompensation de l’asthme, il peut être utile d’associer ou de majorer un traitement bronchodilatateur chez un asthmatique grippé sans qu’il y ait une contre-indication au zanamivir.

Des effets indésirables ont été signalés chez environ 15 % des patients traités par oseltamivir : nausées, vomissements, céphalées.

Une résistance aux antineuraminidases peut être induite vis-à-vis des virus grippaux A et B in vitro après de nombreux passages cellulaires.

L’apparition d’une résistance en clinique semble rare.

Les antineuraminidases constituent une avancée thérapeutique certaine vis-à-vis d’une infection qui représente périodiquement un fléau de santé publique. Ils n’ont pas vocation à se substituer à la vaccination grippale qui demeure le traitement préventif de référence.

En cas d’épidémie, ils constituent une alternative à titre préventif chez le non-vacciné ou en cas de souche pandémiogène non incluse dans le vaccin.

À titre curatif, ils peuvent être prescrits dans les 24 à 48 premières heures d’un syndrome grippal en cas d’épidémie de grippe dûment confirmée.

B - MÉDICAMENTS ANTIVIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL :

La ribavirine a été mentionnée parmi les antigrippaux.

Son activité en aérosol sur la bronchiolite à VRS de l’enfant a donné lieu à de nombreuses études, évaluant le bénéfice thérapeutique sur la durée d’hospitalisation, de l’oxygénothérapie et/ou de la ventilation artificielle.

En France, la ribavirine est prescrite en traitement compassionnel chez des sujets à haut risque : enfant atteint d’une maladie sous-jacente (cardiopathie congénitale, dysplasie bronchopulmonaire, mucoviscidose…) ou en situation de détresse respiratoire.

Le produit est administré en nébulisation ou dans le circuit du respirateur 12 à 18 heures par jour pendant 3 à 7 jours.

À titre préventif, on dispose désormais des immunoglobulines anti-VRS et d’anticorps monoclonaux.

Les immunoglobulines (Ig) anti-VRS réduisent les infections et les durées d’hospitalisation.

Elles s’administrent en une injection intraveineuse mensuelle pendant 4 mois.

Leur coût est très élevé. Elles sont réservées aux nourrissons atteints de bronchodysplasie.

Le palivizumab (Synagist) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du VRS.

Il exerce une puissante activité neutralisante et d’inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS.

Dans un essai contrôlé contre placebo de prévention de l’infection à VRS chez l’enfant à haut risque, 1 502 enfants ont été inclus.

Le groupe traité recevait cinq doses de 15 mg/kg injectées à 1 mois d’intervalle.

Le bénéfice thérapeutique a été de 55 % sur l’incidence des hospitalisations.

En raison de son coût élevé, le palivizumab est réservé aux nourrissons atteints d’affections respiratoires subaiguës ou chroniques traitées au long cours, au début de la période d’épidémie, aux prématurés nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines, avec antécédents de dysplasie bronchopulmonaire et âgés de moins de 6 mois au début de la période d’épidémie.

Il n’a pas été observé de toxicité significative mais le risque potentiel de réaction anaphylactique ou allergique locale existe comme avec toute préparation protéinique.

C - MÉDICAMENTS ANTIVARICELLAZOSTER VIRUS ET CYTOMÉGALOVIRUS :

L’aciclovir est un analogue de la désoxyguanosine (acycloguanosine).

Après pénétration intracellulaire, l’aciclovir est transformée en aciclovir triphosphate sous l’action d’une thymidine kinase induite dans la cellule infectée par le virus VZV, ou par une phosphotransférase produite par le CMV.

L’aciclovir (Activirt, Zoviraxt) inhibe la synthèse de l’ADN viral par un mécanisme de compétition. L’absence de production d’aciclovir triphosphate dans les cellules non infectées et la spécificité pour l’ADN viral expliquent les effets toxiques minimes.

La biodisponibilité orale du produit est médiocre : une dose de 800 mg est nécessaire pour obtenir une concentration au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) 50 du VZV.

De plus, la demi-vie est courte impliquant une administration toutes les 4 à 6 heures.

Les études cliniques ont démontré un bénéfice thérapeutique au cours de l’infection à virus herpès chez l’immunodéprimé, au cours de la varicelle et dans certaines formes cliniques d’infection à CMV.

Le valaciclovir (Zélitrext) est disponible uniquement sous forme orale et peut être utilisé dans le traitement de la varicelle et en prophylaxie de l’infection à CMV.

Le ganciclovir (Cymévant) est un homologue de l’aciclovir.

Il est transformé in vivo en ganciclovir triphosphate par une phosphotransférase des cellules infectées par le CMV ; il inhibe l’ADN viral par un mécanisme de compétition, comme l’aciclovir.

Sa longue demi-vie intracellulaire, de l’ordre de 12 heures, rend compte d’une activité largement supérieure à celle de l’aciclovir sur le CMV.

C’est désormais le traitement de référence de l’infection grave à CMV chez l’immunodéprimé, particulièrement au cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) et après transplantation de moelle osseuse (en combinaison avec des globulines immunes).

En traitement curatif, le médicament est prescrit à la posologie de 5 mg/kg toutes les12 heures sur une durée de 14 à 21 jours.

En relais ou en traitement prophylactique, il peut être administré par voie orale à la posologie de 3 g/j en trois prises.

La toxicité est principalement hématologique : neutropénie et thrombopénie, apparaissant surtout durant la seconde semaine du traitement.

L’utilisation concomitante de drogues cytotoxiques est déconseillée.

Quelques rares souches de CMV résistantes au ganciclovir ont été isolées (chez des patients atteints de sida).

Le foscarnet (Foscavirt) est un pyrophosphate inorganique analogue de l’acide phosphonoacétique actif in vitro sur les virus herpès et le VIH.

Il est indiqué en cas d’infection à VZV ou herpes simplex virus aciclovir-résistant, et en cas d’infection par CMV ganciclovir-résistant ; mais des souches résistantes au foscarnet peuvent s’observer.

Les effets secondaires sont dominés par la néphrotoxicité et des troubles du système nerveux central.

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