Introduction :

Les amyloses forment un vaste groupe de maladies n’ayant en commun que la lésion élémentaire qui les définit : l’accumulation dans l’espace extracellulaire d’une substance pathologique aux propriétés tinctoriales spécifiques.

Longtemps réduite à deux formes, primitive et secondaire, la classification des amyloses a été bouleversée par l’analyse biochimique qui a permis un démembrement de ses constituants et l’élaboration d’une classification biochimique.

On sait maintenant que l’amylose est la voie finale commune du métabolisme anormal de nombreuses protéines qui n’ont en dehors de cette aberration aucun point commun structural ou fonctionnel.

Cette classification doit être, au moins pour les formes les plus courantes, toujours à l’esprit du clinicien car c’est elle qui gouverne en grande partie la nature des signes cliniques rencontrés, l’enquête étiologique et le traitement qui doit être adapté à chaque variété.

Le clinicien n’est confronté, à titre diagnostique, qu’à un sous-groupe de ces maladies : celles pour lesquelles les lésions d’amylose sont l’essentiel de la maladie et sont directement responsables des signes cliniques observés.

Ces maladies ont le plus souvent une expression polysystémique et ce sont elles qui seront essentiellement évoquées dans ce texte.

Quand évoquer une amylose ?

Il n’existe pas ou peu de signes cliniques spécifiques des amyloses.

Le diagnostic est donc généralement évoqué en présence d’une association de signes, survenant dans un contexte clinique susceptible d’entraîner une amylose généralisée.

À l’inverse quand ce contexte est présent, l’amylose doit être suspectée à titre systématique dés qu’un signe clinique compatible est présent.

Ce contexte peut être celui d’une amylose immunoglobulinique ou amylose AL, d’une amylose de l’inflammation ou amylose AA, ou de la principale variété d’amylose héréditaire, l’amylose de la transthyrétine ou ATTR.

Deux signes cliniques sont très évocateurs d’amylose, bien que non pathognomoniques : le purpura facial « en lunettes » et la macroglossie.

D’autres sont assez évocateurs : le syndrome du canal carpien et la neuropathie végétative.

L’association d’au moins deux de ces quatre signes est probablement beaucoup plus spécifique.

En fait, l’amylose est une affection polysystémique et peut donc quasiment toucher tous les organes.

Les signes rénaux sont les plus fréquents mais également les moins spécifiques.

Ainsi la protéinurie est le principal mode de découverte des amyloses généralisées.

L’atteinte rénale est progressive et le plus souvent évolue vers un syndrome néphrotique puis entraîne une insuffisance rénale. Les principaux signes cardiaques, qui font toute la gravité de la maladie, sont les troubles du rythme et de la conduction ainsi que l’insuffisance cardiaque.

D’autres signes sont plus rares, par exemple : embolie artérielle, angor.

Les signes digestifs sont variés : oesophagiens (dysphagie) ; gastriques (vomissements) ; intestinaux (diarrhée, pseudoobstruction ou occlusion, perforation) ; des hémorragies digestives sont également possibles.

L’hépatosplénomégalie est fréquente.

En revanche une maladie hépatique grave avec hypertension portale, ascite, ictère, rupture du foie, est rare comme l’est l’hyposplénisme.

L’atteinte du nerf périphérique est avant tout une neuropathie sensitive alors que les signes moteurs sont plus tardifs ; la neuropathie végétative : troubles fonctionnels digestifs, impuissance sexuelle, hypotension orthostatique, troubles de la sudation et mictionnels, est assez caractéristique.

Outre le purpura « en lunettes », l’amylose peut donner de nombreux signes cutanés : macules, papules et nodules voire bulles, lésions sclérodermiformes et unguéales.

Les signes respiratoires sont probablement sous-estimés.

Les différents types de lésions bronchique, médiastinale ou parenchymateuse, peuvent se révéler par une toux, une dyspnée ou une hémoptysie.

Plusieurs segments de l’oeil et de ses annexes peuvent être atteints et se manifester par les signes fonctionnels oculaires correspondants.

Les signes rhumatologiques sont assez rares : arthropathie déformante des épaules, des genoux, des lésions osseuses lytiques favorisant des fractures sont possibles. Une hématurie peut être un signe d’amylose vésicale.

Comment l'affirmer ?

Une fois le diagnostic clinique d’amylose évoqué, il faut s’efforcer d’en faire le diagnostic histologique.

S’il est parfois possible de le suspecter dès les colorations usuelles, les techniques spécifiques sont toujours indispensables pour l’affirmer.

La plus spécifique est la coloration par le rouge Congo : en lumière polarisée, la substance amyloïde colorée par le rouge Congo apparaît vert-jaune (dichroïsme).

La thioflavine T, en fluorescence, marque l’amylose avec une excellente sensibilité, elle est donc utile en cas de dépôts de faible taille, mais manque de spécificité.

Les colorations métachromatiques au violet de méthyl et au cristal violet sont moins utilisées.

L’examen en microscopie électronique n’est pas utilisé en diagnostic de routine.

En revanche l’examen immunohistochimique est nécessaire pour le diagnostic de variété.

Le geste diagnostique le moins invasif possible doit toujours être proposé en première intention.

Quand l’organe atteint est facilement accessible à une biopsie, c’est le cas essentiellement des lésions cutanées, la preuve du diagnostic est rapidement apportée.

Dans les autres situations, la stratégie diagnostique repose sur la présence fréquente de dépôts d’amylose silencieux dans des tissus facilement accessibles.

Ces tissus sont le tube digestif, la graisse sous-cutanée et les glandes salivaires ; les techniques employées sont respectivement : la biopsie rectale, l’aspiration de la graisse souscutanée abdominale et la biopsie de glandes salivaires accessoires labiales.

La biopsie rectale reste actuellement la technique la plus courante.

La biopsie a lieu au cours d’une rectoscopie et doit comporter de la sous-muqueuse, beaucoup plus riche en vaisseaux que les tuniques muqueuse et musculaire muqueuse.

De nombreuses études ont confirmé l’intérêt de cette technique pour le diagnostic des amyloses généralisées, AA, AL et ATTR.

Il est probable que la biopsie digestive haute obtenue par gastroduodénoscopie pourrait donner des informations semblables à celles de la biopsie rectale.

L’aspiration de graisse sous-cutanée abdominale (AGA) a été introduite récemment.

La technique est simple et consiste à ponctionner et aspirer à l’aide d’une aiguille montée sur une seringue la graisse sous-cutanée de l’abdomen dans la région sous-ombilicale.

La ponction doit ramener du tissu entourant les lobules graisseux, car c’est là que siègent les dépôts amyloïdes.

Cette technique a des performances diagnostiques proches de celle de la biopsie rectale pour les amyloses AA et AL.

Mais la ponction-aspiration est une technique cytologique qui peut soulever des difficultés d’interprétation dues surtout à la possibilité de résultats faussement positifs et nécessite la collaboration d’un anatomopathologiste entraîné.

La biopsie orale connaît un renouveau sous la forme de la biopsie de glandes salivaires accessoires (GSA) qui remplace très avantageusement l’ancienne biopsie gingivale, douloureuse et peu sensible.

La biopsie de GSA est une technique simple ne nécessitant pas de suture (ou est faite avec une suture minime).

Il n’existe pas d’étude comparant de façon rigoureuse ces trois techniques entre elles.

En pratique, elles peuvent être considérées comme équivalentes et cumulées si besoin chez un même malade, car elles sont peu agressives.

En revanche, lorsque ces trois techniques de première intention ne font pas la preuve de l’amylose, un prélèvement direct de l’organe atteint doit être proposé.

La biopsie rénale reste souvent faite, car les signes rénaux sont les plus fréquents, et elle est très performante.

La biopsie hépatique est un examen très discuté, car des complications hémorragiques mortelles ont été décrites et elle doit être évitée.

La biopsie de nerf périphérique est un geste douloureux et de sensibilité variable, car les dépôts d’amylose dans le nerf sont très épars.

La biopsie endomyocardique est un examen exceptionnellement réalisé, à réserver aux formes cardiaques pures.

Enquête étiologique devant une amylose :

Le diagnostic d’amylose ne doit pas se limiter à l’affirmation de la présence de substance amyloïde dans les fragments biopsiques.

Il doit comporter la détermination de la nature de la protéine amyloïde, car de ce diagnostic de variété dépend en fin de compte le traitement à proposer au malade.

Conformément à la classification biochimique, trois grandes variétés d’amylose généralisée peuvent être rencontrées et doivent donc être systématiquement évoquées : l’amylose AL, l’amylose AA et l’amylose ATTR qui comprend la principale forme d’amylose héréditaire et l’amylose systémique sénile.

Le diagnostic de variété repose sur trois éléments :

– le contexte clinique ;

– l’existence de signes cliniques pathognomoniques ou très évocateurs d’une variété donnée ;

– l’examen immunohistochimique des dépôts.

A - Amylose AL :

* Quelques signes spécifique de cette variété : macroglossie, purpura ecchymotique « en lunettes », déficit en facteur de la coagulation sanguine (facteur IX et X) ; l’atteinte des organes suivants, évocatrice bien que non pathognomonique : os et articulation, poumon, voies aériennes supérieures, vessie.

* L’existence d’une prolifération lymphoplasmocytaire le plus souvent un myélome, qui est souvent déjà connue.

* La présence d’une immunoglobuline ou de chaînes légères monoclonales dans le sang ou l’urine qui a une grande valeur, même en l’absence de prolifération plasmocytaire caractérisée.

B - Amylose AA :

L’élément le plus important est l’existence d’une maladie susceptible d’entraîner cette complication.

Habituellement, c’est une maladie inflammatoire ou infectieuse évoluant depuis plusieurs années.

Plus rarement, c’est un cancer, et sa découverte est souvent simultanée à celle de l’amylose.

Exceptionnellement, l’amylose AA apparaît primitive.

C - Amyloses héréditaires :

Elles sont probablement méconnues.

Pourtant une histoire familiale doit être recherchée de principe chez tout malade atteint d’amylose, surtout lorsqu’il existe une neuropathie périphérique, mais également une atteinte rénale, cardiaque, cutanée et oculaire.

Il existe des formes de diagnostic difficile.

Le diagnostic de neuropathie n’a pas toujours été fait dans la famille et un diagnostic neurologique erroné a été retenu. Le caractère héréditaire peut même être inapparent et de nombreux cas d’amylose héréditaire sont sporadiques.

D - Amylose systémique sénile :

Elle était considérée encore récemment comme une entité purement histologique. Elle est maintenant reconnue comme une cause d’insuffisance cardiaque chez des sujets âgés de plus de 65 ans.

Son diagnostic est exceptionnellement fait car il nécessite une biopsie endomyocardique, les dépôts amyloïdes étant dans cette forme limités au coeur.

Il existe toutefois des situations où le contexte clinique et les éléments décrits ci-dessus ne permettent pas d’orienter vers un diagnostic de variété.

La caractérisation des dépôts amyloïdes par l’immunohistochimie prend là toute sa valeur. Mais elle devrait être réalisée dans tous les cas même lorsque le diagnostic de variété est déjà suggéré avec une forte probabilité par la clinique.

L’immunohistochimie permet d’étudier la fixation sur les dépôts amyloïdes d’anticorps dirigés contre la plupart des protéines amyloïdes connues.

Pour la caractérisation des amyloses généralisées, il est nécessaire d’étudier les anticorps antiprotéine AA et antichaînes légères d’immunoglobuline j et k qui reconnaissent la majorité des dépôts amyloïdes formés de protéine AA et de chaînes légères d’immunoglobuline.

Une précaution pratique doit être signalée : l’examen de la fixation des anticorps antichaînes légères d’immunoglobuline est beaucoup plus fiable et reproductible lorsque les prélèvements ont été immédiatement congelés.

L’usage des anticorps anti-TTR doit être large, afin notamment de ne pas porter à tort le diagnostic d’amylose AL.

Parallèlement à l’enquête étiologique, il convient d’évaluer l’extension de l’amylose.

Principes du traitement :

Il repose sur la physiopathologie de la maladie.

Les traitements actuels visent à diminuer ou à supprimer la disponibilité en protéine amyloïde.

Les principaux traitements agissent en diminuant la production du précurseur circulant.

Dans l’amylose AL, la chimiothérapie dirigée contre le clone plasmocytaire, même lorsqu’il semble peu évolutif, reste le traitement de première intention.

L’association melphalan-prednisone est la plus utilisée, mais son efficacité est modeste.

C’est pourquoi des traitements plus agressifs visant à éradiquer le clone ont été récemment proposés.

Ces traitements consistent en une chimiothérapie plus lourde suivie d’autogreffe de moelle ou de cellule souche périphérique.

Dans l’amylose AA, le traitement dépend de la maladie sous-jacente. Ainsi pour les maladies inflammatoires chroniques, le traitement est le contrôle strict de l’inflammation qui nécessite parfois le recours à des médicaments immunosuppresseurs puissants comme le chlorambucil ou l’azathioprine.

Les résultats les plus intéressants ont été obtenus dans l’arthrite chronique juvénile qui est la première cause d’amylose AA chez l’enfant, mais au prix d’une malignité secondaire importante.

Dans la principale forme d’amylose héréditaire : les amyloses de la transthyrétine, la protéine pathologique est synthétisée par le foie et le traitement logique est la transplantation hépatique.

L’expérience acquise avec ce traitement est encore trop faible pour que l’on puisse conclure à une réelle efficacité.

La colchicine doit être mentionnée à part car elle n’est utile que dans l’amylose AA de la fièvre méditerranéenne familiale et son mode d’action est inconnu.

Le traitement symptomatique a une place importante dans l’amylose, en particulier le traitement de l’insuffisance rénale terminale par la dialyse ou mieux par la transplantation.

Des traitements plus spécifiques devraient se développer dans les années à venir, ciblés sur les mécanismes intimes de la précipitation des fibrilles amyloïdes et leur interaction avec le tissu conjonctif environnant.

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