Angiopathies amyloïdes cérébrales
Cours de Neurologie
Introduction
:
Les angiopathies amyloïdes cérébrales se définissent par la présence
de dépôts amyloïdes dans la paroi des vaisseaux cérébraux.
Leur
présentation est variable, allant de la simple présence
asymptomatique de dépôts amyloïdes dans des vaisseaux cérébraux
normaux, jusqu’à une atteinte sévère de la paroi artérielle.
Les angiopathies amyloïdes cérébrales sont probablement des causes
fréquentes d’hémorragies cérébrales et contribuent à la pathogénie
de certains infarctus cérébraux et de leucoencéphalopathies.
Elles restent souvent méconnues en l’absence d’examen
anatomopathologique.
Les démences sont fréquentes chez les
sujets porteurs d’angiopathies amyloïdes cérébrales, en raison de
l’association d’hémorragies et d’infarctus cérébraux, et d’une leucoencéphalopathie.
Le terme « amyloïde » est utilisé pour décrire des dépôts de protéine
ayant des caractéristiques physiques communes : leur configuration b-plissée, donnant une biréfringence verte en lumière polarisée après
coloration par le rouge Congo, leur structure fibrillaire, leur
insolubilité.
Les substances amyloïdes sont fluorescentes en
lumière ultraviolette après coloration par la thioflavine S ou T.
Les propriétés physiques qui définissent les substances amyloïdes
sont liées à la configuration physique de la protéine,
indépendamment de sa nature biochimique.
La caractérisation
biochimique est donc fondamentale pour la classification des
angiopathies amyloïdes cérébrales.
C’est une
surproduction ou un défaut de dégradation des précurseurs circulants des protéines impliquées qui sont responsables de la
plupart des angiopathies amyloïdes. Une anomalie génétique peut
induire la production d’un variant des précurseurs des protéines
amyloïdes.
Tous les cas connus d’angiopathies amyloïdes
héréditaires ont une transmission autosomique dominante et
n’ont été décrits que dans quelques familles : leur importance
pratique est effectivement quasi nulle, mais ces formes héréditaires
servent de modèle utile à la connaissance de formes très fréquentes
comme l’angiopathie amyloïde Abêta sporadique ou l’angiopathie
amyloïde Abêta de la maladie d’Alzheimer.
Il existe de nombreuses
protéines différentes qui peuvent s’accumuler sous forme
d’amyloïde et de nombreuses affections qui sont associées à la
formation d’amyloïde.
La plupart des protéines impliquées ont une
affinité élective pour un tissu ou un organe donné.
Les études immunocytochimiques sont essentielles pour caractériser le type de
substance amyloïde impliqué dans la pathologie.
Deux types de dépôts amyloïdes intracérébraux peuvent être associés aux
angiopathies amyloïdes cérébrales sporadiques : l’amyloïde Abêta et la cystatine C.
Nous n’envisageons pas dans cette revue les dépôts
amyloïdes associés à la présence de malformations, de lésions postradiques, de plasmocytomes ou de lésions pseudotumorales
appelées amyloïdomes.
Le peptide impliqué dans le type le plus fréquent d’angiopathie
amyloïde cérébrale a successivement été intitulé peptide amyloïde
A4, bA4 et finalement Abêta.
Le peptide Abêta est le produit de la
protéolyse d’un précurseur de grande taille, le précurseur de la
protéine Abêta amyloïde (APP), qui correspond à un récepteur de
surface membranaire.
L’APP comporte plusieurs isoformes, dont la
synthèse résulte de l’épissage alternatif du produit d’un seul gène
localisé sur le chromosome 21.
Les transcriptions dominantes de ce
gène sont appelées APP 695, APP 751 et APP 770.
Ils diffèrent dans
la mesure où l’APP 751 et l’APP 770 contiennent un exon 7 qui code
un inhibiteur de type Kunitz. L’APP 695 est la forme prédominante
dans le tissu neuronal, alors que l’APP 751 est le variant
prédominant dans d’autres structures.
La protéase-nexine II, un
inhibiteur de protéases, synthétisé et sécrété par différentes cultures
de cellules extravasculaires, correspond à l’APP 751.
Au plan
biochimique, la protéase-nexine II (APP 751) a une action
anticoagulante locale qui pourrait contribuer à la survenue
d’hémorragies cérébrales spontanées.
L’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta est limitée aux artères
destinées au cerveau et a été mise en évidence dans différentes
situations cliniques : l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique,
forme la plus fréquente, certaines angiopathies amyloïdes
héréditaires (type hollandais, type flamand, type italien), la maladie
d’Alzheimer et la trisomie 21.
Malgré des similitudes entre
l’amyloïde vasculaire et les dépôts cérébraux parenchymateux Abêta
observés dans les plaques séniles de la maladie d’Alzheimer, deux
caractéristiques distinguent l’Abêta de l’angiopathie amyloïde
cérébrale : la prédominance de l’Abêta se terminant à l’acide aminé 39-40 et la fréquence particulière des formes mutantes de l’Abêta
s’accumulant de façon préférentielle dans les vaisseaux.
La cystatine C a également été trouvée colocalisée avec l’Abêta dans les
parois de vaisseaux cérébraux de patients présentant une maladie
d’Alzheimer, l’angiopathie amyloïde héréditaire de type hollandais
ou l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique, mais pas dans les
plaques séniles.
Dans une étude menée chez 33 patients avec une
forme sporadique d’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta, aucun
n’avait de mutation du gène de la cystatine C.
Toutefois, il a été
montré que le gène de la cystatine C est un gène de susceptibilité à
la maladie d’Alzheimer de début tardif et est le premier gène de
susceptibilité s’exprimant sur le mode récessif dans la maladie
d’Alzheimer.
1- Forme sporadique de l’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta :
* Épidémiologie :
La plupart des angiopathies amyloïdes cérébrales Abêta sont
sporadiques et découvertes à l’autopsie de sujets âgés décédés de
pathologies extraneurologiques, de maladies d’Alzheimer ou de
trisomiques 21.
Elles ont également été décrites dans la démence
des boxeurs et dans certaines encéphalopathies postanoxiques.
Selon les critères de sélection des patients et les colorations utilisées,
la prévalence de l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique est
très variable selon les études, mais toutes suggèrent qu’elle est
fréquente chez les sujets âgés.
Dans les études de population,
l’incidence annuelle des hémorragies lobaires varie de 30 à 40 pour
100 000 après l’âge de 70 ans et l’angiopathie amyloïde cérébrale
est responsable d’environ un tiers d’entre elles.
Environ 30 %
des patients décédés après 80 ans ont des dépôts amyloïdes dans la
paroi des vaisseaux cérébraux.
La prévalence de l’angiopathie
amyloïde cérébrale Abêta est plus élevée chez les femmes et
augmente avec l’âge : 2,3 % entre 65 et 74 ans, 12,1 % après
85 ans et jusqu’à 75 % après 90 ans.
Dans la maladie
d’Alzheimer, la prévalence de l’angiopathie amyloïde cérébrale varie
de 25 à 100 % et 5,1 % des patients ont des hémorragies
intracérébrales en rapport avec une angiopathie amyloïde
cérébrale.
Dans la trisomie 21, l’angiopathie amyloïde cérébrale
est rare avant l’âge de 40 ans.
* Anatomopathologie :
L’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta atteint les artères
de petits et moyens calibres, les veines corticales et leptoméningées
et, dans les cas sévères, les capillaires corticaux.
Les dépôts touchent
les couches les plus externes de la paroi des vaisseaux.
Progressivement, la paroi artérielle devient éosinophile et épaissie,
tandis que ses cellules musculaires disparaissent.
La lumière peut
être réduite, voire occluse. Tous les vaisseaux cérébraux peuvent être
affectés mais ceux de la substance blanche et de la moelle sont
épargnés.
De façon surprenante, les vaisseaux hippocampiques sont
rarement atteints.
La cystatine C est parfois colocalisée avec la
protéine Abêta et une immunoréactivité peut même être présente dans
les vaisseaux de la substance blanche.
À coté des dépôts amyloïdes Abêta, des modifications non spécifiques
sont également trouvées chez deux tiers des patients.
Les
lésions associées sont plus sévères dans les formes familiales ou
sporadiques d’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta que dans la
maladie d’Alzheimer ou dans le cadre du vieillissement normal.
Elles sont identiques aux modifications vasculaires observées dans
l’hypertension artérielle chronique, comportant en particulier un
aspect de nécrose fibrinoïde et des microanévrismes.
La sévérité des
dépôts amyloïdes et la présence de nécrose fibrinoïde sont en
relation étroite avec la survenue d’hémorragies cérébrales. Une
vascularite associée a également déjà été décrite.
Son mécanisme
n’est pas déterminé, mais un processus inflammatoire chronique
aboutissant à un dépôt amyloïde Abêta est plausible.
Inversement, il
est également possible que ce soit la présence d’amyloïde qui, se
comportant comme un matériel étranger, favorise le développement
d’une vascularite.
L’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta
peut être associée à d’autres lésions cérébrales telles que des plaques
séniles, des dystrophies neuritiques et des lésions de dégénérescence
neurofibrillaire, témoins d’une phosphorylation anormale des
protéines Tau.
Ces dépôts amyloïdes vasculaires Abêta pourraient
jouer un rôle dans la constitution des plaques séniles, mais qu’il y
ait ou non un continuum entre l’angiopathie amyloïde cérébrale et
les lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer reste un sujet de
controverse.
*
Manifestations cliniques
:
Nous ne connaissons l’histoire naturelle de l’angiopathie amyloïde
cérébrale Abêta que chez les patients qui ont été autopsiés ou opérés
pour un hématome.
Un marqueur d’angiopathie amyloïde accessible
du vivant du patient aiderait certainement à mieux identifier son
spectre clinique.
La plupart des angiopathies amyloïdes cérébrales sont silencieuses
et de simple découverte fortuite à l’occasion de l’autopsie.
Les hémorragies cérébrales récidivantes sont les manifestations
cliniques les plus fréquentes des angiopathies amyloïdes cérébrales
sporadiques Abêta.
Bien qu’il n’y ait pas de statistiques fiables sur ce
sujet, l’angiopathie amyloïde cérébrale pourrait être responsable de
4 à 17 % de toutes les hémorragies cérébrales et vraisemblablement
plus chez les sujets très âgés.
En raison de la coexistence possible
d’une hypertension artérielle, l’hémorragie ne peut toutefois pas
toujours être attribuée avec certitude à l’angiopathie amyloïde Abêta.
Les hémorragies cérébrales associées aux formes sporadiques
d’angiopathie amyloïde cérébrale ne surviennent pas avant l’âge de 55 ans.
Elles sont lobaires et surviennent plus fréquemment dans les
régions frontales.
Cette constatation est surprenante, car les
lésions d’angiopathie amyloïde cérébrale prédominent dans les
régions postérieures.
Les hémorragies cérébelleuses et pontines sont
rares.
La présentation clinique n’est pas spécifique, mais les
céphalées et les crises, ainsi que les récidives, sont fréquentes.
L’ischémie cérébrale pourrait être plus fréquente que les
hémorragies cérébrales.
Elle consiste généralement en de
multiples infarctus corticaux de petite taille qui peuvent se révéler
sous forme d’accidents ischémiques transitoires.
Toutefois, des
épisodes neurologiques transitoires dans ce contexte peuvent aussi
être en rapport avec des crises épileptiques focales chez des patients
présentant des microhémorragies corticales.
Des leucoencéphalopathies diffuses sans spécificité ont aussi été
décrites dans l’angiopathie amyloïde sporadique.
Elles peuvent être
asymptomatiques ou associées à des hémorragies ou des infarctus
cérébraux.
Les cas sévères sont rares.
Elles peuvent être
superposables à celles de la maladie de Binswanger, mais elles
peuvent aussi survenir sans hypertension artérielle.
Une hypoperfusion chronique de la substance blanche vascularisée par
des artères perforantes longues prenant naissance dans les vaisseaux
leptoméningés touchés par l’angiopathie amyloïde serait à l’origine
de ces leucoencéphalopathies.
Dans de rares cas, les leucoencéphalopathies peuvent avoir une présentation clinique et
radiologique évocatrice d’un processus tumoral : de tels cas sont
généralement diagnostiqués à la biopsie et sont souvent améliorés
par les corticoïdes.
Les démences sont fréquentes dans l’angiopathie amyloïde cérébrale
sporadique Abêta.
Trois mécanismes contribuent à la survenue d’une
démence : des lésions vasculaires (infarctus, hémorragie)
multiples, une leucoencéphalopathie et une maladie d’Alzheimer
associée.
Des cas de démence d’évolution rapide ont été rapportés,
soit de façon isolée, soit en association avec une angéite du
système nerveux.
* Données génétiques :
Tandis que l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (apoE) a été identifié
comme facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, par effet
promoteur de l’agrégation et du dépôt d’amyloïde Abêta dans le
cortex, l’allèle e2 de l’apoE pourrait faciliter le dépôt d’amyloïde
Abêta dans les vaisseaux cérébraux et augmenter le risque
d’hémorragie cérébrale.
* Diagnostic :
Les données radiologiques n’ont pas de spécificité.
La technique
radiologique la plus utile à l’approche diagnostique de l’angiopathie
amyloïde cérébrale est l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
avec des séquences d’échos de gradient sensibles aux hémorragies,
même quand elles sont de petite taille.
Les arguments les plus
importants en faveur d’une angiopathie amyloïde cérébrale
sporadique Abêta sont la survenue d’hémorragies lobaires, respectant
les noyaux gris, le thalamus, la protubérance et le cervelet, et la
découverte en IRM d’une ou de plusieurs hémorragies préexistantes
de petite taille, présentes dans les trois quarts des hémorragies
cérébrales associées aux angiopathies amyloïdes cérébrales
sporadiques Abêta.
L’IRM avec les séquences d’échos des gradients
permet également d’évaluer l’évolutivité de la maladie par
l’apparition de nouvelles hémorragies.
L’étude du liquide céphalorachidien n’apporte pas d’argument plus
spécifique.
Une diminution du taux de protéase-nexine II (sécrétée à
partir de l’APP 751) dans le liquide céphalorachidien, de l’apoE
et de la cystatine C a été rapportée chez quelques patients.
La
contribution de ces anomalies du liquide céphalorachidien au
diagnostic n’est pas évidente.
L’examen anatomopathologique en cas d’intervention sur un
hématome est le meilleur moyen de faire le diagnostic d’angiopathie
amyloïde cérébrale sporadique Abêta.
Toutefois, la fréquence des
hémorragies cérébrales dues aux biopsies cérébrales chez des
patients présentant une angiopathie amyloïde cérébrale sporadique
Abêta en réduit les indications à un petit nombre de patients.
Elles
sont utiles dans les leucoencéphalopathies pseudotumorales ou dans
les cas associés à une angéite.
La génétique n’est pas utile actuellement au diagnostic
d’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta en l’absence de
notion familiale, car les mutations qui ont été décrites dans les
formes familiales d’angiopathies amyloïdes cérébrales Abêta ne sont
pas trouvées ici.
* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire
de type hollandais :
Cette affection, également appelée hereditary cerebral dominant
hemorrhages with amyloid-dutch type (HCDHWA-D), a une
transmission autosomique dominante et est caractérisée par la
survenue d’hémorragies cérébrales récidivantes au cours des
quatrième et cinquième décennies.
+ Épidémiologie :
Il s’agit d’une affection rare rapportée dans quatre familles non liées
provenant des communes de Schewingen et de Katwijk aux
Pays-Bas.
* Anatomopathologie :
Les données anatomopathologiques sont quasi identiques à celles
observées dans les formes sporadiques, avec quelques différences :
– des dépôts amyloïdes parenchymateux sont présents dans le
cerveau, mais les dégénérescences neurofibrillaires des neurones
sont rares et ne sont pas corrélées avec la sévérité des dépôts
vasculaires ou parenchymateux d’Abêta ;
– les anomalies de substance blanche surviennent précocement dans
le cours évolutif de l’affection ;
– les hémorragies cérébrales surviennent plus fréquemment dans les
régions postérieures ;
– une réduction sévère de la lumière artérielle, en rapport avec une hyalinose et une sclérose des parois, est fréquente.
+
Manifestations cliniques :
L’angiopathie amyloïde hollandaise est caractérisée par la répétition
d’hémorragies cérébrales entre 30 et 60 ans.
Les patients qui
survivent à ces hémorragies développent une démence évoluant par
à-coups. Une démence progressive sans accident vasculaire
est également possible.
La présence de crises de migraine, de
déficits neurologiques transitoires et de crises épileptiques est
également fréquente.
Le diagnostic est difficile en l’absence d’une
histoire familiale franche.
+ Étude génétique :
L’anomalie génétique responsable de la maladie est une mutation
ponctuelle du gène de l’APP localisé sur le chromosome 21,
aboutissant à la formation d’un APP anormal.
La mutation
génétique entraîne une modification d’un acide aminé au codon 693
(un acide glutamique étant transformé en glutamine).
Les allèles
e4 et e2 de l’apoE n’influencent pas l’expression clinique des
mutations du codon 693.
La pénétrance du gène est quasi
complète.
Différentes mutations du gène de l’APP aux codons
692, 693 et 694 sont responsables de formes familiales d’angiopathies
amyloïdes cérébrales.
Les points de mutation siègent dans des sites
voisins de la région codant pour le peptide Abêta et pourraient de ce
fait avoir un mécanisme d’action similaire.
Des mutations du
gène de l’APP sont également responsables de formes familiales de
la maladie d’Alzheimer.
Dans de tels cas, la mutation siège en
dehors de la séquence Abêta.
Toutefois, la majorité des maladies
d’Alzheimer familiales sont associées à des mutations des gènes de
la préséniline 1 ou de la préséniline 2 localisés sur les chromosomes
14 et 1.
+ Diagnostic :
Chez les patients suspects d’angiopathie amyloïde hollandaise, la
mise en évidence d’une diminution du niveau de la protéase-nexine
II et de l’amyloïde Abêta dans le liquide céphalorachidien peut orienter
le diagnostic, mais c’est la mise en évidence de la mutation
génétique qui en apporte la certitude.
Ce test est disponible en
routine à l’Université de Leiden.
* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire
de type flamand
:
Une seule famille des Pays-Bas (le qualificatif de « flamand » est lié
à l’identification du gène par une équipe d’Antwerpen) a été
rapportée.
Cette famille hollandaise particulière (également
appelée « famille 1302 ») présentait une angiopathie amyloïde
cérébrale Abêta suivie sur quatre générations.
La plupart des
patients présentaient en fait une maladie d’Alzheimer à début
précoce et quelques-uns seulement ont présenté des hémorragies
cérébrales vers l’âge de 40 ans.
L’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta
a été identifiée chez un seul patient qui a dû être opéré pour une
hémorragie cérébrale. Ce patient avait des dépôts Abêta diffus,
quelques plaques séniles et pas de dégénérescence neurofibrillaire.
La mutation du gène de l’APP siège au codon 692
(alanine transformée en glycine) et est donc très proche de celle
observée au codon 693 dans l’angiopathie amyloïde hollandaise.
Toutefois, l’expression clinique diffère considérablement de
l’angiopathie amyloïde hollandaise.
La raison pour laquelle les
lésions prédominent dans les vaisseaux cérébraux dans l’angiopathie
amyloïde hollandaise et dans le tissu cérébral dans la famille 1302
est inconnue.
Il a été montré que l’APP 692 et l’APP 693 ont des
effets différents sur la sécrétion d’Abêta au plan expérimental.
Ces
données corroborent les données précédentes indiquant qu’une
augmentation de la sécrétion d’Abêta, et en particulier d’Abêta 42, est
spécifique des lésions neuropathologiques de la maladie
d’Alzheimer et des dépôts amyloïdes parenchymateux.
L’affection
présentée par la famille 1302 est donc plus proche d’une maladie
d’Alzheimer familiale que d’une angiopathie amyloïde hollandaise
Abêta.
* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire
de type italien :
Deux familles italiennes qui présentaient une angiopathie
amyloïde ont été rapportées : les patients avaient des hémorragies
lobaires et une démence.
L’affection est liée à une mutation du gène
de l’APP sur le codon 693 mais cette mutation est différente de celle
observée dans la forme hollandaise.
* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire
de type Iowa
:
Récemment, une mutation du codon 694 de l’APP (substitution
d’une asparagine par un acide aspartique) responsable d’une
angiopathie amyloïde cérébrale sévère a été rapportée dans une
famille de l’Iowa.
Les patients avaient une démence progressive
débutant entre 50 et 60 ans et l’imagerie montrait une leucoencéphalopathie, des calcifications occipitales gyriformes et de
petites lésions hémorragiques corticales.
Dans le cas autopsique,
l’angiopathie amyloïde sévère était associée à des dégénérescences
neurofibrillaires diffuses et abondantes et à des plaques séniles.
B - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE
HÉRÉDITAIRE À CYSTATINE C
:
L’angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire à cystatine C ou
hereditary cystatine C amyloid angiopathy-Islandic type (HCAAA-I) est
une affection autosomique dominante rare limitée au parenchyme
cérébral.
Huit familles islandaises ont été décrites.
Une mutation
ponctuelle (leucine en glutamine) au codon 68 sur le gène de la cystatine localisée sur le chromosome 20 en est responsable.
La cystatine C est un inhibiteur puissant de plusieurs protéases
cystéines.
L’agrégation de la cystatine C à des concentrations physiologiques
est augmentée de 60 % à 40 °C par rapport à 37 °C.
Les premières manifestations cliniques surviennent entre 20 et
30 ans, sous forme d’hémorragies cérébrales récidivantes qui
prédominent aux jonctions cortex-substance blanche et dans les
noyaux gris centraux.
Les infarctus cérébraux y sont rares. Une
démence est possible chez les survivants.
Les patients peuvent
rester en état stable pendant plusieurs années entre les
hémorragies.
Dans la famille rapportée par Gudmundsson,
l’âge moyen au moment du décès était de 44 ans dans les deux
premières générations et de respectivement 30 et 23 ans à la
troisième et à la quatrième génération.
Une survie au-delà de 50 ans
est exceptionnelle.
L’autopsie montre de multiples hémorragies cérébrales d’âge
différent et des dépôts amyloïdes étendus dans la paroi des
vaisseaux cérébraux et leptoméningés.
L’atteinte de la
microcirculation distale et des capillaires est habituelle. Des zones
de démyélinisation peuvent aussi être observées, mais il n’y a
pas de lésions de type Alzheimer.
Des dépôts amyloïdes peuvent
aussi être présents en dehors de l’encéphale, par exemple dans les
ganglions lymphatiques, la rate, les glandes salivaires, les glandes
séminales, les testicules et la peau, mais ces dépôts extracérébraux sont asymptomatiques.
La mise en évidence d’une réduction des deux tiers du taux de cystatine C dans le liquide céphalorachidien peut aider au
diagnostic.
Un test diagnostique par polymerase chain reaction est
disponible.
Un cas sporadique d’angiopathie amyloïde cérébrale
avec hémorragie cérébrale a été rapporté chez un sujet âgé croate
qui avait une mutation du gène de la cystatine C en tout point
identique à celle de l’HCAAA-I.
C - AMYLOÏDOSE GELSOLINE
(AMYLOSE FAMILIALE DE TYPE FINLANDAIS)
:
Il s’agit d’une affection autosomique dominante systémique dans
laquelle des mutations du gène de la gelsoline ont été décrites sur le
chromosome 9 au codon 654 (acide aspartique en asparagine et acide
aspartique en tyrosine).
La gelsoline se dépose dans les
vaisseaux de la substance grise et de la substance blanche de
l’encéphale et de la moelle.
Les manifestations cliniques sont
caractérisées par une démence et des troubles comportementaux.
L’IRM montre habituellement des lésions de la substance blanche.
D - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE
À TRANSTHYRÉTINE (AMYLOÏDOSE
OCULOLEPTOMÉNINGÉE FAMILIALE)
:
L’angiopathie amyloïde à transthyrétine est une affection
autosomique dominante caractérisée par des épisodes de migraine
hémiplégique, une démence, des crises épileptiques, des accidents
vasculaires cérébraux et des modifications oculaires.
Les dépôts
amyloïdes sont localisés dans les vaisseaux leptoméningés et
rétiniens.
Les vaisseaux cérébraux sont habituellement épargnés
mais des hémorragies superficielles peuvent survenir.
Deux cas
français de formes récidivantes d’hémorragies sous-arachnoïdiennes
ont été rapportés au cours desquelles des dépôts amyloïdes ont été
découverts dans les vaisseaux leptoméningés : un nouveau
variant (Gly53Glu) a été identifié au codon 53, une glycine étant
substituée à un acide glutamique.
L’angiopathie amyloïde à transthyrétine a été également décrite
dans les neuropathies amyloïdes familiales de type 1, mais elles sont
alors généralement asymptomatiques.
E - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE
À PROTÉINE PRION (PrP)
:
Les affections héréditaires à PrP en rapport avec des mutations du
gène de la PrP, situé sur le chromosome 20, sont la maladie de
Creutzfeldt-Jakob familiale, la maladie de Gertsmann-Straüssler-
Scheinker et l’insomnie fatale familiale.
Dans une famille ayant une
démence progressive proche d’une maladie d’Alzheimer et une
mutation du gène de la PrP au codon 145, une angiopathie amyloïde
sévère à PrP a été décrite.
F - ANGIOPATHIES AMYLOÏDES DE NATURE
BIOCHIMIQUE INCONNUE :
1- Angiopathie amyloïde de type Worster-Drought
(type britannique)
:
L’angiopathie amyloïde de type britannique est une affection
autosomique dominante rare caractérisée par une démence
progressive avec spasticité et ataxie et par la présence d’anomalies
diffuses de la substance blanche.
Le début clinique se fait généralement dans la cinquième décennie
et la durée moyenne d’évolution est d’environ 10 ans. Les accidents
vasculaires sont rares.
Trois familles, dont deux partagent un ancêtre
commun, ont été identifiées.
À l’autopsie, les patients ont de
multiples petites hémorragies cérébrales et des lacunes, une
angiopathie amyloïde et des plaques séniles dans l’hippocampe et
le cervelet.
L’angiopathie amyloïde touche les petits vaisseaux intracérébraux
de moins de 150 µm, les petits vaisseaux leptoméningés
encéphaliques et médullaires, mais pas d’autres organes.
Des lésions artériosclérotiques sont fréquemment associées ainsi que des plaques
séniles.
La nature biochimique des dépôts amyloïdes reste inconnue.
L’anomalie génétique siège sur le gène BRI localisé sur le
chromosome 13.
2- Angiopathie amyloïde familiale de type danois
:
Cette affection familiale également intitulée heredopathioa ophtalmooto-
encephalica associe cataracte, surdité, ataxie progressive et
démence en rapport avec une mutation du gène BRI sur le
chromosome 13.
3- Autres angiopathies amyloïdes de nature inconnue
:
D’autres affections familiales avec dépôts amyloïdes de nature
inconnue ont été rapportées.
Diagnostic des angiopathies
amyloïdes cérébrales :
Le diagnostic des angiopathies amyloïdes cérébrales ne peut être
posé avec certitude que sur l’examen histologique de matériel
opératoire ou autopsique.
La plupart des cas sont découverts
fortuitement à l’autopsie.
Toutefois, il existe des circonstances
cliniques au cours desquelles le diagnostic doit être évoqué.
Au sein d’une même famille peut exister une
hétérogénéité importante dans la présentation, l’évolution et l’âge
de début.
Des critères de diagnostic utiles en pratique clinique
ont été proposés.
Stratégies thérapeutiques
et perspectives :
Il n’y a pas de raison de traiter les hémorragies sur angiopathie
amyloïde d’une façon différente des autres hémorragies cérébrales.
Toutefois, lorsqu’un patient est suspecté d’angiopathie amyloïde
cérébrale, la chirurgie doit être évitée à chaque fois que possible car
le risque de récidive hémorragique postopératoire est important,
alors que l’évolution est globalement favorable.
L’angiopathie amyloïde cérébrale est la seule cause d’accident
vasculaire cérébral qui ne dispose à ce jour d’aucune mesure
préventive efficace.
La question de l’impact du traitement antithrombotique sur l’évolution d’une angiopathie amyloïde
cérébrale n’est pas résolue.
Par précaution, il est conseillé d’éviter
les antiplaquettaires et les anticoagulants à chaque fois que cela est
possible et de traiter les facteurs de risque d’hémorragie cérébrale.
Aucun traitement n’a été prouvé utile pour prévenir les dépôts
amyloïdes et les hémorragies sur angiopathie amyloïde, bien que
quelques cas anecdotiques d’amélioration sous corticoïdes ou cyclophosphamide, seuls ou en association, chez des patients ayant
une angéite granulomateuse associée ont été rapportés.
Un
traitement précoce des épisodes fébriles pourrait réduire la
formation de dépôts amyloïdes dans la forme islandaise, en
ralentissant la formation d’agrégats de cystatine C.
Les
« casseurs » de peptides amyloïdes et les anticorps antiamyloïde sont probablement les voies de recherche les plus
prometteuses.
Dans la forme hollandaise, le diagnostic prénatal
soulève des difficultés d’ordre éthique pour une affection dont
l’histoire naturelle n’est pas connue et qui est compatible avec une
vie normale pendant 40 ans ou plus.
Une meilleure connaissance des mécanismes aboutissant à la
formation de dépôts amyloïdes est maintenant nécessaire pour
déterminer comment bloquer la cascade pathologique des
événements.
L’analyse biochimique des vaisseaux amyloïdes, les
études génétiques des formes dites sporadiques et la détermination
des facteurs favorisant la formation de dépôts amyloïdes sont
actuellement les principales voies de recherche.
Addendum
:
Depuis la rédaction de ce chapitre, ont été publiés les résultats de
l’étude PROGRESS (Lancet 2001 ; 358 : 1033-1041) démontrant une
réduction importante du risque de récidive chez des patients ayant
présenté une hémorragie cérébrale.
Bien que les hémorragies sur
angiopathie amyloïde n’aient pas fait l’objet d’une étude spécifique,
un traitement par indapamide (2,5 mg) et périndopril (4 mg) est
recommandé dans les suites d’une hémorragie en l’absence de
contre-indication.
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